1.-NUCLEOTIDO

NUCLEOTIDO III

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Bases Principales

Púricas

Adenina

Guanina

Pirimídicas

Citosina

Timina

Uracilo

del catabolismo de las bases púricas

HipoxantinaXantinaÁcido úrico último catabolito excretado por orina

Otras bases

vegetales

de té ------ teofilinade café --- cafeínade cacao -- teobromina

De la síntesis de las bases pirimidicas

Ácido orótico

Bases sintéticas para farmacología

Ejemplos: 5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina)

queratitis hepática 5-fluorouracilo (análogo de timina)

infecciones virales y cancer 6-mercaptopurina

usados en trasplantes de órganosAlopurinol (análogo de purinas)

hiperuricemia y gota

FuncionesMonómeros de ADN y ARN

ATP transporte y fuente de alta energía

AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj.

Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP

Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos

Intermediarios de alta E metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol

Digestión

Ingesta Nucleoproteínas enzimas proteolíticas pancreáticas ácidos nucleicos ribonucleasas y desoxirribonucleasas mononucleótidos nucleotidasas y fosfatasas nucleósidos fosforilasa intestinal absorción bases púricas o pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin usar

Activación de la Ribosa-5-fosfato-O O=P O CH2 O H ATP AMP-O H H OH PRPP sintetasaRibosa-5- HO OH Fosfato -O O O=P O CH2 H O O -O O P O P O-

H H O- O-

5 fosforribosil1-pirofosfato HO OH precursor de la síntesis de bases

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

síntesis de novo

Vias Costo energético alto

de recuperación Costo energético bajo

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

CO2 respiratorio

Aspartato C6 C5 N7 Glicina

N1

C8

C2 N5, N10-Meteniltetra

N3 C4 N 9 hidrofolato N10-Formiltetra ribosa-P

hidrofolato Amida de la glutamina

De novo Procedencia de cada átomo

IMP

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

1° paso limitanteGlutamina N9 del imidazol2°pasoGlicina C4 , C5 y N7 del imidazol3°paso Tetrahidrofolato C8 del imidazol4° pasoGlutamina N3 del fenol5° paso

Cierre del anillo imidazol

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

6° pasoCO2 C6 del fenol7° paso Aspartato N1 del fenol8° pasoLiberación de fumarato9° pasoTetrahidrofolato C2 del fenol 10° pasoCierre del fenol IMP

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Ácido inosínico (IMP)

+ GTP GDP + Pi

Aspartato Ácido Adenilosuccínico

Ácido Fumárico

Ácido Adenílico (AMP)

Síntesis de AMP a partir de IMP

Biosíntesis de Nucleótidos de purinaSíntesis de GMP a partir de IMP

Ácido Inosínico (IMP) NAD+ + H2O

NADH

Ácido Xantílico H2O + ATP + Glutamina (o NH3)

AMP + P Pi + Glutamato

Ácido Guanílico (GMP)

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

síntesis del PRPP 2 ATP

2° paso 1 ATP

4° paso 1 ATP

5° paso 1 ATP

7° paso 1 ATP

síntesis de AMP o GMP 1 ATP

Gasto energético de novo

7 ATP

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Gasto energético de recuperación

2 ATPDe la síntesis de PRPP

90 % de las purinas libres son

Recuperadas y recicladas

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Vías de recuperación HGPRTasa

Guanina + PRPP GMP + P Pi HGPRTasa

Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi APRTasa

Adenosina + PRPP AMP + P Pi

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Síndrome de Lesch – Nyhan

HGPRTasa PRPP

IMP y GMP

+ + síntesis de novo

Hiperuricemia

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

Síndrome de Lesch – Nyhan

Síntomas Neurológicos

Espasticidad

Retardo mental

Automutilación

Muerte por falla renal por depósitos de urato monosódico

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

GMP + ATP GDP + ADP

GDP + ATP GTP + ADP

AMP + ATP ADP + ADP

Formación de di y tri- fosfatos

Catabolismo de bases púricas1º paso Adenosina NH2 N N adenosina deaminasa H N N H2O NH3 Ribosa

O N HN Inosina H N N Ribosa

Catabolismo de bases púricas

2° paso

P Ribosa-1-P Hipoxantina O HN N Inosina nucleósido de purina Fosforilasa N NH

Catabolismo de bases púricas

3° paso

H2O + O2 H2O2 xantina O N

Hipoxantina HN

xantina

oxidasa O NH

NH

Catabolismo de bases púricas1° paso guanosina O HN N nucleósido de purina fosforilasa H2N N N P Ribosa-1-P Ribosa O HN N

guanina H2N N NH

Catabolismo de bases púricas

2° paso

H3N xantina O HN N guanina guanasa O H N NH

Catabolismo de bases púricas

Último paso ambas bases

xantina

H2O + O2 H2O2 ácido úrico O HN HN O xantina O oxidasa H N NH Orina

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

síntesis de novo

Vias Costo energético alto

de recuperación Costo energético bajo

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

N de la glutamina C4

N3 C5

del carbamilo del ácido

C del CO2 C2 C6 aspártico

N1

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

1° paso

Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P

2° paso limitante

Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil aspartato3° paso

Cierre del anillo fenol Dihidroorotato

De novo

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina4° paso oxidación

Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+

5° paso adición de la ribosa

Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato (OMP)6° paso descarboxilación

OMP Uridina 5’monofosfato + CO2

UMP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Aciduría Orótica orotato fosforribosil ácido orótico transferasa OMP orotidilatodescarboxilasa OMP UMP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Aciduría Orótica

Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia

de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja

Tratamiento con uridina en forma oral

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

UMP + ATP UDP + ADP

UDP + ATP UTP + ADP

Formación de di y tri- fosfatos

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Formación de CTP UTP + Glutamina O + ATP HN2 CTPsintetasa O CTP N NH2 R 5 – P –P –P N O N R 5 –P –P -P

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidinaGasto energético de novo

Síntesis de PRPP 2 ATP

1° paso síntesis de UTP 2 ATP

4 ATP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidinaDe recuperación

Pirimidina fosforribosil transferasa

Orotato + PRPP OMP + P Pi

Uracilo + PRPP UMP + P Pi

Timina + PRPP TMP + P Pi

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

Gasto energético de recuperación

2 ATP

Síntesis de PRPP 2 ATP

Catabolismo de bases pirimídicas

Citosina NH3 NH2 ½ O2 NADPH +H+

N H Uracilo O NADP+

H HN H O NH Dihidrouracilo O H O NH HN H H H O H NH

1° paso 2° paso

Catabolismo de bases pirimídicas 3° paso COO-

H2N CH2

Dihidrouracilo C CH2

H2O O NH 4° paso β-Ureidopropionato (N-carbamil- β-alanina) H2O β-alanina H3N+-CH2-CH2-COO-

O2 CH3-COO- CO2 + NH3

Catabolismo de bases pirimídicas1°paso O NADPH + H+

CH3 H N NADP+

O O CH3

NH HN H β-Ureido Timina H isobutirato O H COO- CH2

2°paso NH H2N C Dihidrotimina H2O H C CH2 O NH

Catabolismo de bases pirimídicas

3°paso

β-Ureidoisobutirato

H2O

H3N+ - CH2 –CH – COO-

CO2 + NH3 CH2

β-Aminoisobutírico

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos ADP dADPGDP dGDPCDP dCDP

Ribonucleótido reductasa

Tiorredoxina TiorredoxinaReducida Oxidada

Tiorredoxina reductasa

NADP+ NADPH

Formación de TMPdUDP dUMP timidilato sintetasa N5-N10-metilen H4-folato dTMP H2-folato O HN CHdihidrofolato N5-N10-metilen reductasa H4-folato O N dR 5-P

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos

Metotrexato:

inhibidor de la dihidrofolato reductasa

N5-N10-metilen H4-folato

formación de dTMP

síntesis de ADN

Terapia de cancer

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos