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Reglas fundamentales.
• Diagnóstico correcto.
• Identificar síntomas diana.
• Evaluar efectos en síntomas diana y efectos adversos.
Principios elementales
• Para el correcto uso de fármacos hipnóticos hay que comprender la fisiología normal del sueño y conocer lo esencial del insomnio como problema clínico.
• Para el correcto uso de fármacos ansiolíticos hay que estudiar la neurobiología de la ansiedad y sus trastornos.
Fisiología del sueño
• El dormir forma parte de los ritmos circadianos normales del organismo.
• Las estructuras neuroanatómicas más implicadas se hallan en el tronco cerebral.
• Existe una arquitectura normal del sueño en cuanto al funcionamiento neurobiológico.
Etapas del Sueño
• Sueño NO-MOR Etapa I Etapa II Etapa III y IV (Sueño ondas lentas)
• Sueño MOR o REM
Insomnio
• Incapacidad para conciliar y/o mantener el sueño o percepción subjetiva de ello.
• De conciliación: Latencia prolongada para inicio del sueño
• De mantenimiento: Numerosos despertares Disminución de la duración del tiempo total de sueño.
• Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de energía. Disminución del nivel de alerta
Clasificación del insomnio
• Insomnio agudo: Menor o igual a 30 días Agente ambiental o situacional
• Insomnio crónico: Más de 30 días. Trastornos psiquiátricos, Enfermedades crónicas, insomnio psicofisiológico.
Etiología• Situacional
• Debido a enfermedad médica• Debido a enfermedad psiquiátrica• Apnea del sueño
• Fármacos• Trastorno del ritmo circadiano• Psicofisiológico• Mioclono nocturno
Insomnio Terapia farmacológica
• El insomnio agudo debe ser tratado siempre.• Usualmente en este caso no se requiere más de
unos pocos días o semanas de tratamiento.• El insomnio crónico requiere una evaluación
destinada a buscar las causas. El tratamiento es más complejo.
• No existe el hipnótico ideal.
Hipnóticos • Barbitúricos:
Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital• Agonistas de los receptores
benzodiacepínicos: Benzodiacepinas y Compuestos “Z”
• Melatonina y agonistas• Eszopiclone• Indiplon• Gaboxadol• Otros: antipsicóticos, antidepresivos, etc.
Barbitúricos• Moduladores alostéricos positivos de GABA
• No se utilizan actualmente para el insomnio• Bajo índice terapéutico• Intoxicación severa en sobredosis
• Interacciones medicamentosas• Rápido desarrollo de tolerancia• Elevado riesgo de fármaco dependencia
Agonistas del receptor benzodiacepínico
• Benzodiacepinas: Midazolam, Triazolam, Flurazepam, Nitrazepam, otras.
• Compuestos “Z”Zopiclona Zolpidem Zaleplon
Receptor benzodiacepínico
Tipo1 Tipo 2 BDZ1 BZ1 ω1 BDZ2 BZ2 ω2
α1 β2 γ2 α5 β γ2
Zaleplon Zolpidem
Benzodiazepinas Zoplicona
Receptor GABAA: 2α 2β 1γ2
Benzodiacepinas y Compuestos “z” Potencian acciones de GABA
2
2 1
2
52
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2
α1 β2 γ2α5 β γ2
Receptor de las Benzodiacepinas• Agonistas completos: Benzodiacepinas y Compuestos Z
• Antagonistas: Flumazenil
• Agonistas inversos: Abecarnilo Péptido inhibidor fijación del Diazepam
• Agonistas parciales: Imidazenilo (Ansiolítico y antiepiléptico) Bretazenilo Alpidem (Hepatotóxico)
HipnóticosDesarrollo de tolerancia y dependencia
• Barbitúricos:Rápido desarrollo de tolerancia (10-20 días) Alto riesgo de fármaco dependencia• Benzodiacepinas: Desarrollo de tolerancia 1-2 meses Menor riesgo de dependenciaDependencia: 6 semanas-6 meses• Compuestos “Z”: >1 año sin tolerancia Mínimo riesgo de fármaco dependencia
HipnóticosEtapas del sueño
Benzodiacepinas:
Zolpidem y Zoplicona:
Etapa 1 Abolición etapas 3 y 4 Etapa 2 Latencia y Número ciclos MOR
Incremento etapa 2 No sueño ondas lentas
HipnóticosContraindicaciones y precauciones
• Apneas del sueño
• EPOC• Ancianos• Embarazadas• Antecedentes depresión o abuso drogas• Alcohólicos• Uso de otros depresores del SNC• Conductores, pilotos, controladores aéreos
Implicaciones farmacocinéticas
• Duración de acción corta luego de dosis única debido a redistribución (Inclusive benzodiacepinas de T 1/2 prolongada)
• Agentes de acción corta: Poca o nula depresión residual
• Benzodiacepinas de acción breve: Provocan más rebote
• Hipnóticos de T 1/2 prolongada tienden a acumularse y provocar depresión residual
Compuestos “Z”
• Menor potencial de abuso que las benzodiacepinas
• Mínimo o nulo rebote, no obstante corta duración de acción y T 1/2
• No alteran la arquitectura del sueño• No tienen utilidad clínica como
antiepilépticos, ansiolíticos o relajantes musculares
• Potencian efectos de otros depresores• Empeoran trastornos respiratorios asociados
al sueño
Zoplicona • Buena y rápida absorción por V. O.• Vida media: 3,5-6,5 horas• Metabolismo hepático oxidativo
Genera metabolitos activos Se excreta sin cambios por orina sólo un 5%
• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 7,5 mg• Depresión mortal: > 90 mg.
Zolpidem Selectivo por receptor BZD1
• Buena y rápida absorción por V. O.• Metabolismo pre sistémico (F = 70%)• Vida media: 2,4 - 3,2 horas• Metabolismo hepático oxidativo, Metabolitos inactivos
Depuración disminuida en ancianos
• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 5-10 mg, • Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5 mg
Zaleplon (Sonata®) Selectivo por receptor BZD1
• Buena y rápida absorción por V. O. Alimentos con contenido graso disminuyen velocidad de absorción
• Metabolismo pre sistémico (F = 30%)• Vida media: 1 hora• Metabolismo hepático oxidativo• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 5-10-20 mg
Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5 mg• Dosis > 20 mg. : Embriaguez
Antidepresivos
• Tricíclicos (aminas terciarias) Imipramina Amitriptilina
• Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α1
• Nefazodona: ISRS Antagonista 5HT2A
• Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α2 Bloqueo Histamina H1
Comorbilidad: Depresión
Nuevos hipnóticos
• Melatonina y agonistas de sus receptores Ramelteon (TAK-375) Beta, metil, 6-cloro, melatonina y BMS-214778
• Eszopiclone
• Indiplon
• Gaboxadol
Melatonina
• Trastornos del sueño y del ritmo circadiano
Horario nocturno de trabaJet LagCegueraEnvejecimientoInsomnio primario Niños hiperactivos con déficit de atención
Receptores de melatonina
• MT1 Y MT2 acoplados a proteínas G MT3 acoplado a una quinona reductasa
• MT1: Hipotálamo y vasos sanguíneos
• MT2: Regulación de ritmos circadianos respuesta inflamatoria y fisiología de la retina, así como dilatación de las coronarias
• MT3: Respuesta inflamatoria
Agonistas de melatonina
• Ramelteon (TAK-375) Agonista de los receptores MT1 y MT2
T 1/2 1,2 h Metabolito 1-3 h
• Beta, metil, 6-cloro, melatonina
• BMS-214778.
Eszopiclone
• Isómero-S-de Zopiclona (FDA 2004) Indicación dual: Inducción y mantenimiento del sueño
• Se une al receptor gabaérgico Sitio diferente al de las benzodiacepinas
• T 1/2: 5-7 horas
Indiplon • Potencia los efectos de GABA• Vida media corta (1,5 h) lo que permite su
administración en medio de la noche
• Sin evidencia de rebote o efectos residuales • Sin efectos clínicamente significativos
sobre la función respiratoria• Aparentemente sin efectos aditivos con el
etanol• Insomnio transitorio e insomnio crónico
Puntos a recordar…
• Hay que diagnosticar tipo y causa del insomnio.
• No existe el hipnótico ideal.• Los compuestos z preservan mejor la
arquitectura del sueño.• Las BZD son la segunda mejor opción. • El insomnio crónico requiere tratamiento
especializado usualmente.
Gaboxadol
• Receptores gabaérgicos no modulados por BZD
• Alta afinidad por GABA
• Se desensibilizan muy lentamente
• No son sensibles a las benzodiacepinas .
• Cancelado por fallar en pruebas clínicas.
Definición e importancia
• Los ansiolíticos son drogas usadas para tratar problemas asociados a la ansiedad. Alivian o suprimen el síntoma ansiedad sin producir sedación o sueño.
• Los trastornos por ansiedad ocupan el primer lugar en la epidemiología psiquiátrica mundial.
Ansiedad normal y anormal
• Se denomina ansiedad a la sensación subjetiva de aprehensión ante un peligro real o aparente acompañada de cambios físicos de activación fisiológica.
• Es normal en muchos casos.• Es anormal cuando interfiere con el
bienestar de la persona y no cumple su función natural.
Trastornos por ansiedad
• Incluyen las fobias simples, la ansiedad generalizada, el pánico, la fobia social, el trastorno obsesivo-compulsivo y otros.
• Los más frecuentes son las fobias simples y los trastornos adaptativos con síntomas ansiosos. El más alarmante es el trastorno por pánico.
Neuroanatomía de la ansiedad
Locus coeruleus Núcleos del rafe
Sistema Límbico Complejo Septo-Hipocampo
NA 5-HTGABA
Hipotálamo Locus coeruleus Núcleos del RafeSustancia Gris Central Núcleos vagales
Núcleo central de la Amígdala
Alteraciones Conductuales Somáticas
Vegetativas Endocrinas
Neuroquímica de la ansiedad
• Disfunción receptores α2 inhibitorios
• Disfunción sistemas serotonérgicos
• Anomalías estructurales receptor GABA
• Sustancias endógenas ansiógenas
Clasificación de los Ansiolíticos
Benzodiacepinas
Azapironas: Buspirona
Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricíclicos.
Antiepilépticos: Tiagabina, Pregabalin, Valproato
Bloqueo autonómico:
AntihistamínicosNeurolépticos Bloqueadores α Bloqueadores β
Benzodiacepinas
• Descubiertas a fines de los años 50.
• El clorodiacepóxido fue la primera.
• Marcan el antes y el después en el manejo de los trastornos por ansiedad.
• Son más seguras que barbitúricos y otros compuestos usados con anterioridad.
Benzodiacepinas y Compuestos “z” Potencian acciones de GABA
2
2 1
2
52
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2
α1 β2 γ2α5 β γ2
Clasificación de las Benzodiazepinas
• Acción ultra breve : Midazolam (Doricum®)
• Acción corta: Triazolam (Somese®) Oxazepam (Vuscobrax®) (< 6 horas)
• Acción intermedia: Lorazepam (Ativan®)
( > 6 h < 24 h ) Alprazolam (Tafil®) Bromazepam (Lexotanil®)
Nitrazepam (Onirema®) Clonazepam (Rivotril)
• Acción prolongada : Clordiazepoxido (Librium®) ( > 24 horas ) Diazepam (Valium®) Flurazepam (Fluralema®)
Clorazepato (Tranxen®)
Absorción de las benzodiazepinas
• Oral > Lipo-solubilidad > rapidez absorción Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam
• Parenteral IM: Lorazepam y Midazolam EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam
• Rectal Diazepam, Lorazepam.
Distribución de las benzodiacepinas
• Alto % de unión a proteínas plasmáticas
• No todas sus propiedades dependen de la vida media.
• Redistribución las de alta liposolubilidad
BenzodiacepinasMetabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato
Nordazepam
Oxazepam
Conjugación con ácido glucuronido
Lorazepam Oxazepam Temazepam
Flurazepam N-hidroxi N-desalquil
Triazolam Alprazolam
hidroxilacionesMidazolam
BenzodiacepinasEfecto ansiolítico
• Mayor efecto sobre los síntomas objetivos• Pueden aumentar signos objetivos de irritabilidad y
hostilidad. En casos de daño cerebral principalmente.• De elección en trastornos adaptativos con ansiedad,
pánico inicialmente y ansiedad generalizada. • Trastornos de pánico solo Alprazolam y Clonazepam.
BenzodiacepinasAcciones farmacológicas
• Acción relajante muscular
• Inducción del sueño
• Acción anticonvulsiva y antiepiléptica
• Depresión respiratoria y/o apnea
• Hipotensión y disminución del gasto cardíaco
BenzodiacepinasUsos terapéuticos
• Ansiedad
• Insomnio
• Epilepsia y convulsiones
• Contracturas musculares
• Supresión de alcohol y otros hipnóticos
• Trastornos somatomorfos
• Medicación pre-anestesia
Efectos adversos de las benzodiacepinas
• Depresión central
• Amnesia anterógrada
• Reacciones paradójicas y de desinhibición
• Deterioro de los procesos cognoscitivos
• Confusión (Ancianos)
• Fenómeno de rebote
• Exacerbación de problemas respiratorios
• Teratogénesis
• Desarrollo de tolerancia y dependencia
Benzodiacepinas
• > 4 semanas: Inicio dependencia física
• > 4 meses: Tolerancia al efecto ansiolítico
BenzodiacepinasSíndrome de abstinencia
• Disminución progresiva de la dosis Incremento intervalo dosificación
• Benzodiacepina de acción prolongada: Clonazepam es preferido.
Flumazenil (Lanexat®)Ro 151788
• Antagonista competitivo de los ligandos
al receptor benzodiacepínico
• Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos
Flumazenil Cinética
• Administración por vía endovenosa
0,5 mg/5 ml
• Tmax: 30-60 min. T 1/2: 1 hora
Flumazenil Efectos adversos
• Agitación, confusión, mareos y nauseas
• Síndrome de abstinencia en dependientes
• Convulsiones y arritmias (Benzodiacepinas + Antidepresivos tricíclicos)
Buspirona(Buspar®) (Dalpas®)
• Latencia de acción: 2 semanas
• Sin los efectos: Hipnótico Anticonvulsivo Relajante muscular Trastornos cognoscitivos Sinergismo con otros depresores
Buspirona Mecanismo de acción
• Agonista parcial 5-HT1A
• Agonista autoreceptores: Inhibición de la actividad de neuronas del Rafe
Buspirona Mecanismo de acción
• Agonista parcial 5-HT1A
• Regulación de receptores 5-HT1A
• + autoreceptores - postsinápticos
• Regulación en – de los receptores β1
• Incrementa recambio DA y NA
• Metabolito activo bloquea los receptores α2
BuspironaEfectos adversos
• Mareos, vértigos, sudoración, etc.
• Miosis dosis-dependiente
• Disforia a dosis > 20 mg.
AnsiolíticosAntidepresivos
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina, Paroxetina, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina
• Inhibidores duales de la captación de NE y 5HT Venlafaxina
• Antidepresivos tricíclicos
• Inhibidores de la MAO
Ansiolíticos AntidepresivosAnsiedad generalizada
• Sertralina Paroxetina Escitalopram Venlafaxina (FDA)
• Nefazodona (ISRS y antagonista 5HT2A) Mirtazapina (Bloqueo receptores presinápticos 5HT2A α2 y antagonista H1
• Antidepresivos tricíclicos• Inhibidores de la MAO
Ansiolíticos AntidepresivosTrastornos de pánico
• Imipramina (Antidepresivo tricíclico)
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA)
• Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam
Ansiolíticos Antidepresivos Trastornos obsesivos-compulsivos
• Clorimipramina (Antidepresivo tricíclico)
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina (FDA)
Ansiolíticos Antidepresivos Fobia social
• Inhibidores de la MAO
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina (FDA)
• Venlafaxina
AnsiolíticosAntidepresivos: Venlafaxina
• Inhibidor dual de 5HT y NE• Eficacia comprobada• Pacientes con alto % de depresión concomitante• Sin potencial fármaco-dependencia• Efectos colaterales tolerables• Nauseas, cefalea, trastornos del sueño, vértigo,
disfunción sexual y elevación de la presión sanguínea diastólica, dosis dependiente en un 13% de los pacientes.
Ansiolíticos Antiepilépticos que incrementan la transmisión
gabaérgica Valproato Tiagabina
Inhibidor selectivo de la recaptación de GABA Pregabalin
Modulador presináptico de la liberación de neurotransmisores excitatorios
Ansiolíticos
• Bloqueadores beta y alfa dos Propranolol Atenolol Clonidina
• Antihistamínicos Hidroxicina
• Neurolépticos: Quetiapina.
Terapia farmacológica de la ansiedad
• Inicio con la menor dosis recomendada
• Incremento progresivo de la dosis
• Debe dirigirse a tratar trastornos específicos.
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