21. El registro molecular de la evolución humana

Curso de Evolución 2015Facultad de CienciasMontevideo, Uruguayhttp://evolucion.fcien.edu.uy/http://eva.universidad.edu.uy/

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21. El registro molecular de la evolución humana.

Contexto: origen africano de los homínidos

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humanos

orangutánchimpancégorila

Visión pre-molecularR

15-30MA

Contexto: posición filogenética

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gorila

4

chimpance Ramapithecus humano

humanos

orangutánchimpancégorila

Visión pre-molecularR

15-30MA

Contexto: posición filogenética

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gorilaorangután

gorilahumanochimpancé

Visión de Sarich y Wilson

R4-6MA

Contexto: divergencia entre humanos y chimpancés

King y Wilson (1975)• similitud de 99% a nivel aminoacídico en proteínas• estimada por electroforesis de proteínas• ampliamente confirmada por estudios de ADN• sugerencia de diferencias en “genes reguladores”

Estudios más recientes indican valores algo menores a nivel de

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Estudios más recientes indican valores algo menores a nivel de ADN (96-98%).Pääbo y cols (2001)

• diferencias en patrones de expresión génica• en particular en sist. nervioso• evidenciada con microarreglos y estimaciones de ARNm

Algunas diferencias entre chimpancés y humanos

7Carroll (2003) Nature 422, 849-857

Divergencia genética entre humanos y parientes cercanos: Fox2P

• Exceso de alelos de baja frecuencia (D = -2.20)

Cambios sinónimos y no sinónimos ¿Selección positiva?

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frecuencia (D = -2.20)• Alelos derivados en alta

frecuencia.• Posible evento de sel.

positiva por encima de efecto de expansión demográfica

relación dN/dS aumenta significativamente en linaje humano (P<0.001)

Enard et al. (2002) Nature 418, 869-872

Comparaciones genómicas: principales resultados

• 7645 genes (humano, chimpancé, ratón)• Se buscan genes con dN/dS>1• Principales categorías de genes con evidencia de selección positiva (1524 en humanos y 1538 en chimp.):

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selección positiva (1524 en humanos y 1538 en chimp.):– Olfacción – Metabolismo aminoacídico– Genes del desarrollo– Audición y vocalización

Clark et al. (2003) Science 302, 1960-1963

Patrones de expresión diferenciales en cortex cerebral

• unos 10.000 genes comparados en humano, chimpancé y macaco• 169 muestran diferencias de expresión entre humanos y chimpancés• 91 muestran cambios exclusivos en humanos, ~90% evidencian

aumentos en su expresión (hígado y corazón son más similares)

10Aumentos de expresión Reducción de expresión

Cáceres et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 13030-13035

Teorías sobre el origen de la especie humanaTeorías sobre el origen de la especie humanaUna cuestión que ha suscitado profundos debates desde hace varios

años, es si Homo sapiens se originó en un sólo lugar, o si por el contrariosurgió en forma independiente en varias localidades.

Hasta el momento, los hallazgos fósiles han permitido evidenciar queHomo erectus, habiéndose originado en Africa, habría alcanzado unadistribución geográfica más amplia que los homínidos predecesores,

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distribución geográfica más amplia que los homínidos predecesores,llegando hace más de 1.5 millones de años, hasta parte de Europa y Asia.Por otra parte, fósiles de Homo sapiens se han encontrado distribuidos portodos los continentes.

La evidencia anterior, tiene varias posibles interpretaciones, dos de lascuales se han convertido en las principales teorías sobre cómo y dóndesurgieron los humanos modernos: la teoría del origen africano y la teoríamultirregional.

El origen geográfico del hombre moderno (Homo sapiens):

2 teorías principales: La Teoría Multirregional

(Wolpoff et al. 1984) Propuesta por paleontólogos y principalmente

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Propuesta por paleontólogos y principalmente basada en el registro fósil

La Teoría del orígen africano (Cann et al. 1987, Stringer y Andrews 1988) Basada en datos genético-moleculares

y en interpretaciones alternativas del registro fósil Evidencia amplia a su favor

Las dos teorías se pueden representar esquemáticamente de la siguiente forma:

tiempo

ModelomultirregionalEuropa Africa Asia

Modelo del origen africano recienteEuropa Africa Asia

Homo erectus

Homo sapiens

presente

Neandertal?

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Homo erectus

pasadoEl modelo multirregional propone queHomo sapiens tuvo múltiples orígenesfuera de Africa, lo que implica que loshumanos modernos evolucionaronindependientemente, en distintaslocalidades, a partir de las distintaspoblaciones de Homo erectus.

La teoría del origen africano recientesupone que Homo sapiens se originóen Africa. Luego migró a otroscontinentes donde desplazó apoblaciones de Homo erectus quepreviamente también habríanmigrado desde Africa a parte deEuropa y Asia.

la teoría del origen Africano postula los siguientes eventos:1 Africa fue el único escenario de la evoluciónhumana, durante los primeros 3 ó 4 millones deaños de existencia de los homínidos. La primeraespecie en abandonar Africa fue Homoerectus, la cual llegó a tener una distribuciónque alcanzó al este de Asia, norte y este deAfrica y posiblemente Europa. Esta migraciónocurrió hace más de 1.5 millones de años. Lateoría multirregional concuerda en este punto.

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2 Homo sapiens, también se habría originado enAfrica. Desde allí, se habría dispersado, haceunos 150 mil años, desplazando a las viejaspoblaciones de Homo erectus, que terminaríanextinguiéndose. Luego, sucesivas migracionesle habrían llevado a tener una distribuciónmundial como en la actualidad, dando muestrasde su habilidad para colonizar nuevos hábitats.La misma habría sido desencadenada por eldesarrollo cultural.

tiempo e

n millon

es de añ

ospresente

0

1

0,5H. erectus

H. sapiens

H. heidelbergensis

H. neanderthalensisHomoHomo

15

tiempo e

n millon

es de añ

os

1,5

2,5

2 H. habilisH. habilis

H. ergaster

H. rudolfensisÁfrica

Evidencias arqueológicas

47 KYA40 KYA 39 KYA

16

50 KYA

La diversidad genética humana es baja (con respecto a otras especies)

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Problemas• evidencia de apartamiento de neutralidad del ADN mitocondrial• una barrida selectiva puede imitar un patrón de expansión poblacional

• calibraciones de antigüedad de la “Eva

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• calibraciones de antigüedad de la “Eva mitocondrial” con amplios márgenes de incertidumbre• significado de estimaciones lejos de ser “evidente”

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El árbol de las poblaciones del mundo basado en la similitud genética de 120marcadores clásicos de un grupo de 42 poblaciones aborígenes de todo elmundo, separa a los humanos en 9 grupos. Muestra que existe mayordiferencia entre las poblaciones africanas y el resto que entre dospoblaciones no africanas cualquiera. Lo anterior es consistente con lahipótesis de que la especie humana moderna (Homo sapiens) se originó enAfrica y desde allí se propagó al resto del mundo (Cavalli-Sforza y cols.,1994).

(Fst)

Cavalli-Sforza• correspondencia general entre árboles lingüísticos y árboles genéticos

• pero los dos árboles tienen problemas (¡incluyendo la idea misma

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(¡incluyendo la idea misma de aplicabilidad del ordenamiento estrictamente jerárquico!)• más recientemente (y con otros métodos), Templeton propone DOS oleadas migratorias de Homo sapiensdesde Africa (1.5 MA, 700KY, 100KY)

Cromosoma Y: más datos en favor del origen africano

70

9080

KYA

90 (50 - 130) KYA, Hammer and Zegura59 (40 - 140) KYA, Thomson et al.

69 (56 - 81) KYA, Hammer and Zegura40 (35 - 89) KYA, Thomson et al.

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A B C D E F* G H I J K* L M N O P* Q R10203040

6050

0

KYA

Y chromosome

Haplotipos del cromosoma Y

A B C D E F* G H I J K* L M N O P* Q R

23Jobling & Tyler-Smith (2003) Nature Rev. Genet. 4, 598-612

A B C D E F* G H I J K* L M N O P* Q R

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A B C D E F* G H I J K* L M N O P* Q R

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A B C D E F* G H I J K* L M N O P* Q R

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Cambio demográfico

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• Evidencia de expansión• Prueba D de Tajima: predominio de valores

negativos

Estructura genética fina (> 500.000 SNPs)

28Li et al. 2008Chimp

938 inds. no relacionados, 51 pobl, >650.000 SNPConsistente con hip. de efecto fundador seriales a partir de un origen en África Subsahariana

Estructura genética fina (> 500.000 SNPs, 3000 inds.)

29Novembre et al. 2008

Fst = 0.004

MC1R: un gen muy estructurado(¿selección diversificadora?)

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alelos ancestralesalelos derivados

La mayoría de los eventos de fijación de alelos han ocurrido fuerade África. Los procesos neutrales (deriva, flujo, etc.) tienen un gran efecto sobre el destino y distribución geográfica de los alelos seleccionados Coop et al. 2009.

Genes del hombre de Neandertal

chimpancé

neandertal

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humanosmodernos

Apoya una de las dos teorías sobre el origen de la especie humana

32(entre paréntesis: antigüedad de los fósiles)

Comparaciones pareadas de ADN mitocondrial

33Krings et al. (1997) Cell 90, 19-30

Genoma nuclear de H. neanderthalensis:Similitud muy alta con H. sapiens (99.5% de los sitios en el ADN), en línea con resultados anteriores basados en genomas mitocondriales completos.Las dos especies pueden haber intercambiado genes en una proporción baja (5%), indicando que la mayor similitud se debe a la cercanía del ancestro común a ambas especies.

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ambas especies.

Árboles de genes y árboles de especiesOr Go Hu Ch

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Un árbol de genes topológicamente idéntico al

árbol de especies

Or Go Hu Ch

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Or Go Hu ChOr Go Hu Ch

Parentesco en regiones del cromosoma 1

Ingo Ebersberger et al. Mol Biol Evol 2007;24:2266-2276

Go Hu Ch Ch Hu Go Hu Go Ch

95% del

38

95% del genomahumano

39

40

Árboles de genes e historia demográficatiem

poN N

41

tiempo

Población estable Expansión poblacional

42

Patrones de variación geográfica

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Evidencia a favor de teoría del “origen africano”

Huellas de selección positiva en el linaje que conduce a humanos (genes vinculados al metabolismo, des. cognitivo y del esqueleto).

Mayor semejanza entre Neanderthal y humanos de Eurasia que con que de otras regiones.

Origen africano de H. sapiens y posible hibridación temprana con Neanderthal

Green et al. 2010

La evidencia genética proporciona el mayor apoyo a:Origen de Homo sapiens en África, con posterior dispersión al resto de los continentes (al menos una oleada migratoria)- Reemplazo de las otras especies de homínidos previamente establecidas allí, sin señales de hibridación- Máxima diversidad genética en África- Pero es difícil descartar una teoría multirregional más compleja, con

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- Pero es difícil descartar una teoría multirregional más compleja, con intercambio entre poblaciones

Bases de datos:• ADN mitocondrial• cromosoma Y• microsatélites• gen del cromosoma X• compilación de polimorfismos clásicos (120 loci)• SNPs• genomas completos

Síntesis (y comentarios)• el estudio de la evolución humana ha avanzado en forma sustancial• tanto el registro fósil como la evidencia molecular se han ampliado sustancialmente desde la década de 1960• el acervo genético humano es producto de su historia• el estudio del genoma humano y su diversidad

• representa enormes desafíos y oportunidades

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• representa enormes desafíos y oportunidades• se nutre de los análisis genético-poblacionales en particular y evolutivos en general

• la divergencia de base provee una referencia para estudios de divergencia en genes específicos de interés• los “genes reguladores” de King y Wilson eran una conjetura; ahora son un enorme problema a nuestro alcance (actualmente existe un debate sobre su importancia relativa en base a secuencias genómicas)