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Inmunidad frente a Virus
Dr. Sergio Alvizuri Pastor
Universidad Ricardo Palma
Infección Viral
Ingreso Viral
Replicación genómica
Transcripción
Traslado de los productos genéticos virales
Ensamblaje y secreción viral
Inmunidad frente virus• Los mecanismos de la inmunidad innata (interferón,
células NK, y macrófagos) restringen las etapas iniciales de la infección e impiden la diseminación viral
• En la medida que la infección progresa se desarrolla la respuesta adaptativa. Los LT median la respuesta antiviral, CT8+ CTLs destruyendo células infectadas.
• Los virus han desarrollado estrategias para evadir el sistema inmune humano, los mecanismos más efectivos son la latencia viral y la variación antigénica
• Las respuestas a los antígenos virales pueden producir daño tisular.
Respuesta innata - Interferones• Interferón tipo I
– IFNa, Interferón del leucocito comprende 13 genes ubicados en el cromosoma 9
– IFNb, Interferón del fibroblasto comprende un gen ubicado en el cromosoma 9
– IFNt/e, del trofoblasto– IFNk, IFNl
• Interferón tipo II o IFNg, comprende un gen en el cromosoma 12 lo producen los linfocitos T y las células NK después de la estimulación antigénica
Mecanismos intracelulares
Interferón a/bInterferón a/b
Cascada JAK-STATCascada JAK-STAT
Genes inducibles por IFN
Genes inducibles por IFN
Transcripción viral
Transcripción viral
Traslado viralTraslado viral Secreción viralSecreción viral Ensamblaje viral
Ensamblaje viral
Interferones• Los interferones activan mecanismos que incluyen a la
proteinkinasa R (PKR) dependiente de dsRNA, la que:– Fosforila la subunidad a del eIF-2 dando lugar al bloqueo del
traslado del mRNA viral– Inicia la apoptosis via Bcl-2, un mecanismo dependiente de
caspasas• Activación de la 2’,5’-oligoadenilato sintetasa que activa
a una endonucleasa latente comprometida en la degradación del RNA viral
• Inducción de proteínas Mx, que inhiben la transcripción viral en los virus RNA
Genes Inducibles por IFNs
SistemasSistemas
2’5’ Oligoadenilato Sintetasa
2’5’ Oligoadenilato Sintetasa
Proteínas de Matriz (GTPasa)
Proteínas de Matriz (GTPasa)
Proteinkinasa activada por dsRNA
Proteinkinasa activada por dsRNA
ADA específica para dsRNA
ADA específica para dsRNA
Inducción de RNAsa LInducción de RNAsa L
Degradación de transcriptos virales
Degradación de transcriptos virales
Inhibición viral selectiva
Inhibición viral selectiva
Bloqueo de transcripción intracelular
Bloqueo de transcripción intracelular
Inhibe síntesis de proteínas virales
Inhibe síntesis de proteínas virales
Edición del dsRNA Modulación de la replicación viral
Edición del dsRNA Modulación de la replicación viral
Interferones
• Los interferones IFNg e IFNa/b amplifican la eficiencia de la respuesta adaptativa estimulando la expresión MHC clase I y II
• También activan a los macrófagos y células NK promoviendo su actividad antiviral.
Células Natural Killer (NK)• Se detectan 2 días después de la infección, es
la principal efectora de la respuesta innata frente a virus herpes.
• Inicialmente hay una proliferación no específica mediada por el IFN-I y la IL-15
• La respuesta antiviral se va a ejecutar mediante:– Citolisis directa de las células infectadas a través de
mecanismos perforina-granzimas.– Por la producción de IFN-g, que protege a las células
de la infección y activa la actividad antiviral de los macrófagos.
Macrófagos• La acción de los macrófagos se realiza de tres
formas:– Fagocitando células infectadas con virus– Eliminando a las células infectadas– Produciendo moléculas de control como el TNF, óxido
nítrico e IFNa• Los macrófagos pueden reconocer el dsRNA a
través de los receptores TLR-3 y TLR-7.
Células del sistema innato
Célula Acción
Granulocitos Algunas infecciones provocan infiltrados abundantesProducen TNF- a y NOLos Eosinófilos y Basófilos pueden contribuir por la secreción de citoquinas y quimoquinas
Células NK Son reclutados por factores quimotácticos de las céls infectadas y macrófagos. Produce TNF-a e IFN.g
Células NKT La NKT activada produce grandes cantidades de IFN- g e incrementa su capacidad citotóxica.
Macrófagos La IL-1, TNF y productos de la NOS pueden controlar algunos virus in vitro. Activados por NK, NKT o LT pueden secretar ILs inmunoreguladoras (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18,GM-CSF) y quimoquinas
Células Dendríticas Moduladores importantes de la respuesta adaptativa. Secretan ILs antivirales e inmunoreguladoras (IFN a/b,TNF-a,IL-1,IL-6-IL-12,IL-18)
Respuesta adaptativa• La respuesta adaptativa se está
constituida básicamente por:– Linfocitos T citotóxicos– Linfocitos T helper– Anticuerpos antivirales
Anticuerpos • Los anticuerpos son una de las principales barreras de
protección contra la diseminación viral en el torrente sanguíneo.
• La IgA cumple ese rol en la superficie de las mucosas, de forma alterna, la neutralización se puede realizar durante el proceso de trancitosis en el epitelio mucoso
• Los anticuerpos que neutralizan a los virus con eficiencia son los que está dirigidos contra las glicoproteínas que se expresan en la envoltura del virion o sobre la membrana de la célula infectada.
Complemento • El complemento puede dañar la envoltura viral (virolisis)• No se constituye en un mecanismo principal de defensa
ya que, en caso de deficiencias no se producen infecciones severas
• Sin embargo virus como herpes o poxvirus acarrean homólogos virales de proteínas reguladoras de la activación del complemento como CD46 (MCP) y CD55 (DAF)
• La activación de complemento por anticuerpos es una forma de eliminación de virus, sin embargo esta no es tan eficiente como el mecanismo de citotoxicidad (ADCC) mediado por la NK que puede reconocer las moléculas de IgG a través de su receptor FcgRIII (CD16)
Linfocitos T• En el caso de virus la mayor parte de la
respuesta por anticuerpos es T dependiente, se requiere al LTCD4+ para el cambio de isotipo y maduración de la afinidad
• Los CD4+ colaboran en la inducción de CD8+ CTL y el reclutamiento y activación de macrófagos
• Los CD8+ son eficientes en la prevención de reinfecciones pero la respuesta inmediata está a cargo de los anticuerpos.
Linfocitos T CD8+
• Sus funciones están dadas por el reconocimiento de moléculas HLA-I con antígenos virales
• La eliminación de la célula infectada se hace a través del mecanismo de peforinas-granzimas y por Fas-FasL
• En caso de infecciones persistentes puede inducir la “curación” de la célula infectada a través de la secreción de IFNg o TNF
Linfocito T Citolítico (CTL)Linfocito T Citolítico (CTL)
PerforinasPerforinas Fas – FasLFas – FasL
Destrucción de la Célula Infectada
Destrucción de la Célula Infectada
Citoquinas AntiviralesCitoquinas Antivirales
Eliminación más eficiente de virus
Eliminación más eficiente de virus
Activación del LTCD8+
Linfocitos T CD4+
• La respuesta por CD4+ es una de las principales contra muchos virus.
• El reclutamiento de macrófagos se produce en un perfil HS-IV lo que permite una rápida eliminación viral.
• La inactivación viral está mediada por el óxido nítrico, el IFNg y TNF
• El TNFa, actúa induciendo los mecanismos intracelulares de interferón y la muerte por apoptosis siguiendo la interacción con el receptor de TNF.
Mecanismos de evasión• Variación antigénica
– Se dan dos formas de cambio, deriva antigénica (variación menor) se deben a cambios puntuales del genoma viral y cambio antigénico (variación mayor) por intercambio de gran cantidad de material genético con virus de otras especies.
• Mutaciones productoras de epítopos antagónicos– Las mutaciones pueden tener actividad antagonista del TCR
inhibiendo a las células citotóxicas antivirales, se generan agonistas parciales que inducen estados profundos y prolongados de los LT
• Todos los virus inducen la producción de interferón por lo que antagonizan ese sistema:– Disrupción de la PKR (adenovirus, herpesvirus)– Producción de receptores solubles de IFN (poxvirus)– Interferencia con la señalización del IFN (paramixovirus)
Mecanismos de evasión• Codificación de homólogos de citoquinas como vIL-10 y
vIL-6 (virus herpes)• Receptores para interferir con la función del TNF• Interferencia con la red de quimioquinas, a través de
homólogos de quimioquinas, receptores de quimioquina o proteínas fijadoras que bloquean o inhiben la migración celular.
Mecanismos de evasión• Virus DNA
– Bloqueo de la expresión HLA:• Impidiendo la captura de antígenos del citosol al RE (virus
herpes)• Evitando la maduración y ensamblaje de los complejos de
presentación antigénica (CMV)– Mecanismos similares son empleados para el caso
HLA-II– La falta de expresión HLA puede bloquear la acción
del CTL, pero no de la NK, algunos virus como el CMV pueden inducir la expresión de HLA homólogos que bloquearían la acción de las killer.
Daño por respuesta del huésped• Formación de complejos inmunes
– En formas crónicas como el caso de CMV y HBV los anticuerpos no son eficientes en presencia de grandes cantidades de antígeno, por lo que se pueden depositar en los tejidos provocando respuestas inflamatorias (ej. glomérulonefritis)
– Los anticuerpos no neutralizantes o débiles pueden amplificar la infección viral (amplificación de la infección viral dependiente de anticuerpos) que se produce cuando el macrófago fagocita los virus utilizando los receptores Fc amplificando la infectividad viral, esto se ve en infecciones donde la célula blanco es el macrófago (Dengue)
Daño por CTL• La respuesta por los CTLs puede ser la
causa de la lesión (modelo del virus de la coriomeningitis del ratón), en el que el bloqueo de los CTL evita la muerte del ratón
• Un mecanismo similar se propone para la hepatitis crónica activa en las infecciones por HBV.
Sífilis
Antecedentes
• Generalidades• Agente etiológico
– T. pallidum, T. carateum, T. pertenue y T. endemicum
– Espirilo, diámetro <0.15mm, largo 10 a 13 mm
– Tiene membrana exterior y citoplasmática y un flagelo periplásmico (endoflagelo)
Manifestaciones clínicas
– Sífilis primaria– Sífilis secundaria (diseminada)– Sífilis latente– Sífilis terciaria– Sífilis congénita
Curso natural de la Sífilis
Inoculación(principalmente contacto sexual directo)
Sífilis primaria(Chancro localizado)
Diseminación Hematógena(3 a 10 sem después del chancro)
Sífilis Secundaria(después de 3 a 12 semanas las lesiones
desaparecen espontáneamente)
Sífilis Latente)No recurrencia(cura?)
Sífilis Terciaria
Un 25% de los casos no tratados recaen dentro del 1er a 2do año
Sifilis Primaria – Respuestas Locales• Se inicia la cascada de complemento• Aparentemente la actividad bactericida del
suero no es importante• Las primeras células en llegar son los
polimorfonucleares• Después de unos días se acumulan LT,
macrófagos y LB
Sifilis Primaria – Respuestas Locales
• El sitio primario de inoculación contiene material mucoide (ácido hialurónico, condroitin sulfato),
• La lesión inicial contiene un material mucoide central y está rodeado por infiltrado linfocitario de localización perivascular
Sífilis – Inmunidad Celular
Lesión Primaria
Linfocitos T sensibilizados Activación de Macrófagos
Secreción de TNF, IL-1, TGFb
Treponema pallidum
Secreción de métaloproteinasas (MMPs)
Sífilis – Respuesta Humoral• Anticuerpos Específicos
– Se detectan en el 90% de casos primarios– La fagocitosis por opsonización es uno de los mecanismos de
aclaramiento inicial más importante
• Anticuerpos no treponémicos (anticardiolipina)– La cardiolipina constituye el 13% de los lípidos del treponema
• Complejos inmunes circulantes– Se detectan en la sífilis primaria y en la secundaria están
formados por IgG, complemento, y componentes de la membrana externa del TP
Sífilis – Mimetismo Molecular• Autoanticuerpos
– Antifosfolípidos– Anticuerpos fríos: eritrocitos, linfocitos– Factor reumatoideo– Crioglobulinas– Antifibronectina– Anticolágeno– Antilaminina– Anti-creatin kinasa
Mimetismo Molecular - Sífilis Secundaria
• Acs anti fibronectina y colágeno característicos
• Se han sintetizado 3 péptidos Tpp15, Tpp17 y Tpp47
• El Tpp47 y la fibronectina humana comparten secuencias de 6 aas contra los que están dirigidos los Acs y también se cruzan con colágeno
Metaloproteinasas• Se denominan así a proteasas extracelulares• Su importancia en la sífilis aún no se ha definido• Aparentemente citoquinas TNF, IL-1, inducen la
secreción de metaloproteasas por parte del TP y estas bloquean la acción de las IL
• Las principales son MMP2 y la MMP9 (colagenasas tipo IV)
Inmunidad a Hongos
Inmunidad a Hongos
• Las infecciones micóticas oportunistas se establecen cuando– El huésped es inmunosuprimido– Se pierde el equilibrio de la flora comensal normal (ej.
Uso de antibióticos de amplio espectro)• La principal defensa es la fagocitosis mediada por
la respuesta TH1, el IFNg y el TNF– Los productos reactivos del oxígeno son tóxicos para
la mayoría de los hongos. Los hongos pueden contrarrestar ese mecanismo por la secreción de catalasa, manitol y melanina.
Reconocimiento Molecular
Factores de Virulencia
• La producción de fosfolipasas, proteasas y elastasas micóticas se constituyen en factores de virulencia
• Los cambios antigénicos que acompañan a los cambios morfológicos de los hongos (paso a levaduras, pseudohifas o hifas) actuarían como factores de virulencia
• Otros factores de virulencia serían las adhesinas presentes en la superficie de los hongos
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