Penfigos

Pénfigo

1760: Sauvages introduce el término pénfigo

1791: Wichman lo describe como una enfermedad crón ica ampollar

1844: Cazenave describe el PF

1869: Hebra clasifica al pénfigo en V y F

1886: Neumann describe el P. Vegetante

1891-1902: Besnier y Brocq describen la AP y el sign o de Nikolsky

1953: Lever describe el Penfigoide

1975: Jablonska describe el PH

1982: Primer caso de P IgA

1990: PP

Pénfigo

Pénfigo

• Afecta tanto hombres como mujeres

• Edad media de presentación 50-60 años

• Distribución mundial

• Incidencia 0.76 a 5 nuevos casos/año/millón

• 16-32 nuevos casos/año/millón en Europa del este

• PV más frecuente que PF excepto en Finlandia, Túnez y Brasil

Pénfigo. Variabilidad étnica

• Más común en los países del este de Europa y en judíos Ashkenazi

• Endémico en Brasil el fogo selvagem

0,200Malasia

1,600Israel

0,170Francia

0,076Finlandia

0,420EE.UU.

0,470Bulgaria

0,098Alemania

Casos/100.000País

INCIDENCIA

Pénfigo. Etiología

• Factores genéticos: HLA-DR4 (DRB1 0402, DRB1 0406)

• Drogas: antibióticos, derivados de la pirazolona, grupo tiol

• Factores hormonales

• Radiación ultravioleta: exacerbación de las lesiones en todos los tipos de P

• Dermatitis de contacto: al ajo, pesticidas, fenoles e imiquimod

• Radiaciones ionizantes

• Cicatrices quirúrgicas, Quemaduras

• Dieta: evitar ajo, cebolla, puerros, mostaza, aspartamo, tani nos

PPéénfigo. Patogenianfigo. Patogenia

Desmoplaquina I y II

Periplaquina

Envoplaquina

Placoglobina

Desmogleína 1 y 3

Queratinocito 1 Queratinocito 2Espaciointercelular

Desmocolinas

Desmogleínas1 y 3

PV PF

P Vegetante Hallopeau

P Vegetante Neumann P Eritematoso

P F EFogo selvagem

Dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica (NIE)

Dermatosis pustulosa subcórnea

tipo Neumann (grave)

tipo Hallopeau (leve)

Pénfigo foliáceo

Pénfigo Ig A

Pénfigo paraneoplásico

Pénfigo inducido por fármacos

Fogo selvagem (endémico)

Eritematoso (localizado)

CLASIFICACIÓN DEL PÉNFIGOPénfigo vulgar

Pénfigo vegetante 75% de los pénfigosAfecta mucosa y piel

25% de los pénfigosAfecta piel

AutoAc Antígenos PM (kDs)

dominante en la mucosa IgG desmogleína 3 130

desmogleína 3 130desmogleína 1 160

IgG desmogleína 1 160

Pénfigo herpetiforme IgG desmogleína 1 160

desmogleína 3 130desmogleína 1 160plectina 500desmoplaquina II 250desmoplaquina II 210BPAG 1 230envoplaquina 210periplaquina 190¿? 170desmogleína 3 130desmogleína 1 160

tipo DPS desmocolina 1 110/100

tipo NIE ¿? ?IgA

Pénfigo IgA

Pénfigo vulgar

Pénfigo foliáceo

IgGPénfigo paraneoplásico

Pénfigo por fármacos IgG

Enfermedad

ANTICUERPOS DESTINATARIOS EN EL PÉNFIGO

mucocutáneo IgG

Pénfigo vulgar

• El 96% presentan erosiones dolorosas en las mucosas

• El 10% sólo lesiones cutáneas

• Afecta principalmente mucosas, cuero cabelludo, cara y axilas

• Lesión elemental: erosiones de diversos tamaños con borde irregular mal definido, intensamente dolorosas

• Las ampollas generalmente asientan sobre piel normal

Pénfigo vegetante Piodermatitis-Pioestomatitis vegetante

• Variedad rara de pénfigo vulgar, siendo el de Neumann intermedio en gravedad y el de Hallopeau más benigno y autoresolutivo

• Lesión elemental mas frecuentemente pústula que vesícula o ampolla. Posteriormente erosiones y luego placas vegetantes

• Afecta principalmente áreas intertriginosas, cara y cuero cabelludo

• Pústulas de disposición serpentina simulando el “rastro del caracol”

•• Enfermedad gastrointestinal subyacente como Colitis Enfermedad gastrointestinal subyacente como Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Miastenia ulcerosa y enfermedad de Crohn. Miastenia gravisgravis y y timomatimoma.

Pénfigo foliáceo

• Lesiones escamosas y costrosas sobre base discretamente eritematosa

• No afecta mucosas ni las formas muy extendidas (pueden referir ardor)

• Distribución seborreica

• Evolución; localizada durante años o aguda y severa desarrollando una eritrodermia exfoliativa

• Signo de Nikolsky +

Pénfigo eritematoso(Sme. de Senear-Usher)

• Forma localizada del Pénfigo foliáceo

• Afecta sólo zonas seborreicas (región malar, pecho y cuero cabelludo)

• Se denomina eritematoso por su similitud con el lupus eritematoso

• Hay reportes escasos de las dos enfermedades simultáneas

• La IF muestra positividad intercelular y en la MB

• Ac antinucleares (+) en un 30-80% de los casos

Fogo Selvagem

• PF endémico de Brasil, y otras zonas subdesarrolladas

• Clínica, histológicamente y la IF indistingible del PF

• Placas eritemato-descamativas en áreas seborreicas y fotoexpuestas

• Otras formas clínicas: eritrodérmica, queratósica, ampollar exfoliativa, dermatitis herpetiforme símil y pigmentada

Pénfigo herpetiforme

• Variante clínica del Pénfigo foliáceo o menos frecuente pénfigo vulgar

• Placas eritematosas con vesículas con disposición herpetiforme

• AP.: espongiosis eosinofílica con pústulas subcórneas y mínima acantolisis

• La actividad patogénica del autoanticuerpo IgG es más débil que en el pénfigo vulgar

• Los autoanticuerpos IgG se ligarían a la desmogleína 1 del queratinocito al que inducirían a producir IL-8.

• Esta citocina sería quimioatractiva

• neutrófilos• liberarían proteasas• darían lugar a la formación de ampollas.• El tratamiento con sulfona y pequeñas dosis de

esteroides ofrece buenos resultados

Pénfigo herpetiforme

Pénfigo inducido por fármacos

• Forma poco frecuente

• Grupo tiol (-SH) en su molécula

• Entre la administración de la droga y las lesiones: semanas o meses

• Signos prodrómicos: exantema o lesiones anulares (simulando reacción medicamentosa)

• AP: espongiosis eosinofílica con necrosis epitelial e infiltrado en banda denso. Puede haber ampollas a todos los niveles.

• Mecanismo de acción: acantolisis bioquímica o inmunológica

• Generalmente la enfermedad remite cuando se suspende la droga

Propanolol

Levodopa

FenobarbitalOtros

Tiopronina

Tiamazol

Piroxicam

Piritinol

Penicilamina

CaptoprilGrupo tiol

INF-α

IL-2Inmunomoduladores

Rifampicina

Penicilinas y derivados

CefalosporinasAntibióticos

FÁRMACOS IMPLICADOS EN EL PÉNFIGO

Pénfigo paraneoplásico

Plaquinas� Polipéptido 250 Kd: desmoplaquina 1 � Polipéptido 230 Kd: Ag PA 1� Polipéptido 210 Kd: banda de migración de

desmoplaquina 2 y de envoplaquina� Polipéptido 190 Kd: periplaquina� Plectina

Desmogleínas 1 y 3

Prot. no identificada : polipéptido 170 Kd: proteína que atraviesa la membrana

Pénfigo paraneoplásico

Criterios Mayores

• Erupción mucocutánea polimorfa

• Neoplasia interna concomitante

• Hallazgos característicos de inmunoprecipitación en suero

Criterios Menores

• Tinción citoplasmática + del epitelio de vejiga de rata por IFI

• IF+ directa perilesional intercelular y en MB

• Acantolisis en la biopsia en al menos una región afectada

Pénfigo paraneoplásico

Clínica:

• Estomatitis grave que no responde al tratamiento

• Conjuntivitis pseudomembranosa grave

• Afectación de mucosa gástrica, nasofaríngea, vaginal y peneana

• Lesiones cutáneas polimorfas: máculas, ampollas flácidas, ampollas tensas, lesiones en diana, pápulas liquenoides

• Formas crónicas: lesiones liquenoides

• Causa de muerte: bronquitis obliterante

• Las subpoblaciones linfocitarias del infiltrado inflamatorio corresponden a linfocitos CD8 policlonales

Pénfigo paraneoplásico. Descripción de un caso y estudio de las subpoblaciones linfocitarias en el infiltrado inflamatorio. Med Cután Iber Lat Am 2000;28(2):52-57

PENFIGO PARANEOPLÁSICO SIMULANDO LIQUEN PLANO

� Paraneoplastic pemphigus with clinical features of lichen planus associated with low-grade B cell lymphoma. Int J Dermatol 2005;44:366-71.

� Paraneoplastic pemphigus mimicking erosive mucosal lichen planus associated with primary hepatocellularcarcinoma. J Dermatol 2006;33:842-5.

� Paraneoplastic pemphigus in association with a retroperitoneal Castleman's disease presenting with a lichen planus pemphigoides-like eruption. A case report and review of literature. Br J Dermatol 2002;146:340.

Pénfigo paraneoplásico

Neoplasias subyacentes:

� Procesos linfoproliferativos: linfomas no Hodking (42%), LLC (29%), enfermedad de Castleman (10%), timomas(6%), macroglobulinemia de Waldeström (6%) y LB.

� Sarcomas poco diferenciados (6%)

� Muy raro en tumores comunes

Anhalt GJ, Kim SC, et al. Paraneoplastic pemphigus an autoimmune mucocutaneos disease associatedwith neoplasia. N England J Med 1990; 323: 1729-35.

Pénfigo IgA

Dos patrones:

� tipo dermatosis pustulosa subcórnea (DPS) � tipo dermatosis neutrofílica intraepidérmica (DNI)

� El signo de Nikolsky es negativo� las mucosas no están afectadas por lo general.� descartar un mieloma IgA o una gammapatía monoclonal IgA

(20 % de los casos DPS.)� Las lesiones tipo DNI:� lesiones pustulosas que confluyen en placas� patrón anular o circinado centradas por costras y pruriginosas.� predominan en las axilas e ingles, tronco y en la región� proximal de las extremidades

Pénfigo IgA

� Histológicamente el tipo DPS muestra vesículas y/o pústulas subcórneas, infiltración neutrofílica con o sin eosinófilos y escasa acantolisis.

� El tipo DNI se caracteriza por vesículas y/o pústulas suprabasales, infiltración neutrofílica y escasa acantolisis.

� En la dermis se observa en los dos patrones clínicos un infiltrado perivascular de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos.

Pénfigo IgA

� En la inmunofluorescencia directa en piel perilesional se observa depósito de IgA intercelular con un patrón similar al PV siendo la prueba diagnóstica en estos pacientes.

� Se observan depósitos subcórneos en el tipo DPS� Suprabasales o en toda la epidermis en el tipo DNI. � Autoanticuerpos circulantes del subtipo IgA1� La desmocolina 1 es el antígeno en el tipo DPS� En DNI el Ag. sería una proteína transmembrana no

desmosómica

Pénfigo IgA

Unión del anticuerpo con la desmocolina u otro autoantígeno

una respuesta inflamatoria neutrofílica

aparición de lesiones pustulosas.

La sulfona es el tratamiento de primera elección,

Pénfigo IgA

� La sulfona es el tratamiento de primera elección,

� habitualmente a dosis de 100 mg/día asociado o no a

� corticoides orales y tópicos.� Si el tratamiento no es eficaz o no se tolera

se puede utilizar acitretin a dosis de 20-30 mg/día con o sin PUVA.

� La combinación de sulfona y acitretino� La colchicina.

PENFIGO. DIAGNÓSTICO

� Histopatología

� Inmunofluorescencia directa: depósitos de IgGintercelular

� Inmunofluorescencia indirecta: Ac IgG circulantes

� ELISA: detecta Ac antidesmogleina 1-3

� INMUNOBLOT: detecta Ag en la epidermis de queratinocitos cultivados

� Remisión completa del 38, 50 y 75% de los pacientes en 3, 5 y 10 años respectivamente

� Dieta hiperproteica

� Eliminar los alimentos desencadenantes

� Eliminar los fármacos desencadenantes

� Uso de fotoprotectores

� Protección gástrica y medidas profilácticas para osteoporosis

� Mortalidad: 10%

PENFIGO. TRATAMIENTO

� Tratamiento de elección: Corticoides oralesCorticoides orales

� Se puede usar prednisona hasta 400mg/d/5-10 días

� Corticoides en pulsos: metilprednisolona 1g/d/5d o dexametasona 300mg durante 5 días

� Corticoides tópicos: casos leves

PENFIGO. TRATAMIENTO

100-400mg/d/10d100-400mg/d/10d

Fase de control

40-30-25 mg, hasta que la

mayor parte de las lesiones han

desaparecido

40-30-25 mg, hasta que la

mayor parte de las lesiones han

desaparecido

Fase de consolidación

Dosis mínima sin que

aparezcan lesiones

Dosis mínima sin que

aparezcan lesiones

Fase de mantenimiento

AZATIOPRINAAZATIOPRINA

� Inmunosupresor ahorrador de corticoides de elección.

� Ideal realizar la medición de la tiopurina metiltransf erasa(España el 0,5 % de la población presenta carencia to tal y un 11,9 % déficit parcial).

� Dosis inicial 50mg/12h. Dosis Mx 2.5mg/Kg/d

� Efecto terapéutico entre las 6-10 semanas

� Interacción con allopurinol, captopril y anticoagulant es

� EA: alt. gastrointestinales, leve oncogenicidad

PENFIGO. TRATAMIENTO

MICOFENOLATO MOFETILMICOFENOLATO MOFETIL

� Antagonista de la síntesis de ADN-nucleótidos

� Dosis: 40mg/Kg/d en dos dosis

� Efecto terapéutico entre las 3-6 meses

� EA: molestias gástricas, astenia y en ocasiones linfopenia y mielosupresión. Es menos hepatotóxico que azatioprina.

� Caro

PENFIGO. TRATAMIENTO

TETRACICLINASTETRACICLINAS

� Acción antiinflamatoria además de la bactericida, bacterioestática.

� Inhibe la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos, y de ciertas metaloproteasas.

� Más indicada para penfigoide y en personas mayores

� Pocos efectos colaterales

� Mejor si se asocia a nicotinamida

PENFIGO. TRATAMIENTO

TRATAMIENTO CON RITUXIMAB TRATAMIENTO CON CICLOFOSFAMIDA

Paciente con sospecha clínica de pénfigo vulgar

Paciente con sospecha clínica de pénfigo vulgar

BiopsiaIFDIFI

ELISA

BiopsiaIFDIFI

ELISA

Tratamiento Tratamiento

Corticoides orales1mg/Kd/d. Si no responde en 2 semanas subir a 1.5mg/kg/d

Corticoides orales1mg/Kd/d. Si no responde en 2 semanas subir a 1.5mg/kg/d

No respondeNo responde

Metilprednisolona1gr/d/4d

Metilprednisolona1gr/d/4d

Asociar azatioprina o ciclofosfamida

Asociar azatioprina o ciclofosfamida

Hemograma, bioquimica, orina, radiografía de Tx,

PPD

Hemograma, bioquimica, orina, radiografía de Tx,

PPD

Ciclofosfamida IV 15-80 d con/sin plasmaféresis

Ciclofosfamida IV 15-80 d con/sin plasmaféresis

Inmunoglubilina IV2g/Kg/mes en 5

veces

Inmunoglubilina IV2g/Kg/mes en 5

veces

Rituximabsemanal/4s

Asociado a Ig EV

Rituximabsemanal/4s

Asociado a Ig EV

Pénfigo familiar benigno

DERMATITIS HERPETIFORME

DERMATITIS HERPETIFORME DERMATITIS HERPETIFORME Enfermedad de DuhringEnfermedad de Duhring

�� DefiniciDefinici óón: n: Enfermedad ampollar crónica y recidivante. Benigna. Edad: 20 a 50 años.

�� Etiopatogenia: Etiopatogenia: Autoinmune: Ig A en los vértices de las papilas dérmicas.Existen Ac antigliadina, antireticulina y antiendomisio

�� A. PatolA. Patol óógica: gica: amampollas dérmicas en los vértices de las papilas por acúmulos de PMN neutrófilos.

�� Asociaciones: Asociaciones: 80% enteropatía sensible al gluten.

� Clínica: erupción simétrica. Placas urticarianas, vesiculosas y ampollares. Muy pruriginosas. Afecta codos, rodillas, nalgas, región sacra y cara posterior de muslos.

� Diagnóstico: Biopsia cutánea e inmunofluorescencia.

� Tratamiento: Dieta libre de gluten. DAPS: 50- 200mg/día. Metahemoglobinemia. Antisépticos y antibióticos.

DERMATITIS HERPETIFORME DERMATITIS HERPETIFORME Enfermedad de DuhringEnfermedad de Duhring

DIETA LIBRE DE GLUTENDIETA LIBRE DE GLUTEN

� Los alimentos que contienen trigo, cebada o centeno están prohibidos, pero en cambio se permite la ingesta de arroz, maíz y avena

� La DEG debe mantenerse de por vida, ya que la inmensa mayoría de pacientes con DH ven recidivar la enfermedad al reintroducir el gluten en la dieta.

� El resultado se observa después de varios meses de dieta

� La dapsona actúa en pocos días pero no tiene efecto en la lesión gastrointestinal ni disminuye el riesgo de linfomas

DERMATITIS HERPETIFORME DERMATITIS HERPETIFORME TratamientoTratamiento

TratamientoTratamiento

Dapsona o DAPSDapsona o DAPS

Mecanismo de acción: antibacteriana, antiinflamatorio (quimiotaxis de los neutrófilos, estabiliza los lisosomas, inhibe las citoquinas)

Efectos tóxicos: hemolisis, metahemoglobinemia, neuropatía, hipoalbuminemia, etc.

Usos:Usos: lepra, AR, acné, otros.

DERMATITIS HERPETIFORME DERMATITIS HERPETIFORME Tratamiento Tratamiento