4Molecs. Adhesion en Endotelios

Inmunología de CardiovascularInmunología de Cardiovascular

CICS-UMACICS-UMA

MOLECULAS DE ADHESION EN MOLECULAS DE ADHESION EN ENDOTELIOSENDOTELIOS

 La adhesión celular determina la organización de las células animales en órganos y tejidos,

Están presentes en los procesos de migración celular, diferenciación y localización durante el desarrollo embrionario,

En la formación de trombos (agregación planetaria),

En la respuesta inflamatoria y la activación celular del sistema inmunológico.

Importancia de las moléculas de Adhesión

Se conocen dos tipos de adhesión:

• La que ocurre entre las moléculas de superficie celular.

• La que ocurre entre las células y los componentes de la matriz extracelular.

EL PROCESO QUIMIOTACTICO

El proceso por el cual llegan las células al lugar de la inflamación, a través de los vasos sanguíneos, ocurre el 4 pasos:

1. Activación Endotelial

2. Rodamiento

3. Adhesión

4. Transmigración

Moléculas que actúan como mediadores en los diferentes pasos de Moléculas que actúan como mediadores en los diferentes pasos de extravasación de neutrófilos en el proceso de interacción endotelio-extravasación de neutrófilos en el proceso de interacción endotelio-neutrófilos. 1. Activación endotelial: los mediadores inflamatorios (como neutrófilos. 1. Activación endotelial: los mediadores inflamatorios (como las citocinas) han estimulado la expresión de selectinas E y P en la célula las citocinas) han estimulado la expresión de selectinas E y P en la célula endotelial.endotelial.

2. Rodamiento: Las selectinas E y P se unen a Lewis X sialidada sobre 2. Rodamiento: Las selectinas E y P se unen a Lewis X sialidada sobre ligandos específicos, como PSGL-1 y ESL-1, mientras que la Selectina ligandos específicos, como PSGL-1 y ESL-1, mientras que la Selectina L de los leucocitos se une al ligando expresado en la célula endotelial.L de los leucocitos se une al ligando expresado en la célula endotelial.

3. Adhesión firme: Los leucocitos son activados por las quimiocinas e 3. Adhesión firme: Los leucocitos son activados por las quimiocinas e incrementan la fuerza de unión de sus integrinas beta2, para ICAM-1 incrementan la fuerza de unión de sus integrinas beta2, para ICAM-1

expresado por las células endoteliales.expresado por las células endoteliales.

4. Transmigración: Los leucocitos atraviesan entre las células 4. Transmigración: Los leucocitos atraviesan entre las células endoteliales adyacentes utilizando PECAM-1 y otras moléculas. Las endoteliales adyacentes utilizando PECAM-1 y otras moléculas. Las

bolas de color representan azúcares, y los diferente receptores bolas de color representan azúcares, y los diferente receptores muestran un código de color.muestran un código de color.

Adhesión de leucocitosAdhesión de leucocitos

ICAM: Molecula de adhesión intercelular, TNF: Factor de Necrosis Tumoral, IL: interleucina

Rodamiento

Selectinas Señal directa

Quimiocinas

Activación de integrina

ICAM-1

Receptor

TNF, IL-1

AAdhesidhesióón de leucocitos al n de leucocitos al endotelioendotelio

TNFIL-1

Monocito

Sitio de inflamación Mediadores quimiotácticos (e.j. selectinas)

atraen leucocitos al sitio de inflamación

Macrófagos

Daño endotelial

Neutrófilo

Endotelio

Adhesion

Trombosis microvascular

Factor Tisular

IL-6, IL-8

TNFCitocinas: IL-6, IL-8, IL-10Radicales libres de oxígeno Factor Activador de PlaquetasProteasasProstaglandinasLeucotrienosBradikinina

Inflamación Coagulación

fibrinolisis

1. También es presentador del Ag a los linfocitos.

2. Expresan moléculas de adhesión al ser activados: provocan la retención, adherencia y extravasación de los PMN primero y luego de los macrófagos y linfos.

3. Expresan quimiocinas, como IL-8 y MCP-1 que activan leucocitos y aumentan la afinidad de las integrinas.

El rol del endoteliEl rol del endotelioo

4. Produce sustancias vasodilatadoras como PG-I2 y óxido nítrico, que aumentan el flujo sanguíneo local.

5. Efecto funcional sobre el sistema de coagulación.

El rol del endoteliEl rol del endotelioo

Daño tisular Formación de coágulo de fibrina

Clasificación de las Moléculas de Adhesión

 Las moléculas de adhesión celular (CAMs) en Las moléculas de adhesión celular (CAMs) en los endotelios son muy importantes en el los endotelios son muy importantes en el proceso inflamatorio, migración celular y proceso inflamatorio, migración celular y respuesta inmune localizada. Las CAM tienen respuesta inmune localizada. Las CAM tienen cuatro grupos: cuatro grupos:

1.1. SelectinasSelectinas

2.2. Integrinas Integrinas

3.3. Superfamilia de las inmunoglobulinasSuperfamilia de las inmunoglobulinas

4.4. Diriginas vascularesDiriginas vasculares

Involucradas en el reclutamiento y extravasación Involucradas en el reclutamiento y extravasación linfocitaria. linfocitaria.

Pueden translucir señales y desencadenar eventos Pueden translucir señales y desencadenar eventos celulares que provocan alteración en el fenotipo, celulares que provocan alteración en el fenotipo, expresión genética y estados de activación de la célula, expresión genética y estados de activación de la célula, por lo que las CAM median un diálogo, transfiriendo por lo que las CAM median un diálogo, transfiriendo información en ambas direcciones a través de la información en ambas direcciones a través de la membrana.membrana.

Son llamadas moléculas de adhesión del tipo Son llamadas moléculas de adhesión del tipo lectinas. LCAM(s), constituyen una familia de lectinas. LCAM(s), constituyen una familia de tres moléculas independientes, una de ellas tres moléculas independientes, una de ellas se expresa en los linfocitos y las otras dos en se expresa en los linfocitos y las otras dos en células endoteliales, pero las tres participan células endoteliales, pero las tres participan en el anclaje entre leucocitos y células en el anclaje entre leucocitos y células endoteliales y poseen dominios del tipo endoteliales y poseen dominios del tipo Lectinas que interactúan con carbohidratos. Lectinas que interactúan con carbohidratos. Contiene 3 familias.Contiene 3 familias.

1. Selectinas

FFunciona como receptor de asentamiento del unciona como receptor de asentamiento del linfocito en las venas y se pueden expresar en linfocito en las venas y se pueden expresar en otros leucocitos, en el neutrófilo por ejemplootros leucocitos, en el neutrófilo por ejemplo,, sirve para unir esta célula al endotelio activado sirve para unir esta célula al endotelio activado por citocinas inflamatorias como IL-1, IFNpor citocinas inflamatorias como IL-1, IFN, y el , y el Factor de Necrosis Tumoral Factor de Necrosis Tumoral . Es receptor para . Es receptor para linfocitos T vírgenes, que son atrapados en linfocitos T vírgenes, que son atrapados en ganglios.ganglios.

Selectina-L o CD62L

•Se conoce como la molécula de leuco-adhesión endotelial (ELAM-1) o CD62-E, es únicamente expresada por las células endoteliales bajo la acción previa de citoquinas inflamatorias, Y está implicado en el asentamiento del linfocito T a la epidermis.

•La implicación de esta selectina en el asentamiento de linfocitos no está clara pero debe ser responsable de la migración de los linfocitos T de Memoria al sitio de inflamación en periferia.

Selectina-E

Fue la primera selectina identificada en los Fue la primera selectina identificada en los gránulos secretorios de las plaquetas, de ahí su gránulos secretorios de las plaquetas, de ahí su designación como P-Selectina, también se ha designación como P-Selectina, también se ha encontrado en los gránulos secretorios de las encontrado en los gránulos secretorios de las células endotelialescélulas endoteliales (Cuerpos de Weibel-Plade). (Cuerpos de Weibel-Plade). Une PMN y monocitos a los endotelios.Une PMN y monocitos a los endotelios.

Selectina P: CD62-P

 La familia de las Integrinas son receptores de leucocitos La familia de las Integrinas son receptores de leucocitos para unirse a inmunoglobulinas de superficie. Consiste para unirse a inmunoglobulinas de superficie. Consiste en un grupo de cerca de 30 proteínas con homología en un grupo de cerca de 30 proteínas con homología estructural que promueven las interacciones célula-estructural que promueven las interacciones célula-célula y células con la matriz extracelular.célula y células con la matriz extracelular.

Sus funciones son: Sus funciones son:

• adhesión entre leucocitos y la matriz extracelular.adhesión entre leucocitos y la matriz extracelular.

• Asentamiento en los órganos linfoides, como el timo.Asentamiento en los órganos linfoides, como el timo.

•   Los dominios citoplasmáticos interactúan con Los dominios citoplasmáticos interactúan con componentes del citoesqueleto, vinculina, actina, componentes del citoesqueleto, vinculina, actina, tropomiosina, lo cual les permite coordinar la movilidad tropomiosina, lo cual les permite coordinar la movilidad (migración) y otras funciones como la fagocitosis.(migración) y otras funciones como la fagocitosis.

2. Familia de las Integrinas

 Ejemplos de integrinas: receptores de los linfocitos.

CD11a/18, para unirse al ICAM-1CD11a/18, para unirse al ICAM-1

CD49d, para unirse al VCAM-1 y a la CD49d, para unirse al VCAM-1 y a la fibronectina.fibronectina.

2. Familia de las Integrinas

3. La Superfamilia de las Inmunoglobulinas

    Los miembros más importantes de la Los miembros más importantes de la familia de inmunoglobulinas son, por familia de inmunoglobulinas son, por ejemplo las moléculas de adhesión ejemplo las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y las moléculas de intercelular (ICAM) y las moléculas de adhesión vascular (VCAM), que se adhesión vascular (VCAM), que se encuentran en los endotelios, y sirven para encuentran en los endotelios, y sirven para la unión a leucocitos. Son ligandos para las la unión a leucocitos. Son ligandos para las integrinas, intervienen en la adhesión entre integrinas, intervienen en la adhesión entre leucocitos y endotelios.leucocitos y endotelios.

4. Diriginas vasculares

Son ligandos para integrinas. Son inmunoglobulinas de superficie que inician la adhesión entre endotelio y leucocitos. También se encuentran en órganos linfoides. Permiten la diapedesis de los leucocitos a través de los endotelios.

Las más importantes son: ICAM-1 y PECAM-1. También están en este grupo: Cd34, GlyCAM-1 y MadCAM-1.

UTILIDAD DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN

LA MODULACION DE LA RESPUESTA INMUNE.

..Ac antireceptor para IL-1 de Ac antireceptor para IL-1 de los linfocitos, los estimula, en los linfocitos, los estimula, en cambio Ac antiCD4 y Ac cambio Ac antiCD4 y Ac antireceptor para IL-2 son antireceptor para IL-2 son supresores de linfocitos (útil supresores de linfocitos (útil contra autoinmunidad y en contra autoinmunidad y en rechazo de injertos).rechazo de injertos).

Efecto vascular del ON en Efecto vascular del ON en función normalfunción normal

ecNOS

EsEstimultimuloo Ej. Acetilcolina o Ej. Acetilcolina o shear stress)shear stress)

Óxido nítrico

Vasodilatacion/regulacion del flujo sanguíneo

ENDOTELIOENDOTELIOCAMBIOS EN LA INFLAMACIONCAMBIOS EN LA INFLAMACION

Expresión de moléculas de adhesiónProducción de mediadores inflamatorios

(quimiotaxis celular).Producción de compuestos vasoactivos

(vasoconstricción y aumento de la permeabilidad).

CITOCITOCCINASINAS

Sistema de transmisión de señales– Célula emisora– Receptor específico– Célula respondedora– Formación de cascadas de activación y

regulación– Células blanco en inflamación: leucocitos y

células endoteliales.

CITOCITOCCINAS INAS PROINFLAMATORIASPROINFLAMATORIAS

Factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-)Interleucina-1 (IL-1)Interleucina-6 (IL-6)Interleucina-8 (IL-8)Interferón-gama (INF-)

CITOCITOCCINAS INAS PROINFLAMATORIASPROINFLAMATORIAS

EfectosEfectos

Inducir expresión de moléculas de adhesión en los endotelios

Reclutamiento y maduración de neutrófilos Incremento de la permeabilidad vascularActivación de la coagulación

CITOCITOCCINAS INAS ANTINFLAMATORIASANTINFLAMATORIAS

Interleucina-4 (IL-4)Interleucina-10 (IL-10)Interleucina-6 (IL-6)Inhibidores de citocinas

proinflamatorias (estimulados por la IL-10)

Estrategia Terapéutica

El bloqueo de moléculas de adhesión con El bloqueo de moléculas de adhesión con anticuerpos ha permitido modular respuestas anticuerpos ha permitido modular respuestas inmunes en :inmunes en :

Rechazo a injertos.Rechazo a injertos.

Cáncer.Cáncer.

Enfermedades autoinmunes.Enfermedades autoinmunes.

Choques Sépticos.Choques Sépticos.

Isquemias.Isquemias.

  Se han ensayado anticuerpos monoclonales contra Se han ensayado anticuerpos monoclonales contra ICAM-1 yICAM-1 y Selectina-P.Selectina-P.