5. avances biomoleculares en ar listo

Avances Biomoleculares de la Artritis Reumatoide

Gloria Vásquez Docente

Grupo de ReumatologíaGrupo de Inmunología celular e inmunogenética

Facultad de MedicinaUniverisdad de Antioquia

EXISTE PREDISPOSICION GENÉTICA?

Si, cual es la evidencia?

Agregación familiar

Enfermedad s mz

Artritis reumatoide 3-10 20-60

LES 20 250

Esclerosis múltiple 20 250

Diabetes tipo I 15 60

Espondilitis anquilosante

54 500

North American Rheumatoid Arthritis Consortium (NARAC)

North American Rheumatoid Arthritis Consortium (NARAC)

Presentación Antigénica

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

HLA

Fernando MM et al. PLoS Genet 4(4): e1000024. doi:10.1371,2008

HLA y Artritis Reumatoide

• El mas importante de los factores de riesgo genético

• Dependiendo de los alelos del HLA-DRB1 cambio la susceptibilidad

• DRB1*0401 presenta el riesgo más alto de aproximadamente 3.

• El DRB1*0101, *0404, *1001 y*0901 presentan un riesgo moderado de1.5.

Modificado de:

Epítope compartido

• El epítope compartido (SE) se encontro en 80-90% de blancos con AR

• QRRA,QKRAA y RRRAA

Epítope compartidodosis alélica

Weyand CM, J Clin Invest. 95:2120-2126, 1995

Activación de T

PTPN22

• Es el mas fuertemente asociado despues de HLA

• Polimorfismo rs2476601 (R620W) (C1858T)• Metanalisis confirmo RR 1.68 en blancos • Efecto de dosis alélica 620W• No interacción con el HLA DRB1• Papel funcional

Asociaciones de PTPN22

Genética y enfermedades autoinmunes

Wandstrat A and Wakeland E, Nature Immunol, 2001;2: 802-809

EXISTE UN FACTOR AMBIENTAL?

Si, cual es la evidencia ?

Cigarrillo y artritis reumatoide

Deighton C. Annals of the Rheumatic Diseases 1997;56:453–454Saag KG, Cerhan JR, et al. Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity. Annals of the Rheumatic Diseases, 1997;56:463-69.

Cigarrillo y epítope compartido

Padyukov L. Arthritis Rheum. 2004. 50(10):3085–3092

Baka Z, Buzás E, Nagy G.Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):238.

Fases propuestas en la patogénesis de AR

FASE I FASE II FASE III

Estadios deenfermedad

Riesgo genético

Forma de detección

HLA-DRDR4-DR1Genes no-HLA

Fase Preclínicaautoinmunidad

AutoanticuerposFR,anti-CCPT autoreactivas?

Enfermedadclínica

AutoanticuerposSignos clínicosCambios RxT patogénicas

Factor ambiental

Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705

Autoanticuerpos

Factor Reumatoide• Marcador serológico de AR• 60-80% son positivos• Baja especificidad

% de pacientes FR positivo

Diagnostico

ARSS LESEMTCEsclerodermaPolimiositisArtritis reactivaOsteoartritisControles sanosSensibilidad (%)Especificidad (%)

>15 u/ml >50 u/ml >100 u/ml

666227234418025136672

465210131800404688(92)

263336200402695(98)

Factor Reumatoide

Otros anticuerpos

Presentación Antigénica

• Peptidos citrulinados• Filagrina• Keratina• Fibrina• Vimentina• Histonas• Antigéno artritogénico

Petidil arginina deiminasa IV

Como predictor de enfermedad

Lee DM, Schur P.249 pttes

• Suzuki K y col• 549 AR• 208 otras

enfermedades reumaticas

• Especificidad– Anti-CCP:88.9%– FR: 81.7%

Prueba Sensiblidad Especificidad

Anti-CCP 66% 90.4%

FR 71% 80.3

FR negativo: 34% anti-CCP+

Ann Rheum Dis. 62:870-874,2003Scand J Rheumatol. 2003,32:197-204

Fases propuestas en la patogénesis de AR

FASE I FASE II FASE III

Estadios deenfermedad

Riesgo genético

Forma de detección

HLA-DRDR4-DR1Genes no-HLA

Fase Preclínicaautoinmunidad

AutoanticuerposFR,anti-CCPT autoreactivas?

Enfermedadclínica

AutoanticuerposSignos clínicosCambios RxT patogénicas

Factor ambiental

Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705

Autoanticuerpos antes de evidencia clinica

Rantapää-Dahquist S et al. Arthritis Rheum. 48(10):2741-49,2003Berglin E et al. Arthritis Research. 6(4): 303-308,2004

• 83 sueros• Hasta 2.5 años33% anti-CCP16.9% FR IgG19.3% FR IgM33% FR IgA

Anti-CCP

FR IgA mayores predictores

Interacción Genes-Ambiente

Fases propuestas en la patogénesis de AR

FASE I FASE II FASE III

Estadios deenfermedad

Riesgo genético

Forma de detección

HLA-DRDR4-DR1Genes no-HLA

Fase Preclínicaautoinmunidad

AutoanticuerposFR,anti-CCPT autoreactivas?

Enfermedadclínica

AutoanticuerposSignos clínicosCambios RxT patogénicas

Factor ambiental

Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705

Sev

erid

ad (

unid

ades

arb

itrar

ias)

0

Duración de la enfermedad (años)

5 10 15 20 25 30

Progresión de la AR

Temprana

Gráfica: Adaptada de Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.Foto: Copyright © American College of Rheumatology.

InflamaciónIncapacidadRadiografías

© ACR

TardíaIntermedia

Presentación antigénica

Eventos responsables de la erosión y destrucción articular

SyK

JAK

Eventos Biomoleculares de la Artritis Reumatoide

Gracias