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FarmacoqumicaLa Qumica MedicinalLa Qumica Medicinal
Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L.
2El presente titulo ofrece una breve pero completa revisin de la relacin estructura actividad a lo largo de la mayora de las familiasfrmaco teraputicas. Explicando principalmente desde un punto de vista molecular las repercusiones de las diferencias estructuralesentre miembros de una misma familia que conllevan a una accin farmacolgica diferente. Mediante esquemas y ejemplosrepresentativos y tpicos en cada grupo teraputico.En su totalidad esta obra corresponde a una compilacin revisada y resumida de los apuntes de las clases de la ctedra deFrmacoqumica I y II, respectivamente, dictada en la Universidad de Chile por los docentes Guillermo Daz y Alejandro lvarez.Utilizando los programas Microsoft Power Point y ChemSketch de ACDlabs para llevar acabo dicha tarea.Constituye una tarea de gran importancia la produccin de materiales educativos capaces de ofrecer y permitir un aprendizajeexpedito que facilite la comprensin de conocimientos tan importantes en el desempeo de la profesin farmacutica y sanitaria engeneral. La integracin de las nuevas herramientas informticas constituye un gran desafi en el mundo de hoy donde cada vez senos hace mas participe de ellas ya sea lo queramos o no. Por otro lado estos medios han demostrado ser mucho mas eficientes,desde el punto de vista de la sicologa, en cumplir las tareas de instruccin. El apoyo de aquellos que se dedican a esta labor escritica, siendo cada vez mas aquellos que comprenden que la integracin es la piedra angular en todo proceso de optimizacin.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Felipe A. Ferrufino Zarges
Se prohbe la reproduccin parcial o total de esta obra, por cualquier medio, sin el consentimiento por escrito del autor.
Agradecemos sus comentarios y sugerencias al correo electrnicoFelipeFerrufino@gmail.com
DERECHO RESERVADOS 2009, respecto de la 1era edicin
Esta Obra se termino de compilar en Junio del 2009 Facultad de Ciencias Qumicas y FarmacuticasUniversidad de Chile, Santiago, Chile.
1. Agonistas Muscarinicos Directos..........................................42. Agonistas Muscarinicos Indirectos ......................................53. Antagonistas Muscarinicos...................................................64. Agentes bloqueantes postganglionares parasimpticos......75. Metabolismo Monoaminas....................................................96. Agonistas Adrenergicos...................................................107. Agonistas Adrenergicos...................................................118. Antagonistas Adrenergicos.............................................129. Antagonistas Adrenergicos..............................................1310. Alcaloides del cornezuelo y dreivados...............................1411. Frmacos Antiarrtmicos.....................................................1512. Vasodilatadores Coronarios...............................................1713. Antihipertensivos.................................................................1814. Moduladores de Canales de Ca+.......................................2115. Diurticos............................................................................2216. Antihistamnicos..................................................................2617. Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................30
321. Antidepresivos...............................36 22. Anticonvulsivantes.............................37 23. Antiparkinsonianos.......................................3824. Esteroides....................................3925. Antiestrgenos....................................................................42 26. Progestagenos....................................................................43 27. Agentes Contraceptivos......................................................44 28. Agentes anablicos y andrognicos...................................4529. Metabolismo de testosterona..............................................4630. Hormonas de la Corteza Adrenal.......................................4731. Algoritmo estructura-actividad del ncleo esteroidal.........4832. Hipoglicemiantes orales......................................................4933. Antivirales............................................................................5134. Inmunomoduladores...........................................................5435. Desinfectantes....................................................................55 36. Sulfonamidas......................................................................5837. Betalactmicos....................................................................6038. Cefalosporinas....................................................................6439. Tetraciclinas........................................................................6640. Cloranfenicol.......................................................................6741. Polipptidos.........................................................................68
Indice General
17. Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................3018. Hipolipidemicos...................................................................3219. Antipsicticos......................................................................3320. Benzodiazepinas ................................................................3521. Antidepresivos.....................................................................36 22. Anticonvulsivantes..............................................................37 23. Antiparkinsonianos..............................................................3824. Esteroides...........................................................................39
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
41. Polipptidos.........................................................................6842. Quinolonas..........................................................................6943. Antifngicos.........................................................................7044. Opioides..............................................................................71 45. AINES..................................................................................7246. Analgesicos locales............................................................7447. Antineoplasicos...................................................................75 48. Anexo..................................................................................77
N+CH3
CH3
CH3O CH3
O
a
b1 2 3 4
5
La mantencion de la carga es fundamental para la unin al R.
La sustitucin del N por tomos de mayor tamao (P+, As+, S+) repartirn mejor la carga haciendo que la unin al receptor disminuya.
Al sustituir el Me por H la porcin estar menos ionizada, ya que depender del pH.
CH3NH2
N+
CH
3
Et
Et
P+
CH3
CH3
CH3
CH3
La actividad optima se da cuando existe una distancia de 5 tomos entre la cabeza cationica y el grupo acetoxi. (regla de los 5 tomos). Sustituciones en o en disminuirn la actividad. Sin embargo, sustituciones en influirn menos sobre los receptores nicotinicos (R. N) y mas sobre los receptores muscarinicos (R. M) [ activ, M>N]
C H
3
CH
3
CH3
La sustitucin del Me por un grupo donor carbamoilo disminuye la polarizacin del carbonilo vecino, lo que le da mas estabilidad al grupo frente a la hidrlisis qumica o enzimatica (AcHE).Carbacol
Betamecol O
O NH2N
+
CH3
CH3CH3 CH3
O
O NH2N
+
CH3
CH3CH3
Agonistas Muscarinicos Directos
+
4
Al sustituir el Me por grupos cada vez mas grandes disminuir el efecto agonista hasta pasar a antagonista.
Me
N+
CH3
Et
Et
Et
En forma opuesta las sustituciones sobre influirn menos en la actividad muscarinica que la nicotinica[ activ, N>M]. Tambin ejercern un impedimento estrico al momento de la metalizacin por la AchE o otras esterasas. (Metacolina)
3
O
O CH3
N+
CH3
CH3CH3
CH3
Pilocarpina
En colirio para tratar el glaucoma. Su forma no ionizada logra pasar la BHE, por lo que se esta evaluando su efectividad para el tratamiento del Alzeimer
CH3 O
N
N
O
EtCH3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Agonistas Muscarinicos Indirectos
Sitio de union a la Enz.
N+CH3
CH3
CH3O NHCH3
O
a
b1 2 3 4
5
+
CH3 NH3 NHCH3 N(CH3)2 Se incrementa el tiempo de hidrlisis con el aumento en la estabilizacion del carbonilo.
Carbacol y Betanecol tambien lo hacen en menor medida. Lo que es clave en la inhibicion de la AChE
Mecanismo de Hidrlisis enzimatica Ach1. Formacion del complejo reversible entre Ach y AChE2. Acetilacion del sitio estearico de la Enz.3. Hidrlisis general basica del sitio acetilado y liberacion del
acetato4. Enz regenerada y libre
OHSitio de acetilado
OH N+
CH3 CH3
CHN+
CH3
CHOCH3 OCH3 CH3
N
CH3
Inhibidores Reversibles de la AChE
CH3
5
CH3
Edrofonio
N+ CH3
CH3O
O
N
CH3
CH3 Neostigmina O
ONH
N
CH3
3
FisostigminaN+
CH3
O
O
N
CH3
CH3
Piridostignina
Otros: Ambenonio y DemecarioSe han desarrollado nuevos derivados que cuentan con una amina terciaria. Esta caracteristica les permite tener una fraccion ionizada y otra no, con lo que esta ultima estara posibilitada de cruzar la barrera hematoencefalica. Analogos que han logrado un buen resultado en el tratamiento del alzheimer. Ellos son, en orden de aparicion: tacrina, donezepilo, rivastignina y galantamina.
Inhibidores Irreversibles de la AChE
P X
A
R1
R2
A = O, S o SeR1 = AlcoxiloR2 = alcoxilo, alquilo,
amina 3O
X = buen grupo saliente(F, CN, tiomalato, p- nitrofenol). Son Toxicos Antidoto Atropina Bloqueador Pralidoxima,
Bloq. Irrever. AChE Receptor muscarinico regenera a la AChE
P
O
FO
CH3
CH3
CH3
N+
CH3
NOHSarin
P
S
SOCH3
O
CH3
COOC2H5COOC2H5
Malation
P O
NO2
S
H5C2O
OC2H5
Paration
Otros: Isofluorofosfato y Ecotiofato
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Antagonistas Muscarinicos
Agentes bloqueantes ganglionares (bajo uso en hipertension, hay mejores alternativas)Competitivos no despolarizantes: Sales de tetraetilamonio, hexametonio, trimetafanNo Competitivos no despolarizantes: Mecamilamina
Agentes bloqueantes Neuromusculares (coadyudantes en anestesia quirurgica)No despolarizantes: Tubocurarina (una amina 3 y otra 4), metocurina, Pancuronio y vecuronio (amonios separados por ciclopentano perhidrofenantreno, cero activ. Hormonal), galamina (deriv. Ac. Galico), atracurio.Despolarizantes: Succimilcolina (ac. succinico + 2 colinas), imbretilio y decametonio.
(H3C)3N+ (CH3)n N
+(CH3)3n = 5 a 6 atm. Actividad bloqueante ganglionarn = 5 a 6 atm. Actividad Mixtan = 9 a 12 atm. Actividad bloqueante neuromuscular y ganglionar debil
ActividadSb+ < As+ < P+ < S+ < N+
6
O
O
O
O
N+N+
CH3
CH3 CH3CH3
CH3CH3
Succimilcolina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Agentes bloqueantes postganglionares parasimpaticos
N(CH 2 )n
XC
R 3
R 1
R 2
Sust. Sobre N Me, Et, propilo, o isopropilo.
N 4rio > 3rio, en su actividad anticolinergica.
Cuando n = 2 se presenta la mayor actividad anticolinergica, pero esa distancia no es critica, ya que puede ir de 2 a 4 atm de C, con o sin grupo espaciador X.
X = ester, eter o no estar, cuando es ester se logra la maxima potencia antimuscarinica.
R1 y R2 = carboxilicos o heterociclicos, en general uno saturado y otro insaturado o fusionados formando sist aroamticos triciclicos. Si es muy grande el grupo se vuelve inactivo (p.j. R1=R2=inactivo)R3 = H, OH, caboxamida o componente de los sist. R1 o R2. Sust. OH o OMe > H en actividad anticolinergica
NOH
CH3
N OH
CH3
Alcaloides solanceos y anlogos sintticos
Derivados de atropina (sust. En N) Ipratropio: Isopropilo asma Homatropina: H
Derivados de escopoloamina (sust. En N) Metilescopolamina: CH3
7
OH
O
OAtropina
OO
OEscopolamina
Homatropina: H antiespamodico Homatropina metil Br: CH3- antiespamodico Octatropina: CH(CH2CH2CH3)2 antiespamodico
Asma Butil escopolamina: ButAsma Oxitropio: Et Asma
Esteres de aminoalcoholes de estructura RCOOR Derivados de esteres de aminoalcoholes
OH
O
ON+
CH3
CH3
OH
O
O
N
N
CH3
Mepemzolato
Oxifenciclimina, al no tener amonio 4rio podriaatravesar la BHE
Otros: Glicopirrolato, Clidinio (antiespasmodico asosiado a clordiazepoxido para colon irritable), Parapenzolato y parapenzolato
Flavoxato, por sus cambios estructurales este presenta mayor actividad antiespasmodica urinaria que G.I. (p.j. Sistitis)
O
O
O
N
O
CH3
O ON CH3
CH3
Adifenina Otros: Diciclomina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Aminoalcoholes de estructura RCH2CH2R
N
OH
N
OH
Trihexifenidilo Biperideno
Al tener un amonio 3rio podrian atravezar la BHEOsoterapentilo, usado en el tratamiento del Parkinson
Aminoteres de estructura ROR
N
O
CH3
Benztropina anticolinergico, antihistaminico y anestesico local
N 3rio puede atravesar la BHE
O
NCH3
CH3
Orfenadrina, relajante muscular y Parkinson
Aminoamidas
N+CH3
CH3CH3
O H
Isopropamida, carcter
N
NOH CH3 Otros:
Difemanilo, coadyudante ulcera Etopropazina, Parkinson por efectos anivel central bloqueando los R muscarinicos Papaverina, espasmolitico
8
Isopropamida, carcter antiespasmodico o coadyudante ulcera
O
Tropicamida, produce midriasis
Papaverina, espasmolitico
Los anticolinergicos se usan como sustancias antiespasmodicas. Existiendo grupos de sustancias derivados de alcaloides papaverina con efecto espasmolitico directo sobre el musculo, rompiendo los espasmos pero no mediados por receptores muscarinicos. Igualmente su efecto final es antiespasmodico
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Metabolismo Monoaminas
NH2
OH
OH
NH2
OH
O
OH
CH3
OH
TiroxinaHidroxilasa
Dopa-descarboxilasaL-Tiroxina L-Dopa
Metildopa
OHNH2
O
OH
OHNH2
O
OHOH
COOHCH3
OH
NH2Metirosina
Inhib. Comp.
9
NH2
NH2
OH
OH
OH
NH
OH
OH
OH
CH3
NH
OH
OH
H3CO
CH3
O
OH
OH
OHDopamina
Dopamina-Hidroxilasa
Feniletanolamina-N-metil transferasa
Monoamino oxidasa (MAO)
Catecol-O-Metiltransferasa
(COMT)Adrenalina Noradrenalina
Normetanefrina
3,4-Dihidroxifenil-glicolaldehdo
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Agonistas Adrenergicos Requisitos minimos:Amina 1ria o 2ria separada por 2 atomos de carbono. Anillo benzenico sustituido. OH en configuracion R absoluta
Farmacodinamia y Farmacocinetica:
NHR1
OH
R3
R2
2'3'
4'5'
6'1 2
Tamao // = = = = 2222A medida que R1 incrementa en tamao adquiere mayor afinidad sobre y luego especificamente sobre 2.Asi R1= CH3: >=isopropilo (isoproterenol): inesp.
Tamao // = = = = 2222A medida que R1 incrementa en tamao adquiere mayor afinidad sobre y luego pierde actividad terapeutica. R2 = Et dependiendo de R3 puede pasar a ser 2 (isoetarina).
El cambio del grupo catecol (3,4-diOH) por resorsinol (3,5-diOH) no es sust. de la COMT y permite compuestos activos por via oralGrupos desactivantes y lipofilicos (-Cl) disminuiran la metabolizacion y aumentaran la distribucion
Sustitucion en el anilloEl cambio del grupo catrecol por resorcinol refuerza actividad sobre (>).Sust. solo en 3 corresponderan a agonistas (p.j. Fenilefrina y metaraminol).La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor
Si R2 = Et se producira un decenso en la metabolizacion por impedimento esterico al actuar la MAO
OHMixtos
10
isopropilo (isoproterenol): inesp.terbutilo (colterol) : 2.2 pierde especificidad con el aumento de la dosisBitolterol, la sust en 3 y 4 por acido benzoico aumenta su vida y lipofilia, uso asma bronquial.3,4- diOH sust. con grupos bencilicos en R1 no son sustratos de la COMT (en rigor solo OH), actividad 2 (p.j. fenoterol, salmeterol y ritodrina).
La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor lipofilia (aumento de la presion por efecto en SNC)(p.j. Efedrina y fenilpropanolamina)Cambios bioisostericosSon posibles siempre que se mantenga el OH o su bioisostero en 3 y 4 (p.j. Salbutamol, Mabuterol, Ritodrina).Pirbuterol, el cambio a un anillo piridina aumenta su vida . Metilfenidato, amina secundaria sin sust aromatica. Uso deficit atencionalAnfetamina, sin sust aromatica. Uso anorexigeno
NHCH3
OH
CH3
12
MixtosEfedrina: 1R:2S y 1S:2R.Poco usadoPseudoefedrina:1R:2R y 1S:2S.Descongestionante nasal topico o por via oralRA: f cardiaca y excitacin a nivel centralDobutamina: sin OH en 1 y con un gran grupo en R1. Sus esteroisomeros presentan actividades antg o ago 1 pero como se usa el racemato prevalece la 1. Se usa en clinica como estimulante cardiaco.
FARMACO R1 R2 R3 EFECTO
Isoproterenol -IsoProp -H Catecol 3,4-diOH
Salbutamol -T-But -H 3-OMe,4OH 2
Terbutalina -T-But -H Resorsinol 3,5-diOH 2
Fenilefrina -Me -H 3-OH
Efedrina -Me -Me -H MixtoF. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Agonistas Adrenergicos
Agonistas 1111Oxilometazolina, O=O=M=CH3 P=t-But, activ 1>21>21>21>2Nafazolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico , activ 1>2.1>2.1>2.1>2. Uso descongestionante ocular por efecto vasopresor.Usos como descongestionantes nasales u oculares
NH
NO
O
M
PImidazol
pKa = 9 a 10,5
Agonistas 1 y Mixtos Imidazolinasse unen a sitios especificos en el receptor
Puente metilenico
Agonistas 2222La metildopa no es una imidazolina por tanto NO se une al sitio de esta. Es un profarmaco similar a la L-dopa que al atravesar la BHE, por anulacion entre sus grupos -NH3+ y -COOH, se integra a la metabolizacion de esta dando como resultado un analogo estrucural de la noradrenalina de baja actividad intrinseca por el receptor 2. Su esteroisomero activo es el 1R:2S.
Clonidina, O=O=Cl y un N (pKa 8,5) en el puente metilenico en lugar del C. Perifericamente actua sobre reseptores 1 que aumentan la presion, pero al atravesar la BHE actua durante mas tiempo sobre los 2 que la disminuyen, de ah su uso com antihipertensivo.H
NH NH
N
Cl
Cl
NH2
CH3
O OH
OH
OH metildopaClonidina
11
Analogos de imidazolina abiertaGuanabenzo y guanfacina, usados como antihipertensivos pero superados por agonistas mas efectivos y seguros.
disminuyen, de ah su uso com antihipertensivo.
MixtosXilometazolina, O=O=CH3 y P=t-But, activ 1 y 2Tetrahidrozolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico. Anillo aromatico original tetra hiddrogenado, activ 1 y 2Usos como descongestionantes nasales u oculares
NH
N
Me
Met-But
OHNH
N
NafazolinaOximetazolina
NNH2
Cl
Cl
NH
NH
Cl
Cl
O
NH2
NH
guanfacinaGuanabenzo
NH
N
Me
Met-But
NH
N
TetrahidrozolinaXilometazolina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Antagonistas Adrenergicos
N
N
N
N
O
R
NH2
MeO
MeO
PiperazinaActividad antielmintica
Quinoxalina
Grupo acilo terminalDetermina propiedades farmacocineticas
Antagonistas 1 Deriv. De Quinoxalina
N
N
N
N
O
NH2
MeO
MeOO
O
Doxazocina
Potencia semejante de los analogos.
El N libre es el que se une al receptor
N
N
N
N
O
NH2
MeO
MeO
CH
3
CH
3
CH
3
Trimazocina
La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 t-But, tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina. Usos: como antihipertensivos por su especificidad
12
N
N
O
NH
Tolazolina, semejante a agonista pero sin sustitullentes lo que la combierte en antagonista.Fentolamina, sin semejanza extructural salvo imidazol.Usos: feocromocitoma, por su inespecidad
Feniloxibenzaminia, alquila el sitio R del receptor por ataque al nucleofilo. Poco especifica y segura. Uso terapeutico: cancer gandula suprarrenal, liberacion exagerada de NA y A.
La indoramina y la yoimbina a pesar que se parecen extructuralmente espacialmente difieren por que la 2da esta ciclada y por lo tanto fija.Indoramina antafonista 1 // Yoimbina antaognista 2NO son usados como antihipertensivos.
NH
N
O
CH3OH
indoramina
Yoimbina
N
N NH
CH3 OH
N
NH
TolazolinaFentolamina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Antagonistas AdrenergicosAriloxipropanolaminas
1111
inesp.
Puede o no estar
Grupo voluminoso
(isoprop o t.But)
Antagonistas Inespecificos La NO sust. en para da un beta bloqueador inespecifico, pudiendo estar sustituido en orto o en meta y/o en ambos formando un anillo extra.Propanolol, Brunolol, Carteolol, S(-)Timolol, Nadolol, S(-)Penbutol,
Si es voluminoso aumenta la especificidad
O
O
M
P O
NHR
OH
Antagonistas 1 La sust. en para da especificidad y la sust en meta la quita, pudiendo o no exsistir sust en orto. Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Practolol
O NH
OH
CH
3
CH
3
O
NH2
O NH
OH
CH
3
CH
3
O NH
OH
CH
3
CH
3
OProp
O
O
OH
Atenolol
Metoprolol
Acebutolol
13
O NH
OH
CH
3
CH
3
NH CH3
OH
CH3H3CO2SHN
NH
OH
CH3
OH
O
NH2
OMe
NH
O NH
OH
O
Pindolol y Metilpranolol
Sotalol, la ausencia del puente oximetilenico elimina la especificidad. Pero el grupo voluminoso en para le da caracteristicas bloqeadoras inesp.
LabetalolCarvedilol
Antagonistas inesp. c/ actividad 1111 bloqueadora
Labetalol, sust a-metilarilica sobre N. Potencia antagonista > . Tiene dos carbonos asimetricos usandose en clinica la mezcla racemica.
1R:1R b-bloq / 1S:1R > 1S:1S antagonista a / 1R:1S sin actividad.
Carvedilol, Mayor actividad b bloqueadora. Sustitucion orto y meta por lo tanto inespecifico. S -bloq / S y R antagonista . Actividad antioxidante. Efecto antiproliferativo sobre la musculatura lisa vascular por lo tanto tiene efecto neuroprotercor y protector cardiovascular
Propanolol
O NHC
OH
CH
3
CH
3
CH
3
S(-)Penbutol
O NH
OH
CH
3
CH
3
CH
3
NH
OCarteolol
O NH
OH
CH
3
CH
3
CH
3
O
Bunolol
OCH
3
Metoprolol
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Comparacion ariletanolaminas y ariloxipropanolaminas
ArNHCH(CH3)2
HOHNHCH(CH3)2
HOHArO
1
2
4
3
1
2 3
4
Ariletanolaminas ariloxipropanolaminas
La nomentratura puede variar pero la dispocision espacial es l misma.
Antagonistas 3Pueden ser ariloxipropanolaminas o ariletanolaminas, las que tienen un sustitullente voluminoso con un residuo acido terminal sobre el N. El reciduo puede ser COOH, -CONH2, R - PO-OH R o SO3H.
Farmacos que afectan la biosisntesis de catecolaminas.
Alcaloides del cornezuelo y dreivados
N
NH
OOH Estructura superponible a una ariletanolamina (farmacoforo). Por lo que presenta actividad adrenalinica, dopaminica y serotoninergica. Son analogos duales.Los alcaloides del ergot son amidas que por hidrlisis dan un nucleo central: acido lisergico y un componente basico. El componente basico b-aminopropanolol (soluble en agua) o una fraccion peptidica (insoluble en agua)Amidas del acido lisergico: ergonovina, metilergonovina, LSD (unico alucinogeno del grupo) y metisergida, son ocotoxicos, analogos de occitocina ( contraccion uterina).
Ac Lisergico
LSD (OH=dietilamina)
Alcaloides de lergot de tipo polipeptidicoAmidas del acido lisrgico con tripeptidos ciclicos. Son Insolubles en agua. Sus efectos estan dados por mas de un receptor.Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericos
14
1.- Fcs que afectan la biosintesisMetirosina, Inhibidor competitivo de la Tiroxina hidroxilasa, Se usa racemato aunque la forma activa solo sea la (-). Uso para feocromocitoma. Ver sintesis de catecolaminas
2.- Fcs que afectan la Liberacion y almacenamientoReserpina, Bloque el almacenamiendo haciendo que las catecolaminas, todas (RAMs), sean metabolizadas prematuramanente. Se uso como antihipertensivo hasta que fue superada por otros mas especificos. Actualmente el principal uso es para transtornos psicoticos (esquisofrenia).Otros: Guanetidina y gunadreloLa terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 t-But, tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina. Usos: como antihipertensivos por su especificidad
Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericosGrupo ergotoxina: ergocristina, ergocriptina y eergocornina. Oxitocicos
N
NH
O NH NH
N
OO
OH
R1
R2
1 2
34
5
6
78
9
1011
1213
14
15
16
Hidrogenacion 9-10 desaparece efecto oxitocina y permanece el
vasocontrictor. Uso para jaquecas vasomotoras en forma de sales. No
sirve para profilaxis si no para cuando la jaqueca esta presente.Accion vasomotora se explica por agonismo mixto en los receptores 5-HT 1D de serotonina. No tienen
buena absorsion GI., se pueden asociar a cafeina para aumnetarla.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Frmacos AntiarrtmicosClasificacin de VahgnWilliamsClase I Bloq. Ch. de Na+
Clase II Bloq 1 en cardiositos y 2 en fibroblastosClase III Bloq. Ch. de K+
Clase IV Bloq. Ch. de Ca++
Otros Variados
Clase I // Bloq Ch de Na+Se diferencia en tres sub clases dependiendo de la potencia de bloqueo en el canal de sodio, siendo cab el orden de mayor a menor potencia.
Clase Ia TODOS tienen N 3rio importante en actividadCibenzolina, Quinidina, Disopiramida, Procainamida. conduccion duracion del potencial de accion duracin del PRE Potencia media
Clase Ib TODOS SON ANESTSICOS, SALVO LA FENITONAMexiletina, Tocaidina ( procteccion de 1er paso por faltarle los dos grupos etilos), Apridin, Fenitona, Mexiletina, Lidocana V de despolarizacion duracion del potencial de accion
duracin del PRE Potencia baja V de asociacin rapida. Utiles en taquicardia
Lidocana, Anestesico local usado como antiarritmico solo en forma clinica. La amida esta en posicion inversa respecto de la procaina. Los grupos que interaccionan con el receptoror son el N 3rio protonado y el par de electrones del O que forman un puente de de H.
Fenitona, Antiarritmico que tambien se usa para ciertos tipos de epilepsia. El N entre los dos carbonilos es el que se protona formando la sal, que eslo que secomercializa. UNICO NO ANESTSICO
O
NH N
Et
NHN
Et
Et
CH3
CH3
O
NH
NH
Ph
Ph
O
OOCH3 CH3
15
Procainamida, analago de la procaina en el que cambia el ester por una amida lo que le permite tener una mayor resistencia a las estearas y asi poder actuar a nivel sistemico. Prolonga el PA, V de despolarizacion y el PRE.
N
CH2
N
MeO
OH Qunidina, 2 anillos basicos (quinolina y quinoclidina). El enlace vinilico es importante en la actividad ya que al saturarse esta se pierde. Uso como antimalarico y antiarritmico.
N
NCH3
CH3
CH3
CH3
CONH2
Disopiramida, antiarritmico como fosfato. Activo por via oral y I.V.
Cibenzolina, imidazolina
Mexiletina, Con una amina primaria que a pH fisiologico, 7.4, se protona (todas las aminas 1rias) pudiendo asi interaccionar con el receptor.
NH2NH N
Et NH2
CH3
Clase IcFlecainida, Encainida Indice de seguridad dudable Potencia alta V de despolarizacion conduccion No altera PA ni PRE
Flecainida, se asemeja a la familia de la procainamida (clase Ia). El N es 3rio y forma parte de un ciclo aromatico. La eliminacin del grupo fluoroetoxi requiere un a O-alquilacin.
Encainida, Tiene un grupo metoxi que se puede perder por desalquilacin perdiendo asi actividad. El N 3rio se protona para interacccionar con el receptor. La principal caracteristica que cambia es la distancia entre la amida y el N 3rio. El puente etilenico le permite tener una mayor flexibilidad para unirse al receptor. El receptor tiene una estructura aromatica triptofano, tirosina y Phe.
O
NH
NHOCH2CF3
F3CH2CO
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Frmacos Antiarrtmicos
ResumenFcs con N 3rio o 1rio
Clase II // Bloq El mas usado es el propanolol, auque ademas se use como antihipertensivo. Asi que el mas usado solo como antiarritmico es el Sotalol. Tb el Tosilato de metilo es ampliamnete usado. la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de conduccion A V. Inhiben la actividad simpatica, efectos depresores o estabilizantes.
clase afinidad PA PRE V. de D.
Ic Alta - -
Ia Media
Ib baja
O ButI
I
O
N
Et
Et
Aminodarona
Bretilio, El N 4rio impide que este pueda atravezar barreras biologicas (BHE) por lo que su administracion debe ser por via I.V.umbral en la red de His-Purkinje por lo tando debe haber mayor impulso para que pase el impulso por esa zona. Uso en arritmias ventriculares fulminantes.
Clase IV // Bloq de Ch de Ca++Diltiazem, Clemtiazem, Verapamilo, Deriv de Dihidropiridinas (Nifedipino)Si se modifica el canal de Ca se modifica el PA sitio marcapaso y generacion del impulso nervioso. Uso principal para arritmias supraventriculares. la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de
16
Sotalol, para que sea antagonista no estan los OH catecolicos y tiene un grupo isopropilo que le da especificidad .El N interactua con el receptor, el OH interacciona con el sitio especifico y el aromatico con el Phe (ver sotalol en antagonistas beta).RAM: hipotensin, broncoespasmo.
Clase III // Bloq Ch de K+Aumenta el tiempo de repolarizacion, PRE. El canal no se modifica por que la V de conduccion es la misma. El farmaco mas usado es la aminodarona. El sotalol tb tiene efecto sobre los canales de K+.
No se conoce relacion estructura-actividad con el canal
Aminodarona, ANTIARRITMICO DE AMPLIO ESPECTRO al bloquear receptores a y b y canales de k+, Na+ y en menor forma de Ca+. Ademas presenta efecto antianginoso.Tiene una estructura muy diferente a las clases Ic y clase II. Posse dos yodos lo que si bien mejora su biodisponibilidad tb genera radicales libres por metabolizacin.
Sotalol, efecto Bloq > Bloq de Ch de K+
la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de conduccion A V. Inhibe corriente de entrada dependiente de Ca++.
Diltiazem, Estructuralmente es una benzodiazepina o diazepina
SOMe
OOC-CH3N
O
CH3
CH3Otros
Digoxina, PR en miocardio atrial y ventricular y PR en Purkinje. Estabiliza respuesta ventricular en flutter y fibrilacion atrial. Desventajas: estrecho margen terapeutico y es muy arrtimogenicoArritmias ectopicas por un mecanismo 1rio: h liberacion de NE, sobrecarga mecanica y toxicidad de glusidos cardiacos; y uno 2rio por arritmias por entrada, comun en ateroscleorosis coronaria.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Vasodilatadores CoronariosSu principal uso, aunque pueden tener otros, es para la angina de pecho. En esta se produce un fuerte dolor o opresin retroesternal o precordial opresivo que dura por algunos minutos. Cede con el reposo o la medicacin. A diferencia del infarto que no cede con mediacin.Se produce por esfuerzo excesivo y existen de tipo estable, inestable o variante. Al ser repentina la medicacin debe actuar rpidamente, siendo las vas preferentes la sublingual, inhalatoria y la I.V.En la angina se produce una deplecin del oxigeno miocardial producido por una isquemia durante un esfuerzo fsico. Las alternativas teraputicas pretenden reducir el gasto cardiaco aliviando al miocardio, por medio de disminuir la frecuencia, contractibilidad o la post o precarga cardiaca.
Nitratos y NitritosSon esteres de cido ntrico y nitritos orgnicos, esteres del cido nitroso.Son los medicamentos de eleccin por su rpido efecto y absorcin por cualquier va, solo que la oral no sirve por extensa metabolizacin de 1er paso. Su mecanismo de accin radica en aliviar la precarga por relajacindel msculo liso venoso llegando asi menos sangre al corazon. Lo logran liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso se
CH 3
CH3
ONO2
O2NO
ONO2
ONO2
O
OO2NO
ONO2
ONO2O2NO
ONO2O2NO
ONO2
ONO2O2NO
O2NO
rapidez // t y duracion 1.- Nitrito de amilo
2.- Nitroglicerina
3.- Nitrilo de Na
4.- Isossorbide Dinitrato
5.-Eritril Tetranitrato
6.- pentaeritrol tetranitrato
AL REVES
17
liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso seproducen otros efectos que son 2rios y no deseados en bronquios, TGI, biliar, genitourinario. Tambin presentan efectos antiagregantes plaquetarios, inhibiendo y dispersando agregados ya formados.
RSH RSNO Guanililciclasa Prot. Prot.P Ca
Nitratos: Nitroglicerina, Dinitrato de isisorbide, 5-mononitrato de isosorbida.
Nitroglicerina, viene en una ampolla que se rompe y se inhala logrando un efecto rapido. Otra presentacion son parches que logran niveles estables de NO.
Propatilnitrato, es semejante a la nitrogliserina en accion y tiempo.
Nitritos: Nitrito de amilo, nitrito de sodio (NO se utilizan)
Nitroprusiato de Na (ferrocianuro): No es explosivo. Se administra en hospitales para vasodilatacion. Tb se usa como antihipertensivo de accion corta durante anestesia general para crisis hipertensivas
GTP
GMPcNitratos
bloqueadoresAtenolol, Metoprolol, Propanolol, AcebutololDisminuyen Velocidad, Frecuencia y ConcractivilidadNo son buenos vasodilatadores coronarios por la lentitud de su accin.
Moduladores de los Ch de Ca++Nifedipino, Diltiazem, Verapamilo,Alivian la postcarga. Sin embargo no se prefieren, son usados como antihipertensivos y para crisis anitihipertensivas. Hay capsulas blandas que son absorbibles por via oral.
LOS NITRITOS Y NITRATOS SE PREFIEREN POR SOBRE CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO PARA LA ANGINA DE PECHO
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
AntihipertensivosAccion CentralMetildopa, analogo de NE que es 8 veces menos potente que estaClonidina, agonista a2, Uso en pacientes con HTA moderadaTrimetafan, Antagonista receptor colinergico, toxico, limitado uso.Guanabenz, semajante a clonidina
Sist. Simpatico perifricoReserpina, guanetidina y guanadrel, las vesiculas de NA no pueden formarse, asi esta es metabolizada sin actuar
1
1
Antagonistas Prazocina, Terazocina, Doxazocina
2 Bloqueantes Adrenergicos MixtosAccin : = 3:1, accion no selectiva. Ideales para el tratamiento de emergencias hipertensivas. Efecto mayormente vascular periferico. Remodelamiento cardiaco puede ser prevenido pero no revertido
2
Agonistas Pindolol y Acebutolol, disminuyen la resistencia periferica venosa
Antagonistas 1 Metoprolol y AtenololAntagonistas inesp. propanololHidralazina y semejantes
(cadralazina, dihidrolazina, NO
18
1(cadralazina, dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas
Bloqueadores Ch de Ca++Dihidropiridinas (p.j. Nifedipino), Verapamilo y Diltiazem. Actuan en arteriolas
Nitroprusiato de sodioActua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas
Bloqueadores Ch de K+Minoxidil y Diazoxido Actua a nivel de arteriolas.
Inhibidores de la ECAEnalapril, Quinalapril, Ramipril, Alacepril, Cilazapril, Lisinopril, Al bloquear la ECA se impide agonismo AT1 vasopresina vasocontriccion y seacumula bradiquinina vasodilatacionDisminuyen la resistencia periferica
Antagonistas AT1Losartn, Valsartn, Irbesartn, Candesartn, Eprosartn y Telmisartn.
DiureticosBajan el volumen plasmatico
K+
Ca++
NO
NO
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
AntihipertensivosVasodilatadores perifricosActuan a nivel vascular en arterioles provocando una disminucion en la resistencia periferica y caida de la presion sanguinea. Algunos se usan esn crisis hipertensivas.
N
N
NHNH2
N
N
Hidralazina y semejantes (cadralazina, dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas, ninguno en venulas. Se metabolizan por acetilacion y sus efectos adversos tienen relacin con SNS; cefalea, vrtigo, nausea, rubor, taquicardia, angina, M.I., retencin de lquido. Son farmacos de segunda eleccion, pacietes refractarios, Se usan en emergencias y no en el tratamiento ambulatorio. No se usan en embarazo
Minoxidil, actua a nivel vascular sobre los canales de K. Sus efectos advesos son semejantes a los de la hidralazina.
Inhibidores de la ECAEl bloqueo de la ECA permite que la bradiquinina no se metabolice y acumule provocando vasodilatacion. Tambien se bloquea la conversion de angiotensina I a II la que al actuar sobre reseptores AT (1 estan siempre activos y 2 son inducibles) causa secresion de vasopresina y asi vasoconstriccion.
Exsisten variadas analogias estructurales entre los IECA, y el principal es la prolina que todos comparten. Es un sitio de interaccion con la ECA
Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
NH
O OH
NH2O
OH
Enalapril, es dicarboxilico y ambos grupos puden interaccionar con la ECA. El N basico permite usarlo al estado de sal de maleato lo que le da mayor solubilidad para ser administrado por via I.V.
NHN
COOHO
CH3COOEt
NH
COOHO
19
NNH2 NH2
NH
SNH
CH3
O O
Cl
Na2Fe(CN)5NO 2H2O
la hidralazina.
Nitroprusiato de sodio, Uso en urgencias hipetensivas y en angina de pecho. Actua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas produciendo una rapida vasodilatacion. Al contener CN- se debe tener cuidado con la toxicidad.
Diazoxido, Se usa en urgencias hipertensivas. Actua a nivel de los canales de K en arteriolas. Su estructura es semejante a la de un diuretico tiazidico por lo que podria tener sus efectos.
Quinalapril, el anillo de la fenilefrinaha sido fusionado al de la prolina para initar la interccion hidrofobica de este
NHN
CH3COOEt
grupo esto no dice que l que se necesita es un grupo hidrofobico basico para interaccion con el receptor
Enalapril Quinalapril Ramipril, deben hidrolizar el ester para ser activos. El estarlo les da mayor solubilidad para poder ser administrados por via I.V.
Alacepril, Tiene un tio ester hidrolizable enzimaticamente obteniendo un sulfidrilo derivado, obteniendose un derivado semejante al captopril.
Cilazapril, la prolina se ha ocultado al fusionarse con otro ciclo ,aun asi el carboxilo funcional sigue estando.
Ramipril, la prolina esta asociada a un ciclo pentano.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
AntihipertensivosLisinopril, dentro de la molecula hay una Lys. No activa receptores de bradiquinina a diferencia de enalapril y captopril. No hay ester si no un acido No es prodroga.
Los frmacos que tengan ester carboxilico, ramipril, enalapril, cilazapril, lisinopril, o tioester, alacepril, de por si no son activos si no se hidrolizan primero. Sin embargo el hecho de no estar hidrolizados les permite tener una buena biodisponibilidad.
Los frmacos con grupos sulfidrilos originales, captopril, o ya sea por metabolizacion, alacepril, tienen una metabolizacion mas rpida por lo que requieren de dosis mas altas de administracin.
Se usan en hipertension de cualquier etapa, de uso cronico, urgencias hipertensivas (via I.V.), hipertension arterial en pacientes con baja remodelacion e en insuficiencia cardiaca en consecuencia de la remodelacion.
Antagonistas AT1
NO derivados del bifeniltetrazol, Eprosartn y Telmisartn. Presentan grupos COOH que es bioisostero del tetrazol. Ambos son antagonistas NO competitivos.El Telmisartn ademas presenta actividad sobre el receptor nuclear PPARy que controla genes relacionados a la insulina y el metablismo de glcidos.
Inhibidores duales ECA y NEP (endopeptidasa neutra)Gemapatrilat y Omapatrilat. Son de estructura semejante a los IECA (sulfidrilo y COOH)Se usan en insuficiencia cardaca clnica, disfuncin ventricular asintomtica, hipertensin arterial, pacientes postinfarto agudo de miocardio, proteinuria del diabtico.
N
N N
N
Prop
CH3
CH3
OOH
Telmisartn
20
Antagonistas AT1No han demostrado grandes ventajas sobre los IECA, Se usan cuando el paciente ha rechazado IECA y otros, mayor costo del tratamiento y en pacientes con insuficiencia cardiaca.
NH
N NN
R
Derivados del Bifeniltetrazol (BFT), esta zona les da especificidad AT1Competitivos, se unen al mismo sitio de la angiotensina II: Losartn, Valsartn y Irbesartn. Ademas estos tiene en comun una cadena lipofilica larga (But).NO competitivos: Candesartn.
ValsartnLosartnIrbesartn
Candesartn
O
N
BFT
But COOH
BFT
N
N
But
OH
Cl
BFTN
N
But
O
BFTN
OEt
COOH
miocardio, proteinuria del diabtico.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Mod. de Ch. de Ca+
Existen varios subtipos que controlan el influjo, eflujo y secuestro citosolico, T, L, N, P, Q. R. Siendo el de subtipo L el de mayor importancia al ser el modulado por los frmacos actualmente comercializados. Consta e de cuatro subunidades, 1, 2, , , los moduladores se integran a la subunidad 1. Este es un canal largo de larga accin ubicado en la musculatura lisa, esqueltica y cardiaca.Clases qumicas: 1) 1,4 DHP // 2) Benzotiazepina // 3) Fenilalquilaminas // 4) Diaminopropanolol eter
1,4 Dihidropiridinas Sustituciones sobre el N del anillo reducirn la actividad (p.j. N-oxido).La oxidacin del ciclo generara una perdida de actividad por perdida de la perpendicularidad entre los pos ciclos, quedando la molcula relativamente plana.
Union al receptor, sitio ionico
Sustitucin 2 y 6Es esencial que uno de los dos sea un metilo y estar junto al ester de cadena mas corta en posicin 3 o 5, sin embargo cualquiera que sea el otro este debe tener un tamao semejante.
Sustitucin en 3 y 5Son siempre esteres, con ellos se logra la mayor actividad.3 debe ser corto ya que es el sitio de interaccin con el receptor, la longitud de 5 es de menor importancia debido a que se orienta asa fuera del receptor.La asimetra genera especificidad de cierto vasos sanguneos, usos diferentes.Dependiendo de que 5 sea activador (p.j. NO2) o dador de e-, el compuest opodra ser agonista o antagonistarespectivamente.
NH
R1
R2 R3
CH32'
3'5'
6'
4'
1'
21
El anillo fenilico en 4 da una actividad optimizadaSi un heteroatomo se incluye se mantiene la actividad pero se incrementa su toxicidad, por lo que no son usados.La reduccin del anillo bajara la actividad del compuesto.Sitio lipofilico de anclaje con el receptor
Solo las sustituciones en orto y/o meta presentan actividad teraputica util.Estos sustituyentes beben ser grupos dadores de e.La sustitucin en orto generara un mayor cierre en el ngulo entre los dos ciclos, ~90o, lo que ser clave para la interaccin con el canal.
NO SE IONIZAN A PH FISIOPLOGICO NH
CH3CH3
H3COOC COOCH3
NO2Nifedipino.
nico simtrico del grupoAtraviesa BHE a pesar de que no este ionizado a pH fisiologuico ni
contenga sustituyentes especialesSe usa en hemorragicas
subaractoideas
respectivamente.
NH
CH3CH3
IsoProp-OOC COOCH3
N
O
N
Isradipino, sustituciones del fenilo fusionadas formando un
ciclo oxadiazol
CH
3X
NH
CH3
EtOOC COOCH3
Cl
O
NH2 Amlodipino, DHP no nitradas actuan como
diureticos
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Benzotiazepina Fenilalquilaminas Diaminopropanolol eter
S
N
ONCH3
CH3
OOCCH3
CH3
Diltiazem
Solo un representante por tipo...
EtNH
EtisoProp
NC
MeO
MeO
OMe
OMe
Verapamilo Bepridilo
Sust. Basicas ionizadas a pH fisiologico por lo tanto LogP y solubilidad en H2OUsados en angina, HTA, arritmias.Como adems bloquean los canales de Na su uso se amplia a arritmias cardiacas a diferencia de DHP.
Diureticos
Inhibidores de la Anhidrasa carbnica.
Tiazdicos
22
Diurticos Osmticos Asa descendente delgada
Ahorradores de K+ y Antg. de Aldosterona
Anhidrasa carbnica.
Tbulo proximal
Tubulo distal
Ducto colector
Diurticos del Asa
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Inhibidores de la Anhidrasa carbnica.
Sulfanilamida. Antimicrobiano con una ligera accin diurtica. pka = 10,4
S
O
O
NH2
NH2 Al aumentar su acidez se generaron anlogos
mucho mas potentes.
S
NN
S
O
O
NH2NHCH3
O
S
NN
S
O
O
NH2NCH3
OCH3
Acetazolamida. pKa = 7,2, va oral se usa para el mal de altura por que
acta a nivel del pulmn en H2CO3(AC).
Metazolamida. pKa = 7,3 la adicin de un Me le da mas liposolubilidad y as mayor afinidad por el tejido ocular.
Como diurticos son muy malosSe usan como antiglaucomatosos.
Metadisulfonamidas, diurticos usados actualmente
Diclorfenamida
S
O
O
NH2S
O
ONH2
Cl
Cl S
O
O
NH2S
O
ONH2
ClNH2
Cloraminofenamida
Siempre debe estar libre uno de los grupos sulfamoilos La adicin de un Cl, Br, -CF3 o NO3 vecino al grupo sulfamoilo libre incrementara la actividad del anlogo, sobre la AC.
La adicin de un NH2 en para al sulfamoilo libre aumentara el efecto
saldiurtico (diurtica y sales).
El cambio del grupo sulfamoilo por uno carboxilo o carbamoilo (-COOH o CONH2) aumentara la actividad diurtica, mientras que disminuir la
actividad inhibidora de la AC.
23
ClNH2
Diurticos Tiazdicos y derivados Ciclacion da origen a...
S
OO
NH
N Cl
S
O
ONH2
2'
3'5'
6'
4'
1' 7pka = 67 pka = 10
Sust. En 2 Poca Tolerancia
Sust. En 6 con atractores de e- es esencial, Cl, Br, -CF3 o NO3 .
S
O
O
NH2S
O O
NH
ClN
1, 2, 4 Benzotiadiazinas
S
O
O
NH2S
O O
NH
ClNS
S
O
O
NH2S
O O
NH
CF3N
ClorotiazidaFlumetiazida, cambio de Cl por CF3 incrementa lipofilisidad
Benztiazida, sust en 3 baja la dosis necesaria en relacin a la clorotiazida
Potencia y duracion
Sust 4, 5 u 8 con alquilos bajan la potenciaSulfamoilo en 7 es prerequisito
Hidrogenacion incrementa la potencia (hidroclorotiazidas)
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
SO
O
NH2S
O O
NH
CF3NH
Hidroclorotiazidas, hidrogenacin enlace 3-4 3,4 dihidro 1,2,4 benzotiadiazinas
S
O
O
NH2S
O O
NH
CF3NH
Hidroflumetazida, se incrementa el intervalo de dosificacin en relacin a
la Flumetiazida, mayor duracin.
Bendroflumetiazida, sustituyente en 3 aumenta la potencia 10 veces en
relacin a hidrofluorometazida
S
O
O
NH2O
NH
ClNH
Metadisulfamoilbenzeno, se cambia el grupo sulfamoilo por carbamoilo (bioisostero).Tienen potencia similar a dihidroderivadosMayor duracin del efectoPueden o no estar ciclados Mefrusida Sulfamoilo, -Me-(2-metilfurano) unido al N
Xipamida Carbamoilo, -2,5-dimetilbenceno unido al N, Flia. salicilamidaIndapamida Carbamoilo, grupo voluminoso insaturado unido al N, Flia IndolinaQuinetazona Carbamoilo, ciclado Flia. tetrahiodroquinazolinaMetolazona Carbamoilo, ciclado, Flia. tetrahiodroquinazolinaClorexolona Carbamoilo, ciclado (indol). Flia. oxoisoindol
24
H
Diurticos del Asa, Son los mas potentes
R4
R3
R2
S
O
O
NH2O
OH
Anlogos estructurales de metadisulfamoilbenzenos
Sulfamoilo se remplaza por carboxilo o bioisostero por acidez anloga como tetrazol (en meta).
El sustituyente en para o meta al sulfamoilo es un prerequisito
El sustituyente en R4 debe ser un activante (atractor de e-) Cl, CF3, etc.La sustitucin con un grupo fenoxilo (bumetanida y piretanida), alcohoxilo, anilino, bencilo, etc tendran una mayor potencia diurtica.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Derivados del cido Fenoxiactico.
CH3
O
CH2
Cl
Cl
O
O
OH
cido Fenoxiactico.
OCl
Cl
O
O
OH
CH3
-Cl o Me en posicin 3 o 2 y 3
Hidrgenos terminales en
para
Indacrinona, Optima actividad diurtica
Acido oxiacetico en posicin 1
Carbonilo ,insaturado en para
Sustitucin alquilo entre 2 a 4 tomos de C.
Qumicamente esta molcula debe ser reactiva con grupos sulfidrilos y ligandos de las Enz responsables del intercambio ionico (K+ y otros)
No necesariamente tiene que haber grupo acriloilo
Antagonistas de Aldosterona, ahorradores de K+Deben tener similitud estructural. Son antagonistas competitivos.Los diurticos tiazidicos pueden provocar perdida excesiva de K+, por lo cual a veces es necesaria la coadministracin de ahorradores de K+ o suplementos de K+ (gliconato de potasio)
O
O
CH
3
Espironolactona, nucleo ciclo pentanoperhidrofenantreno
N
N
N
NH2NNH2
NH2
Ahorradores de K+, que no dependen de aldosterona
Canrenona, idem a la espironolactona salvo por que el ester no esta y es remplazado
Triamtereno, deriv de Pteridina
ONH
25
SCOCH3O
CH
3
ester no esta y es remplazado por un doble enlace entre los 2 carbonos menos sustituidos del ciclo. Es un metabolito activo de ella.
N
N
NH
NH2NH2
O
ClNH2
NHAmilorida, deriv de pirazinoilguanidina
Diurticos OsmticosBajo peso molecularFiltran libremente, en capsula de BowmanPoca o nula reabsorcionNo sufren gran metabolismo, salvo urea y glicerina.
OH
OH
OH
OH
OH
OH
Manitol
Sorbitol, semejante al manitol
NH2NH2
O
Urea
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Antihistamnicos
NNH
NH2
1
3
(N pros)
(N tele)
Histamina
Tautomerismo 1,3 clave para agonismo H2 RH1 = Antialergicos // RH2 = Antiulcerosos
A pH fisiolgico se encuentra un 96% ionizada, del cual la relacin de ionizacion es de N tele / N pros = 4,2, 80 y 20% resp.
N Ionizacion clave para agonismo
Tautomero N -H clave para agonismo H1
Existe una distancia critica de 4,6 A entre el N ionizado y N pros para la mayor actividad.
El incremento de histamina a nivel de RH1 genera permeabilidad vascular, prurito y generacin de prostaglandinas, lo que lleva a la sintomatologa alrgica.
Se requiere con el par de electrones libres
Conector XPuede ser O, C o NEl C es el espaciador de afinidad optima. Sin embargo su presencia produce esteroisomeros, siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.
SAR
26
X (CH2)n N
R'
RAr
Ar'
siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.El O genera un anlogo con marcada actividad sedante.El N genera los compuestos de mayor actividad antihistamnica aunque tambin los mas txicos.El CH genera los compuestos menos activos pero a la vez los menos toxicos.
Sustitucin diarlica. (Ar)Presente en la 1era y 2da generacin. Esenciales para la afinidad. Los dos grupos arilos adoptan una conformacin no planar entre si para una interaccin optima.Pueden estar separados o unidos formando sistemas triciclicos (fenotiazinas).Puede haber un heteroatomo el cual influenciara la potencia y biodisponibilidad del compuesto. Cadena Hidrocarbonada ( -(CH2)n- )
n = 2 3 atm.La presencia de un C quiral vecino al N no da diferencias entre los distintos isomeros, por el contrario los C quirales alejados del N si las presentan.
N terminalNormalmente 3rio pudiendo o no encontrarse dentro de un ciclo (piperazina).Es de gran importancia su carcter bsico (pKa = 8,5 10) ya que es imprescindible para la unin al receptor.Es importante lograr frmacos hidrosolubles para evitar atravesar la BHE, contrario a la histamina que si lo hace.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
1era Generacin o ClsicosSon mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.Por la similitud estructural de estos frmacos a otras molculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.
Ar
Ar'
R''
O (CH2)n N
R'
R
AminoalquileteresActividad optima antihistaminica con enantiomero SMarcado efecto sedante por OEfecto GI aunque menor que X=OAnticinetsicas, antiemticas, y casi nunca antitusivas
Ar Ar' R'' R y R'' CaracteristicasDifenidramina Benceno Benceno H Me +Doxilamina 2-Piridina Benceno Me Me 40 veces +, por piridilo y Me
Carbinoxamina 2-Piridina CloroparaBenceno H Me 2 veces +, por piridilo y ClDimenhidrinato Benceno Benceno H Me solo como antiemetico
Bromodifenhidramina Benceno BromoparaBenceno H Me
ON
CH3
CH3
Difenilpiralina
O N CH3
Cl
ON
N
CH3
CH3CH3
Difenhidramina Doxilamina
Etilendiaminas
27
N
Ar
Ar'
CH2 CH2 N
R'
R
EtilendiaminasX = NEfectivos Antagonistas H1Mas potentes y toxicos (SNC y GI)Depresores SNC y efectos 2rios GIAnticolinergicos y antiemticosAlgunos intermediarios a nivel cit. P450 son hepatoxicos.tiles en hipertensos que no pueden tomar descongestionantes orales
N
N
NH
Antazolina, es el mas usado en clnica pero por va tpica. Se asocia a un adrenergico (nafazolina) en irritacin por alergia ocular (vasoconstriccin de capilares)
N CH2 N N R
X
Piperazinas = ciclizinasAntihistamnicos relativamente potentesBaja incidencia de somnolencia comparado con anterioresCorto inicio y larga duracin de accin (bueno)Siguen poseyendo actividad antimuscarinica central y perifrica (antivertiginoso/antiemetico), tratamiento del amreo de viajero.Algunos exiven potencial teratogenico por lo que deben usarse con precaucin en embarazadas (mal formacin al feto)
N N
Cl
CH3
Meclisina, antiemtico y antivertiginoso en embarazadas por falta de reportes de teratogenia.
Responsable de la biodisponibilidad
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
PropilaminasX = C sp3 o sp2 // Ar = 2-piridina // Ar = Y-parafenilIsomeros S tiene actividad antihistamnicaSedacion < antihistamnicos clsicos Efecto anticolinergico < aminoalquileteres y fenotiazinas, poca actividad antiemtica
CH
Ar
Ar'
CH2 CH2 N
R'
R
Y Compuesto
H Feniramina
Cl Clorfeniramina
Br BromfeniraminaClorfeniramina, presenta la mas baja actividad sedante del grupo.Uso en clinica.
N
N
Cl
CH3
CH3
Triprolidina, el doble enlace baja la actividad antihistamnica pero no la sedante, poco til.
N
CH3
N
FenotiazinasAgrupacin diarilica rgidaMayor Potencia, 3 atm de C > con 2 entre los N Si el centro quiral se encuentra cercano al ciclo, mayor ser la influencia sobre la actividad, por el contrario, al acercarse al N terminal esta ser
CH3
CH3CH3
Esta familia presenta una marcada actividad antipsicotica, que se incrementa al sustituir al anillo aromatico en posicin
S
N
NCH3
28
contrario, al acercarse al N terminal esta ser mnimaAccin prolongada, tienen efectos antiemeticos, anticolinergicos y sedantes.
Trimeprazina
CH3CH3anillo aromatico en posicin 2, tambien incrementa la accion antihistaminica.
Prometazina
NCH3
CH3
Dibenzociclo heptenos (c/ doble enlace) o heptanos (s/ doble enlace)Bioisosteros de fenotiazinas, S por doble enlace y C sp2 por N.
Azatadina, tiene menos efectos en SNC, auque produce mayor sedacin.
N
CH3
Cicloroheptadina, mediocre antihistamnico. Se usa como orexigeno para aumentar apetito, se cree que su mecanismo va por R 5-HT o NA, aunque tambin podra ser por H3.
CH3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
2da GeneracinNo hay SAR, pero se mantiene la agrupacin diarlica.Sintetizados como antihistamnicos selectivos H1.Se logra reducir la dosis e incrementar el intervalo de dosificacin.Se reducen los efectos laterales de sedacin y los de responsabilidad de receptores 5-HT, adrenergicos y muscarinicos.
Loratadina
N
Cl
OOEt
AcrivastinaN
N
CH3
COOH
O
29
Inhibidores de la liberacin de histamina La inhiben en los mastocitos, estabilizadores de mastocitos.
Nedocromilo N
CH3
O
SCH3
N ONaOOC COONa
O O
CH3 Antihistamnicos de accin dualestabilizadores de mastocitos y antagonismo H1
ketotifeno
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticosMecanismo de la agregacin plaquetaria:contacto con el colgeno de la pared vascular (adhesin plaquetaria)activacin plaquetaria y secrecin de ADP y tromboxano A2 (liberacin)ADP, tromboxano A2 y trombina aumentan el calcio citoslico y producen agregacin y contraccin de las plaquetas (retraccin del cogulo)aparicin de lugares de unin para fibringeno y factor de von Willebrand (glicoprotena IIb/IIIa): aumenta la agregacinprostaciclina (PGI2) y xido ntrico endoteliales aumentan el AMP cclico e inhiben la agregacin.
Aspirina, actua inhibiendo en forma irreversible a la COX1 y COX2, coagulacin inespecfica. As impide la formacin de tromboxanos.
Ticlopidina y Clopidogrel,Bloquea el receptor para ADP e interacciona con la glicoprotena IIb/IIIa plaquetaria. El efecto mximo tarda varios das en aparecer (3-5 das) y en desaparecer (4-10 das).NO asociar con antiagregantes ni anticoagulantes.
N
S
Cl
N
SCl
COOH
Dipiridamol, AMP cclico por inhibicin de la fosfodiesterasa, inhibe la reutilizacin de adenosina, potencia el efecto de la prostaciclina y el xido ntrico.
Sulfinpirazona, anlogo de la fenilbutazona con efecto antiinflamatorio muy dbil, que inhibe la
Trifusal, ~ aspirina, es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa y adems inhibe la PDE (
Dextranos, polisacridos de distinto peso molecular.- Se utilizan como expansores
30
efecto antiinflamatorio muy dbil, que inhibe la sntesis de prostaglandinas de forma reversible.
de la ciclooxigenasa y adems inhibe la PDE (AMPc). No efecto antiinflamatorio ni analgsico.
molecular.- Se utilizan como expansores plasmticos, pero adems reducen la adhesin y agegacin plaquetarias.
Prostaciclina o epoprostenol-Es una prostaglandina (PGI2) producida por el endotelio. Es el antiagregante plaquetario ms potente conocido. Efecto vasodilatador. Produce activacin de adenilatociclasa, aumento AMP cclico y disminucin de calcio intracelular. - Anlogos c/ Vida ms larga: IV iloprost, ciprosteno, taprosteno, por va oral cicaprost y beraprost.
COOH
OH
CH
3
CH
3
OH
Antagonistas del receptor glicoproteico IIb/IIIaAbciximab, fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP IIb/IIIa.Eptifibtida, pptido cclico que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIaTirofibn, molcula no peptdica que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIaSe utilizan en angina inestable y para prevenir la reestenosis despus de la angioplastia o la aterectoma coronaria.
NH
OCH
3 S
O
O NH
HOOC Tirofibn
Otros frmacos antiagregantes en investigacin.Inhibidores de la tromboxano sintasa: dazoxibn, dazmagrel, furegrelato Antagonistas de receptores del tromboxano A2: daltrobn, ifetrobn, vapriprost Inhibidores de la tromboxano sintetasa y antagonistas a nivel de receptor: ridogrel, picotamida
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Antagonistas de la vitamina KCumarinas: (derivados de 4-hidroxicumarina) Warfarina, Dicumarol (absorcin lenta y errtica; efectos secundarios gastrointestinales), Fenprocumon, Acenocumarol (efecto rpido y breve).Indandionas: Anisindiona, Fenindiona, Difenadiona
O
CH
3OH
O
OWarfarina
O
CH
3OH
O
O
N+
O-
O
Acenocumarol
HeparinaMucopolisacrido lineal compuesto por unidades de ac. glucurnico y Nacetil-D-glucosamina en distintas fases de modificacin.La antitrombina III, en presencia de heparina va a inhibir rpidamente la trombina y otrosfactores de la coagulacin (calicrena, XIIa, XIa, Xa y IXa), inhibiendo por tanto la coagulacin.
Heparina
31
AntifibrinoliticosInhiben la degradacin de fibrina y fibringeno. Se utilizan en caso de hemorragia por sobredosis de fibrinolticos. Pueden producir trombosis intravascular excesiva.cido tranexmico, mas usado en Chile, unico por va oral.
Ateplase, derivado proteico, enz que ayuda a degradar los coagulos.Activados de plasminogeno celular, que se convierte a plasmina que es enz fibrinolitica y permite degradacin del coagulo.Enz tienen igual efecto de producir activacin de fibrinogeno tisular y de producir la degradacin del coagulo.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Hipolipidemicos
EstatinasSon mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.Por la similitud estructural de estos frmacos a otras molculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.
Las dislipidemias son afecciones en las cuales se altera el metabolismo lipidico. El tratamiento incluye una dieta baja en colesterol o la utilizacin de frmacos que disminuyan la sistesis de colesterol y bajen los TG plasmticos.
O
O
OH O
CH
3
O
CH
3
CH
3
Tipo 1
O
OH
COONaOH
CH
3
O
CH
3
CH
3
Union al receptor, debe abrirse para ser activo (Profarmaco)
decanilo
Butiril
ResinasNo se absorben, actan localmente unindose a cidos biliares, se excretan por materia fecal. Asi interrumpen circulacion entero hapatica lo que lleva a tener que remplazar a estos acidos.
CH
3
CH
3
N+
CH
3CH
3
CH
3
CH
3
n nNH
NHColestiramina
Colestirol
FibratosAgonizan sobre el factor transduccional PPARa intracelular.Inhiben la secrecin heptica de VLDL, inhiben liplisis de triglicridos, disminuyen captacin de cidos grasos por el hgado
OCH
3
Clofibrato gemfibrozilo
Otros: Simbastatina y pravastatina (profarmacos)
NH
O
S
O COO-
OHCH
3
NH
3P-ADP
O
OHC H
3
CH
3
HMG-CoA
32
CH
3
LovastatinaOH
Pravastatina, unico del tipo con la lactona abrierta
OH
COOHOH
NF
OH
OH
O
NH
Tipo 2
Atorvastatina
FluorofenilOH
COOHOH
N
F
OH
OH
Fluvastatina
Anillo central (pirimidina), Tienen mas ciclo y por lo
tanto son mas liposolubles
O
OEt
CH
3
O
Cl
Clofibrato
CH
3
CH
3
OCH
3
CH
3
COOH
gemfibrozilo
cido nicotnicoInhibe liplisis en tejidos perifricos, menor esterificacin de triglicridos en hgado, mayor actividad de lipoproten lipasa
cido eicosapentanoico y decosahexanoicoAceites de pescados de aguas frasInhiben VLDL, descenso de triglicridos, compiten con cido araquidnico , descenso TXA2 y aumento PGI2.
N
FO
OH
F
OH
Ezetimibe, inhibidor especifico de la absorcin de colesterol
N
COOH
(profarmacos)
Otros: Rosubastatina, el mas potente del tipo
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
AntipsicticosAntagonistas dopaminergicos S
N
CF3
NOH
flupentixol
TioxantenosTriciclicos
S
N
Cl
SAR
Zuclopentixol, bloq muscarinico debil y alta incidensia de transtornos motores, D1 > D2
S
X
(CH2)n
NRR
El sistema triciclico de volumen optimo
Atractor de e- en 2, salvo inicos, actividad.
Otras sust actividad.
En tioxantenos la instauracin CIS es mucho mas activa, asimetria requerida.N = 2 C, actividad y la antihistamnica yantiparkinsonianaSi 2do C sust. actividad y la antihistamnicaSi es parte de un anillo efectividad
El grupo OH terminal permite hacer esteres que duracin y RAM
Potencia
+-
33
sedacin Bloq. M Alteracin motora
Dimetilaminos +++ ++ ++
Piperidinicos ++ +++ +
Piperazinicos + + +++
Neurolepticos fenotiazinicos
S
N
N
Cl
N
S
N
N
CH
3
CH
3
Cl
Clorpromazina (dimetilaminica)
Proclorpromazina (piperidinico)
NOH
Neurolpticos atpicos deriv diciclodiazepinicosAntagonistas de los receptores dopaminrgicos D2 -D4 y 5HT2A
NH
N
N
NCH
3
Cl
Clozapina, bloq muscarinico debil y alta incidensia de transtornos motores, D1 > D2
NH
N
N
NCH
3
Cl
Quetiapina
Potencia
Neuroleptico
Ciclohexano y O o S en ciclo central
Otro Heteatm O > S
N > doble enlace
N en ciclo central EPINA
doble enlace > N
Otro Heteatm N > C
Antidepresivo
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Antipsicticos
Butirofenonas Deriv del Difenil-butil-piperidina Benzamidas sustituidas
F
O
F es esencial.
O por S o reduccin del carbonilo actividad.
Longitud de la cadena butil es optima.
N
F
F
OH
F
Derivados de butiferonas, por modificacin de la
funcin ceto. Lo que les da mayor duracin.
Penfluridol
Otros: Pimozida y Fluspireno
MeO
NH
N Et
O
SO2NH2 Tienen baja absorcin oral y al SNC
Sulpirida, bajos efectos extrapiramidales
Otros: remoxiprida y amisulprida
34
N
OH
Cl
butil es optima.
Unin del al 4to C es esencial.
No hay variaciones en actividad siempre que, N en ciclo de 6 y sust en para.
Haloperidol
Otros: Espiperona, droperidol, Fluanisona
ClF
FF
Deriv Benzisoxazol
N
N
N
N
O
CH3O
F
Risperidona
Otros: Ketanserina, Molindona, Sertindol, Aripiprazo, Ziprasidona
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
BenzodiazepinasGeneran un potencial inhibitorio al unirse a
los sitios 1 y 2 del canal GABA-A (Cl-)
N
NO
X
R
R(ox)
R'
B
C
A
1
2
3
456
7
8
9
1'
2'
3'4'
5'
6'
SARA.Unin a sitios aromticos.Grupo atractor en posicin 7 prop ansiolticas. Otras sust en 6,8 o 9 prop ansiolticas.Anillos heterocclicos prop ansiolticas.
B.Carbonilo necesario para interactuar con el receptor.Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A.O por S mantiene actividad ansioltica, aunque puede afectar unin al receptor.Sust en 3 con hidroxilo, vida media, o su esterificacion, no afectan su actividad. Ni N1 o su sust es requerida para la unin al receptor.
C.No contribuye en la unin al receptor.Su sustitucin en para, no as en orto, agonismo (impedimento esterico).
NH OH
OK
Hipnoticos no benzodiazepinicos
N
N
N
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
Zolpidem
Otros: Zopiclona
7-CLORO-
35
X R R(ox) R efecto
Flurazepam Cl -Et-N(Et)2 H F hipnotico
Flunitrazepam NO2 Me H F hipnotico
Lorazepam Cl H 0H Cl Ansiolitico / hipnotico
Clonazepam NO2 H H Cl Ansiolitico
Diazepam Cl Me H H ansiolitico
Hipnticos, Alta absorcin y lipofilicidad y sin metabolitos activos
Ansiolticos, baja absorcin y lipofilicidad y con metabolitos activos
N
N
Cl
N
N
CH
3
N
N
F
O
N
CH
3
O
O
Et
N
N
Cl
OK
COOH
Alprazolam, ansiolitico.
Vida corta por alta conjugacion.Triazolam idem
Clorazepato, ansiolitico, prodroga
Flumazenil, antagonista,
Uso: sobredosis
Tb, anticonvulsivantes
Buspirona, ansioltico que acta a nivel R 5-HT, presenta menos RAM
que benzodiazepinas
7-CLORO-BENZODIAZEPINAS- 1-
SUSTITUICIONES VARIAS
7-NITRO-BENZODIAZEPINAS
7-CLORO-1-H-BENZODIAZEPINAS
7-CLORO-1-METIL-BENZODIAZEPINAS
BENZODIAZEPINAS TRICCLICAS
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
AntidepresivosInhibidores de la recaptacion de
serotonina o IMAOS
Antidepresivos TriciclicosNucleo fenotiazida
Dibenzoazepinas
N
N
CH
3
CH
3
Cl
Clormipramina
Otros: imipramina y trimipramina
Inhibidores selectivos de la recap de serotonina, ISRS
Cl
Cl
NHCH
3
Sertralina Fluoxetina
O NHCH
3
F3C
Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina
Inhibidores de la MAO, MAOa
N
O
CH
3
OOH
Toloxatone
Moclobemida
N
O
NH O
Cl
36
Bibenzocicloheptadieno
N
CH
3
CH
3
Amitriptilina
Otros: Maprotilina y Nortriptilina
Inhibidores de la recap. de NA
O
O
NH
O Et
Otros: Bupropion, Venlafaxina, Viloxacina
Reboxetina
Inhibidores de recep presimpaticos de la la recap de serotonina
N
NN
O
N
N Cl
Otros: Mianserina, Mirtazapina, Nefazodona
Trazodona
Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina Toloxatone
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Anticonvulsivantes
1ERA GENERACIONAnticonvulsivantes con la agrupacion ureido
N
Rc
OO
R1
R2
Rn
CH
3
NH
CH
3
Barbituricos Rn R2 y R1
Fenobarbital H Ph y Et
mefobarbital Me Ph y Et
Metabarbital Me Et y Et
Hidantoinas
fenitoina H Ph y Pn
Mefenitoina Me Ph y Et
Rc
NH
O
CH
3
CH
3
BenzodiazepinasDiazepam, Clonazepam, Clorazepato y Clobazam
N
NH2O
Carbamazepina1era eleccion
N N
NH
Lamotrigina
CH
3
CH
3
COOH
Ac. Valproico1era eleccion
2DA GENERACION
3ERA GENERACION
Eflujo de Cl-
1era eleccion
37
Mefenitoina Me Ph y Et
Feniletilhidantoina H Ph y Et
Oxolindionas
Trimetadiona Me Me y Me
Parametadiona Me Me y Et
Succimidas
Fensuximida Me Ph
Mesuximida Me Ph y Me
Etosuximida H Et y Me
Fenacemida H Ph
CH
3
O
CH
3
CH
3
CH
3
NH2CH
3
N
NH2Cl
NH2
Cl
COOH
NH2
Gabapentina
O
O
O
O
O
OSO2NH2
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
Topiramato
Liberacin GABA
Bloq Ch de Na
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
AntiparkinsonianosPotenciacion de la actividad
dopaminergica central, vias nigroestriadas
Incremento de la funcion dopaminergica central
L-Dopa, precursor biologico capaz de atravezar la BHE
OH
OH
NH2
COOH
Carbidopa y bencerazida, Inhibidores de la carboxilasa periferica, van asociaciadas a L-Dopa. O Tolcapona, inhibidor de la
N
NH
SCH3Pergolina, agonista
dopaminergico, derv del ergot
Otros: Bromocriptina, Cabergolina, Pramipexol, Ropinirol,
Inhibicin de la hiperactividad colinrgica centralTrihexifenidilo, farmacos con actividad anticolinergica
OH
N
Otros:Difenhidramina(ver antihistaminicos) y Biperideno
38
a L-Dopa.
OH
OH
NH
CH3
COOH
NH2
OH
OH
NH
NH OH
O
NH2
OH
NeuroprotectoresSelegilina, inhibidor selectivo de la MAOb CH3
NCH
CH3
Tolcapona, inhibidor de la COMT.
O2N
NO2
NO2
O
CH3
Otros: entalcaponaAmantadina, inhib de la recap de dopamina
NH2
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
BC1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
18
19
20
2122
23
2425
27
26
D
A
X
10 175 - Estrano - -
5 - Androstano Me -5 - pregnano Me Et5 - colestano Me X
1. .
2. Los sustituyentes sern nombrados segn el numero de C en el que estn seguido de la letra o segn donde se encuentre el
Esteroides
Nomenclatura y Numeracion
39
H H
H
transtrans
anti
trans
anti
que estn seguido de la letra o segn donde se encuentre el C, si existe una instauracin sobre C esto ultimo no ser efectivo.
3. Los dobles enlaces sern nombrados segn el C menor seguido del sufijo de la familia si es uno o de un sufijo numrico si son mas seguido del prefico en (e.j. 1,3,5 trien - ).
4. Cuando el doble enlace tiene mas de una posibilidad de ubicarse a partir del C de origen se debe indicar el C al que va entre parntesis (p.j. 5 - androst 8 (14) eno).
5. Si se conserva la estereoqumica trans absoluta de la familia no se indica, solo si hay cambio en esta.
O
O
CH3 CH3O
OH
OHO
CH3 CH3 OH
Cortizona
Testosterona
17 hidroxiandrot 4 en 3 ona7, 21 dihidroxi 4 pregnen 3,11,20 triona
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
OCH3 CH3 OHTestosterona Adicin de un metilo sobre 17 para impedir
su oxidacin por metabolizacion y as posibilitar su administracin por va oral.
Esteroides
Modificaciones que incrementan la biodisponibilidad
O
OH
CH3 CH3O
OH
O
O
FCH
3
CH
3
Sobre Triamcinolona
Bloqueo de los OH en 16 y 17 para aumentar su carcter lipofilico
O
OH
CH3 CH3O
O
OH
ONa
CH3
O
O
Sobre Metilprednisolona
Adicin de una sal sodica para aumentar su solubilidad y posibilitar su administracin va I.V.
Si aumenta la cadena lateral, sobre 17, disminuye su solubilidad (un ester lipofilico) Clases estructurales
40
Clases estructurales
1. Estrgenos Humanos y derivados OH
CH3 OH
R
Estradiol, R = H // Etinilestradiol, R = etinil
Estradiol (I.M., implante, vaginal, topica) Etinilestradiol (via oral, profarmacos)Estradiol 3-benzoato Etinilestradiol 3-metileter (mestranol)Estradiol 3,17b-dipropionato Etinilestradiol 3-ciclopentileter (quinestrol)Estradiol 17b-ciclopentilpropionato
17b Estradiol1
Estrona1/3
Estriol10/6
Reabsorcin por bilis
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
2. Estrgenos Conjugados Esteroides
OSO
2
Na
CH3 ONaO2SO
Estrona
anillo A dobles enlaces C17Estrona insat. - C=O
17b-Estradiol insat. 7 OHEquilina insat. 7 C=O
Equilinina insat. 6 y 8 (9) C=O
Antes se purificaban de orina de yegua, hoy son sintetizados
3. Estrgenos Sintticos No poseen el ncleo esteroide OH
CH3 OH
Estradiol
CH3
CH3
OH
OH
Dietilestilbestrol,Es imprescindible la isomera trans para que exista actividad
Existen dos modelos que explican la superposicin del Dietilestrilbestrol y el Estradiol:
Modelo 1: Existe una distancia critica entre los grupos farmacoforos
Modelo 1: No existen distancias iguales entre los grupos farmacoforos (no son superponibles), Los grupos hidroxilos del DES forman puente de hidrgeno con una molcula de agua, as esta agrupacin de superpone a la del estradiol.
Otros: Benzestrol, cadena alquilica insat y de un C mas, y Dinestrol, insaturaciones entre cadena y etilos
(oral, I.M., tpica, vaginal)
(oral, I.M., tpica, vaginal)
41
SAR
Anillos B o C Hidroxilos extras atividadAnillo B insaturaciones atividadAnillo D ciclopenta a hexa potencia
C 17b y 3 eliminacion de OH atividadOH en C17 ox. a cetona atividadOH en C17 insat. de D o sust 17a via oralSust en C3 grupos lipofilicos Frecuencia
Estrgenos Conjugados Estrgenos Conjugados y Sintticos (dietilestilbestrol)
Usos: Control de la natalidad Prevencin y tratamiento de la Osteoporosis Postmenopausia Cncer de mamas Tratamiento de sntomas vasomotores de vaginitis atrfica y menopausia Tratamiento de deficiencia de estrgenos
Propionatos y benzoatos
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Antiestrgenos
1. Anlogos trifenetileno Poseen una cadena lateral voluminosa que le da la actividad
OEt
N(Et)2
Cl
OEt
N(Me)2 O
Et
N
O
OH
CH3
S
Clomifeno
Tamoxifeno
RaloxifenoSe cicla para obtener solo el isomero activo
2. Inhibidores de la Aromatasa, Semejantes a testosterona y androstenodiona
O
CH3 OHCH3
Testosterona
O
CH3 OCH3
Androstenodiona
NADPHHidroxilo en C19 NADPH
Carboniloen C19 NADPH
Estradiol y Estrona resp.
42
Testosterona Androstenodiona
a. Derivados Androstenodiona, Cambios en el anillo A y C193-metilen-androstenodiona, etileno en lugar del carbonilo en C34-hidroxi-androstenodiona, hidroxilo en C410-oxiranil-androstenodiona, Cicloxibutano en lugar de metilo en C10
b. Derivados Tiazolicos, Se unen al Fe del cit. P450 impidiendo la oxidacin
CH2
CH3 OHCH3
3-metilen-androstenodionaO
CH3 O
O
10-oxiranil-androstenodiona
X
NN
N
CH3
NCCH3
CN
CH3
CH3
Anastrozol NN
N
N
NN
CH3
Cl
Vorozol
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Progestagenos
1. Progesterona y DerivadosLa principal diferencia con otros derivados es el largo de la
cadena de los esteres
O
CH3CH3O
CH3Progesterona
O
CH3CH3O
CH3
O
O CH3CH3
Medroxiprogesterona acetato
O
CH3CH3O
CH3
O
O CH3Cl
Clormadiona acetato
SAR
Derivados acetilados en 17 poseen una menor frecuencia de administracin I.M.
La adicin de un grupo Me o Cl sobre C6 reduce la hidroxilacion en 5, haciendo posible su administracin por va oral. As comparativamente es 15 veces mas potente que la progesterona por esta va, no as por otras (acetatos de medroxiprogesterona, megestrol y clormadiona).
Reduccin de los carbonilos en C3 y C20
Hidroxilacion en 5
Metabolizacion
2. Derivados de testosterona y 19-nortestosterona El efecto progestageno va acompaado de un efecto secundario adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.
O
CH3 CH3 OH
43
adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.
CH
Estisterona, testosterona mas etinil en 17
HONO
CH
CH3
CH3
ODa el efecto progestageno
Inclusin de metilos en 5 o 21 aumentan actividad hormonal neta.
La eliminacin del C19 disminuye la actividad androgenica
Eliminacin de la cetona en C3 mantiene efecto progestageno sin el agrogenico en terapias cortas(Linestrenol y Desogestrel).
Un doble enlace entre 5 y 10 cambia la configuracin espacial dndole al anlogo una actividad extrogenica extra.
Adicin de un ester para reducir metabolizacion
El reemplazo del carbonilo en C3 y la adicin de un metilo en C18 disminuyen el efecto androgenico.
O
CH3 OH
CHNoretindrona
HONO
CH
CH3
CH3
ONorgestinato
Noretinodrel
O
CH3 OH
CH
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Agentes Contraceptivos
1. Monofsicos Dosis fija de progestageno mas estrgeno por 21 dias.
2. Bifsicos Proporcines de estrgeno y progestageno diferentes
3. Trifsicos Tienen menores efectos secundarios por que son los que mejor emulan el ciclo.
4. Solo ProgestagenoAdministracin continua y/o prolongada como esteres para liberacin hormonal o DIUs.
5. Contraceptivos inyectables de deposito Idem
6. Implantes para la liberacin hormonal o DIUs Idem
Contraceptivos postcoitales Mifepristona, Onapristona, Norgestrel, Dietiletilbestrol y Levonorgestrel
Mifepristona,
O
CH3 OH
CH3
N
CH3
CH3
Onapristona
O
CH3
OH
N
CH3
CH3
OH
El grupo, voluminoso, etilaminofenil en C11 es el responsable de la accin
antagnista.
44
7. Antagonistas de progesteronaAnticonceptivos postcoitales y abortivos.
Mifepristona, abortivo
CH3 Onapristona
AbortivosCarboprost y Dinoprostona. Usados en veterinaria como abortivos y para regular el ciclo de las vacas. Son prostaglandinas de las series F y E resp, tienen un efecto oxitcico responsable de la accin. El efecto se le atribuye a los dobles enlaces de las cadenas laterales.
COOH
CH3
OHOH
OH COOH
CH3
OHOH
OCarboprost Dinoprostona
EspermicidasDisminuyen la tensin superficial de la membrana del espermio. Pueden tener efecto cancerigeno a altas dosis. Uso: 1 vulo antes de cada acto sexual.
(OCH2CH2)9
OH(CH2)7
CH3
(OCH2CH2)9
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Nonoxinol-9
Octoxinol-9
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Agentes anablicos y andrognicos
Testosterona y Dihidrotestosterona
Poseen dos efectos:
Anablico: Desarrollo de musculatura en pacientes que llevan mucho tiempo en cama, efecto deseado.
Andrognico: Promotor de caractersticas sexuales masculinas, en general no es deseado. Puede producirse infertilidad (por agonismo progestageno), dao heptico, diferencias en el humor y agresividad. Mal uso: fsico culturistas.
Ejemplos: (act. Anabolica : act. Androgenica) ; Testosterona (1:1)
O
CH3 CH3 OH
F
OH
CH3
Fluximesterona(1:1 a 2:1)
Aumento de potencia, de 5 a 10 veces, por adicin de un OH y un F en 11 y 9 resp.
CH
CH3 Oximetolona(2,5:1 y 6:1 subcutanea) CH3
Dromostanolona (3:1 a 4:1, propionato)Estanosonol (3:1 a 6:1)
NH
CH3 OH
Et
Etilestrenol (3:1)
La eliminacin del C19 actividad anabolizante
Sust mayores a Me en 17a aumentan la toxicidad heptica.
El OH libre en 17 posibilita la formulacin de esteres para liberacin prolongada.
Las modificaciones al anillo A incrementan la actividad anablica sobre la andrognica, adems pueden ser administrados va oral.
45
O
CH3 CH3 OH
CH3O
CH3 CH3 OCH3
O
CH3 CH3 OH
CH3
NH
N
para liberacin prolongada.
Puede no estar -
Ox de OH en 3 act. andro
Epim de OH en 3 () act. Andro
SAR
C 3
*Ox: Oxidacion // Epim; Epimerizacion ( a ) // Reem: Reemplazo
Puede no estar -
Ox de OH en 3 act. Andro nula
Epim de OH en 3 () act. neta
Me X Et act. Ana Toxicidad
C 17
Reem C2 X O act. ana
Insaturaciones act. ana
Eliminacion de C19 act. ana
Anillo Ala actividad hormonal radica en el grupo 5a-androstanoHalogenos en cualquier C de 5a-androstano act neta, excepto sobre 4 o 9 donde act ana.Algunos compuestos experimentales presentan actividad anablica aumentada por cambios principalmente en el anillo A.
CH3 CH3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
El metabolismo de testosterona por la 5a Reductasa genera 5a-Dihidrotestosterona que es un metabolito de mayor potencia que al agonizar sobre los receptores andrognicos de la prstata genera riesgo de cncer de prstata. Para evitar esto existen dos estrategias:
Metabolismo de testosterona
1. Inhibidores de la 5a Reductasa
Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no acta como anabolizante. Usos: Hiperplasia prosttica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.
NH
O
CH3 CH3NH
t-butO
2. Antagonistas de receptores andrognicos
Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no acta como anabolizante. Usos: Hiperplasia prostatica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.
a. No esteroidalesDosis fija de progestageno mas estrgeno por 21 dias.
O
CH3 CH3 OHCH3
46
b. Esteroidales
OCH3
Benoterona, Muy parecida a la 17a-metiltestosterona, salvo por la reduccin en un tomo de carbono en el ciclo B, cambio que no es tolerado por los agonistas.
NH
NC
F3C
O
CH3
CH3
Flutamida
Otro: Bicalutamida
O
CH3 CH3CH3
O
O
CH3OCl
Ciproterona acetatoOxendolona, el etilo en 16 posibilita el atagonismo
O
CH3 OH
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