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AterotrombosisModeradores: J.L. Lpez Sendn y C. Macaya
Best Topics 111-176 10/11/03 11:54 Pgina 123
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PROCESO DE LA INFLAMACIN
El inhibidor del factor VII activado reduce la formacin de fibrina, as como
la masa de plaquetas en la superficie lesionada, es decir, ese aspecto de inflama-
cin, mediada por el factor tisular o la actividad de la trombina, que proviene de
la sangre (Fig. 1).
As pues, existen dos vas por las que simultneamente se puede producir un
episodio trombtico con repercusin clnica. Estas vas implican la participacin
de la fibrina y la implicacin de las plaquetas en el proceso trombtico (Fig. 2).
Se ha demostrado, en sistemas purificados, que la trombina tiene una accin
proinflamatoria y que la hirudina, un inhibidor especfico de la trombina, puede
inhibir sus efectos proinflamatorios.
La actividad proinflamatoria y vasodilatadora de la trombina est estrechamente
relacionada con la inflamacin mediada a travs de un receptor de la trombina. La
trombina regula no solamente la activacin plaquetaria, sino que tambin inter-
viene en la formacin de fibrina (Fig. 3).
Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria
Lina Badimn
Figura 1.
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La estimulacin de los depsitos de fibrina estimula las expresin de molcu-
las de adhesin y, por tanto, participa como un foco inflamatorio.
El fibringeno, por s mismo, tiene tambin capacidad para estimular citoqui-
nas y otros productos de la inflamacin.
De esta forma se asocian dos procesos proinflamatorios, la respuesta inflama-
toria a travs de trombina y fibrina, y la aterosclerosis con su proceso inflamato-
rio vascular (Fig. 4).
Adems, las plaquetas contienen un 95% del CD40 ligando, es decir, la mol-
cula que se une al CD40 receptor. As, el tratamiento antiplaquetario inhibe la
activacin plaquetaria y la exposicin de CD40 en la membrana de la plaqueta.
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L. Badimon
Figura 2.
Figura 3.
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Podemos afirmar que si el CD40 posee las propiedades que se han adscrito ini-
cialmente como molcula proinflamatoria, la utilizacin de un agente antitrom-
btico, podr prevenir la respuesta inflamatoria.
RUPTURA DE PLACA Y EVENTO CORONARIO
En todo momentos se ha sealado que la ruptura de la placa est asociada a un
evento clnico, pero no es en la generalidad de los casos. As, en el 40% de los
pacientes que fallecen de un evento coronario agudo no se demuestra la existen-
cia de ruptura de la placa (Fig. 4).
Por otra parte, tambin se ha demostrado que en aproximadamente el 10-20%
de pacientes que fallecen de causa no cardaca, existen placas fisuradas en sus
arterias coronarias.
Estos hechos nos permiten concluir que no siempre la existencia de una placa
rica en productos inflamatorios, que es la placa vulnerable y de alto riesgo de rup-
tura, produce trombosis, ni a la inversa.
Farb et al, describieron en pacientes que fallecieron de muerte sbita, que la
ruptura de la placa era mayor en los varones, mientras que la erosin de la placa
era ms frecuente en las mujeres. En este ltimo caso, se evidenci una asociacin
con el tabaquismo (Fig. 5).
En resumen, podemos afirmar que existe una serie de situaciones en las que no
se comprueba el dogma de ruptura de placa asociado a un evento coronario agu-
do.
El estudio EULALIA pretende analizar la muerte sbita en el rea de Barcelo-
na. El inters del estudio es determinar si en el rea mediterrnea, donde los n-
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Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria
Figura 4.
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dices de morbimortalidad son diferentes a los de Estados Unidos y Norte de Eu-
ropa, se pueden detectar mecanismos diferentes relacionados con la muerte sbi-
ta. En este momento podemos presentar algunos resultados parciales, ya que los
resultados finales se tendrn en aproximadamente dos o tres aos. Tenemos cien
autopsias y hemos realizado anlisis en cincuenta de ellas, observando que existen
casos en los que se han encontrado trombos importantes que han producido la
muerte y que no estn asociados a una inflamacin de la pared vascular (Fig. 6).
Los mecanismos que producen este evento estn todava sujetos a investigacin.
CUL ES EL FUTURO? CMO PODEMOS ABORDAR ESTAS REAS QUE
DESCONOCEMOS PARA PODER REALIZAR UN TRATAMIENTO ADECUADO?
Es evidente que los mecanismos de enfermedad tienen que ser investigados en
los rganos diana. Las nuevas estrategias teraputicas deben ser diseadas despus
de conocer cuales son los procesos principales que intervienen en la manifestacin
de la enfermedad.
Evidentemente, este conocimiento nos proporcionar no slo nuevas dianas,
sino que el tratamiento existente estar mejor caracterizado e individualizado pa-
ra los pacientes.
En este sentido, se sabe que estatinas tienen un efecto beneficioso tambin en
aquellos pacientes que no tienen niveles excesivamente altos de lpidos, y no se co-
nocen muy bien cules son los efectos que se producen a nivel de la pared vascular
(Fig. 7).
Realizando estudios en sistemas purificados, hemos identificado dos genes que
no haban sido anteriormente descritos en la pared vascular, el CIP51 y el CIP25.
Se trata de dos genes que codifican para dos enzimas descritos previamente a
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L. Badimon
Figura 5.
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nivel heptico, pero que no se saba que estaban regulados en la pared vascular.
Nuestros resultados demuestran que intervienen en el metabolismo del colesterol
a nivel celular y, posiblemente, si intervenimos a nivel de estos enzimas celulares,
podamos regular la funcin global que luego medimos como episodio clnico (que
sera la acumulacin de eventos celulares y vasculares culminando con trombosis)
(Fig. 8).
Con una estrategia similar, en otro estudio hemos descrito la lisil-oxidasa co-
mo enzima regulada por los lpidos. En la actualidad estamos estudiando si la an-
giotensia regula todas estas vas, y esperamos tener datos al respecto en un futuro
prximo.
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Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria
Figura 6.
Figura 7.
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Es posible que mltiples factores de riesgo que convergen en la manifesta-
cin de aterosclerosis tengan un efecto en estos sistemas.No slo las enzimas que
intervienen en el metabolismo del colesterol estn reguladas por LDL; tambin se
encuentra regulada la lisil-oxidasa. Se trata de una enzima que madura la matriz
extracelular. Un dficit de esta enzima, hace que la matriz extracelular no ma-
dure y haya una mayor permeabilidad de la pared vascular a productos que pro-
ceden del torrente sanguneo.Nuestro grupo ha publicado un trabajo en el que se
conclua que la hipercolesterolemia regula a la baja los niveles de lisil-oxidasa, a
nivel de RNA (Fig. 9). Tenemos que esperar an a descubrir la protena respon-
sable, y con ella nuevos puntos diana; con este efecto, se puede alterar la com-
posicin de la matriz extracelular, aumentar la permeabilidad endotelial y con-
tribuir a la formacin de la lesin. Posteriormente se han publicado una edito-
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L. Badimon
Figura 8.
Figura 9.
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rial sobre nuestros resultados, donde los autores proponan que la regulacin de
esta enzima poda participar en el evento ltimo de la ruptura de la placa y no so-
lo en el inicio de las lesiones. Con esta estrategia, hemos podido descubrir otro
gen que regula la transcripcin, NOR-1. Conocemos pues nuevos genes, pero to-
dava nos falta conocer el intrincado camino desde la regulacin del gen, la libe-
racin de protenas y, por ltimo, la funcin que la protena desempea. Cuan-
do en el espacio extracelular hay niveles elevados de LDL, como sucede en la hi-
percolesterolemia, se produce una regulacin diferencial de varios genes que re-
percute en la funcin celular. El control de los factores de riesgo y la utilizacin
correcta del actual arsenal teraputico permitira reducir, en gran medida, la
presentacin de la enfermedad (Fig. 10). Estos hechos no son bice para que se
busquen posibilidades teraputicas nuevas.
DISCUSIN
Dr. JL Lpez Sendn
Los nuevos conocimientos abren nuevas puertas para el diagnstico y trata-
miento de las enfermedades cardiovasculares y de la aterotrombosis. La ateroscle-
rosis es una enfermedad sistmica, en estos momentos, en los que se hace especial
hincapi, en que la inflamacin es uno de los principales mecanismos implicados
en el proceso fisiopatolgico, es una prueba ms de que es una enfermedad sist-
mica.Hay algn territorio vascular que sea especialmente sensible a los mecanis-
mos de riesgo de produccin de aterosclerosis?
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Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria
Figura 10.
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Dra. L. Badimn
El conocimiento ms profundo se tiene a nivel coronario, es donde las placas
ms pequeas producen evento clnico. A nivel perifrico, a nivel de la aorta o de
la cartida, los vasos son ms grandes y necesitan mayor desarrollo de placa para
poder producir un evento clnico. Por ello, la aterosclerosis a nivel coronario es
la ms exhaustivamente estudiada.Del conocimiento de la evolucin de las lesio-
nes, se sabe que estas ocurren en zonas de baja velocidad de cizalladura, zonas
en donde la sangre no pasa a alta velocidad y hay un tiempo de contacto con la pa-
red. El estudio CAPRI demostr que el beneficio no era igual en todas las zonas del
rbol arterial, a partir de este estudio ha surgido la necesidad de profundizar y no
de extrapolar, esto es, no decir que las placas tienen igual comportamiento.
Dr. JL. Lpez Sendn
En cualquier caso, piensa que es ms un factor mecnico o dinmico lo que
lo diferencia?
Dra. L. Badimn
No hay estudios que puedan responder de forma precisa a esta pregunta.
Dra. M. Olms
En la actualidad se conoce el beneficio clnico y el beneficio angiogrfico del
tratamiento con estatinas, Cmo valora el efecto potencial proinflamatorio de
las apolipoprotenas? Cmo se podra actuar a este nivel?
Dra. L Badimn
Esta cuestin podra extenderse a los efectos pleiotrpicos de las estatinas.
Las HDL son antiinflamatorias y las apolipoprotenas que transportan las HDL son
antiinflamatorias, mientras que las LDL, al depositar el colesterol, son proinfla-
matorias.
Dr. C. Macaya
Qu sucede con la hiptesis infecciosa? Debemos olvidarnos de la infeccin
en el proceso aterosclertico?
Dra. L. Badimn
Los datos actuales que disponemos sobre infeccin no son slidos, debido a
que puede tratarse de un epifenmeno. Si el individuo tiene una carga importan-
te de bacterias, pueden depositarse en la placa.
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L. Badimon
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La infeccin, como proceso etiolgico de la aterosclerosis debe ser abordada
con profundidad. En mi opinin se trata ms de un epifenmeno que un factor
causal en la formacin de las placas. Sin embargo, es cierto que existe una relacin
entre la enfermedad periodontal y el sndrome coronario agudo. La respuesta a es-
ta compleja pregunta habr que buscarla en nuevos estudios.
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Aterotrombosis, inflamacin y enfermedad coronaria
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