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Tratamiento An,coagulante en el año 2012
Andrés Aizma S. Medicina Interna Hospitalaria UC
9 Julio 2012
Cumarínicos: Mecanismo de acción
• Factores II, VII,IX y X son biológicamente inac6vos a menos que sean carboxilados.
• La carboxilación se acopla a la oxidación de la vitamina K.
• La vit K reducida debe ser regenerada. La enzima que cataliza este proceso (Vit K óxido-‐reductasa) es inhibida por los cumarínicos.
Ansell J, Chest 2008;133;160S-‐198S
Cumarínicos
• Por ende, el inicio del efecto an6coagulante depende de la vida media de cada factor:
– VII: 6 hrs. Prot C: 8 hrs. – IX: 24 hrs. Prot S: 30 hrs. – X: 36 hrs. – II: 50 hrs.
AHA 1999, Management of Oral An,coagulant Therapy
Coumarínicos
• Acenocumarol (Neosintrom®) Vida media 10-‐24 hrs, efecto dura 2 días.
• Warfarina (Coumadin®) Vida media aprox 40 hrs, efecto dura 2-‐5 días.
• Phenprocoumon (no disponible en Chile).
Acenocumarol vs Warfarina
Alguna diferencia significa,va?
• OR de inestabilidad 2.63 para Acenocumarol versus Warfarina.
• INR en rango antes del cambio 40.2 % 60.4%.
Bri,sh J Haemos 2005; 129: 72-‐78.
Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (6): 360-‐365
Relación entre dosis
• Factor de transición entre Acenocumarol y Warfarina 1.85 (dosis de warfarina 1.85 veces mayor que la de acenocumarol).
• Factor de transición Warfarina a Acenocumarol 0.53.
Thomb Res 2008; 123: 225-‐30.
Mantención ¿cómo hacerlo mejor?
Holbrook A, CHEST 2012; 141: e152S–e184S.
Mantención ¿cómo hacerlo mejor?
Ajuste de dosis en base a dosis semanal
Sistema Computacional
Cambio de dosis sólo si INR < 1.8 ó > 3.2.
Mantención ¿cómo hacerlo mejor?
J Thromb Haemost 2009; 7: 94–101
Holbrook A, CHEST 2012; 141: e152S–e184S.
Intervalos de dosificación dependen de la
estabilidad del paciente
No existe una regla fija…
Mantención ¿cómo hacerlo mejor?
Schulman S, Ann Intern Med. 2011;155:653-‐659.
250 pacientes. Sin cambio en dosis de Warfarina úl,mos 6 meses. Grupos asignados a ajuste de dosis cada 4 vs 12 semanas. Todos los pacientes se controlaron INR cada 4 semanas.
Schulman S, Ann Intern Med. 2011;155:653-‐659.
Clin Lab Haem 2000; 22: 291-‐293.
Holbrook A, CHEST 2012; 141: e152S–e184S.
J Thromb Haemost 2010; 8: 101-‐6.
Holbrook A, CHEST 2012; 141: e152S–e184S.
J Thromb Haemost 2007; 5: 2043-‐2048.
Curr Cardiol Rep 2010; 12: 133–139.
Válvulas protésicas, no todo es 3 a 4
Riesgo de Hemorragia
Qué hacer con un INR elevado?
CHEST 2008; 133:381S–453S
Ann Intern Med. 2009;150:293-‐300
Holbrook A, CHEST 2012; 141: e152S–e184S.
Holbrook A, CHEST 2012; 141: e152S–e184S.
AHA 1999, Management of Oral An,coagulant Therapy
Traslape a TACO
Traslape a TACO
• Traslape de 4-‐5 días.
• Suspender la heparina tras 2 días de INR terapéu,co (no antes del 4 -‐ 5° día).
Uso combinado desde el inicio con TACO.
Kearon C, CHEST 2012; 141: e419S–e494S
Nuevos An,coagulantes
Andreos F, Rev Esp Cardiol, 2010; 63: 1223-‐9.
ESC Working Group, J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1413–25.
Dabigatrán
• Inhibidor directo de la trombina.
• Molécula polar y lipofóbica no absorbible prodroga Dabigatrán Etexilato.
• Rápidamente conver,da a Dabigatrán por esterasas presentes en plasma, GR y hepatocitos.
• 80 % es eliminado vía renal.
• 20% retorna al lumen intes,nal (glicoproteina P).
Schulman S, Semin Thromb Hemost 2012; 38: 7-‐15.
Dabigatrán
• Concentración plasmá,ca máxima en 1.5 a 3 hrs.
• Vida media 12-‐17 hrs.
• 35% unión a proteínas plasmá,cas.
• Independencia de metabolización por citocromos y la escasa unión a proteínas reduce el riesgo de interacciones farmacológicas.
Dabigatrán
• Inhibidores de gp-‐P pueden aumentar su efecto an,coagulante (Quinidina, Ketokonazol, Verapamilo, Amiodarona).
• De éstos, sólo la Quinidina y el Ketokonazol son clínicamente relevantes.
• TTPa se prolonga 1.5 a 2 veces con dosis terapéu,cas.
Dabigatrán
• Coeficiente de variación de parámetros farmacociné,cos de aprox 30%.
• Comparación para Warfarina de 40 veces (0.5 a 20 mg) para lograr el mismo efecto.
• No requiere monitorización principal ventaja.
Disminución de adherencia y sensación de inseguridad
Dabigatrán
• Exposición dependiente de la edad y función renal.
• Área bajo la curva 3.2 veces mayor en pacientes con Clearence 31-‐50 ml min y 6.3 veces mayor si Clearence < 30 ml/min.
• Vida media aumenta a 28 hrs en IR severa.
Ageno W, CHEST 2012; 141: e44S–e88S.
Connolly SJ, N Engl J Med 2009; 361: 1139-‐51.
Connolly SJ, N Engl J Med 2009; 361: 1139-‐51.
Connolly SJ, N Engl J Med 2009; 361: 1139-‐51.
Connolly SJ, N Engl J Med 2009; 361: 1139-‐51.
Connolly SJ, N Engl J Med 2009; 361: 1139-‐51.
Connolly SJ, N Engl J Med 2009; 361: 1139-‐51.
Connolly SJ, N Engl J Med 2009; 361: 1139-‐51.
Schulman S, N Engl J Med 2009; 361: 2342-‐52.
• 1274 y 1265 pacientes randomizados a Dabigatrán (150 mg BID) vs Warfarina (INR 2-‐3).
• Tratamiento inicial con Heparina en ambas ramas
por un promedio de 9 días.
Schulman S, N Engl J Med 2009; 361: 2342-‐52.
Rivaroxabán
• Inhibidor selec,vo reversible de Factor Xa.
• Inhibe Factor Xa libre y unido al complejo protombinasa y coágulo de fibrina.
• Unión a proteínas plasmá,cas 95% (Albúmina).
• 66% excreción renal.
• CYP3A4 y CYP2J2 responsables del metabolismo oxida,vo.
Rivaroxabán
• Inhibición máxima Factor Xa 1 a 4 hrs.
• Vida media 6-‐7 hrs.
• Relación lineal entre niveles plasmá,cos inhibición F Xa y TP.
• 15 a 35% mayor exposición con Clearence < 30 ml/min.
Rivaroxabán
• Sólo inhibidores potentes del citocromo CYO3A4 y gp-‐P disminuyen el Clearence del fármaco y aumento en los niveles plasmá,cos.
• Azoles (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol y Posaconazol).
• Inhibidores de Proteasa (Ritonavir).
Rivaroxabán
• Inductores potentes del citocromo CYP3A4 reducen los niveles plasmá,cos.
• Rifampicina, Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital y Yerba de San Juan.
Patel MR, N Engl J Med 2011; 365: 883-‐91.
Patel MR, N Engl J Med 2011; 365: 883-‐91.
Patel MR, N Engl J Med 2011; 365: 883-‐91.
Patel MR, N Engl J Med 2011; 365: 883-‐91.
Patel MR, N Engl J Med 2011; 365: 883-‐91.
Patel MR, N Engl J Med 2011; 365: 883-‐91.
Patel MR, N Engl J Med 2011; 365: 883-‐91.
Patel MR, N Engl J Med 2011; 365: 883-‐91.
EINSTEIN Inves,gators, N Engl J Med 2010;363:2499-‐510.
EINSTEIN Inves,gators, N Engl J Med 2010;363:2499-‐510.
EINSTEIN Inves,gators, N Engl J Med 2012; 366: 1287-‐97.
EINSTEIN Inves,gators, N Engl J Med 2012; 366: 1287-‐97.
EINSTEIN Inves,gators, N Engl J Med 2012; 366: 1287-‐97.
ESC Working Group, J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1413–25.
ESC Working Group, J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1413–25.
Gracias
andresaizman@gmail.com
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