7. farmacodinamia 2013

Dr. Guillermo Muñoz ZuritaDr. Guillermo Muñoz Zurita

Dpto. FarmacologíaDpto. Farmacología

FMBUAPFMBUAP

2013 2013

También llamada:

•FarmacodinámicaFarmacodinámica•Farmacosis Farmacosis

Estudio:I.Efectos Bioquímicos - Fisiológicos Fármacos

II.Mecanismos Acción Relación:

[ ] Fármaco - Efecto Organismo

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Puede ser estudiada a Diferentes Niveles:

Sub-Molecular

Molecular

Celular

Tejidos

Órganos

Cuerpo Entero

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Usando Técnicas:

•in vivo

•post-mortem

•in vitro

Farmacodinamia

Desde que se inició el estudio de la Acción de los fármacos, se observó que ésta:

Aumentaba de Forma Proporcional A la Dosis del Fármaco

Llegar al Máximo

A partir del cual No Aumentaba por más que Aumentara la Cantidad de fármaco

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre «Sitios» específicos en el organismo.

Estos sitios son limitados, lo que explicaba el comportamiento del fármaco:

Acción conforme se ocupan Sitios

Todos Ocupados = Estabiliza

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Esto abrió paso concepto sitios receptivos específicos:

ReceptoresReceptores

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Estos receptores son:

Estructuras celulares finalidad concreta

Son activados en su actuación por distintas sustancias tanto naturales como externas al organismo (fármacos).

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Por tanto:

Los fármacos no crean efectos nuevos en el organismo

Limitándose a potenciar o inhibir efectos ya existentes

Farmacodinamia

Tipos de efectos farmacológicos

1) Efecto primario:

Efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.

FarmacodinamiaFarmacodinamia

2) Efecto placebo:

Son manifestaciones que no tienen relación con

alguna acción realmente farmacológica.

3)Efecto indeseado:

Cuando el medicamento produce otros efectos

que pueden resultar indeseados con las mismas

dosis que se produce el efecto terapéutico

4) Efecto colateral:

Son efectos indeseados consecuencia directa de la

acción principal del medicamento.

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Efecto secundario:

Son efectos adversos independientes de la

acción principal del fármaco

Efecto tóxico: Por lo general se distingue de los anteriores por ser

una acción indeseada generalmente consecuencia

de una dosis en exceso.

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Efecto letal:

Acción biológica medicamentosa

que induce la muerte

Dosis

Es la cantidad de una droga que se administra

para lograr eficazmente un efecto determinado.

Puede clasificarse en

Dosis subóptima o ineficáz:

Es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable.

Dosis mínima:

Es una dosis pequeña y el punto en que

empieza a producir un efecto farmacológico

evidente.

Dosis máxima:

Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin

provocar efectos tóxicos.

Dosis terapéutica:

Es la dosis comprendida entre la dosis mínima

y la dosis máxima.

Dosis tóxica:

Constituye una concentración que produce efectos indeseados.

Dosis mortal:

Dosis que inevitablemente produce la muerte

DL50:

Denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%

Dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga.

DE50:

Denominada Dosis Efectiva 50

Dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga

Selectividad

El estudio de los Mecanismos de Acción de un

medicamento sobre las células comienza

conociendo la Elección de la droga

Cuando una Droga - Hormona se une con un

Receptor, es llamado un Ligando

los cuales se clasifican en dos grupos,

los Agonistas y los Antagonistas.

Agonista:

Es una droga que produce Afinidad - Eficacia

combinándose y estimulando al Receptor

Estos pueden ser Clasificados como:

-Agonistas Completos:

Los que producen la Máxima Respuesta Posible.

Agonistas Parciales:

Son los agonistas que no logran alcanzar el Emax

(efecto máximo) de los Agonistas Completos.

«Buprenorfina»

-Agonistas Inversos:

Los que logran efectos opuestos a los producidos

por los agonistas completos y parciales

«BenzodiacepinasBenzodiacepinas»

Ag: Agonista; An: Antagonista; AP: Agonista parcial / +;++;+++ : magnitud de acción; -: acción débil o nula)

Antagonista:

Droga que produce Efecto farmacológico

Bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz

de Reducir o Abolir el efecto de los Agonistas.

Los antagonistas pueden ser clasificados como:

1 Antagonistas Competitivos

Son aquellos que Bloquean el efecto de los

Agonistas compitiendo por el mismo sitio de

fijación en el Receptor.

Hay dos tipos básicos:

1.- Antagonistas reversibles:

Pueden ser Desplazados del receptor por Dosis

Crecientes del agonista (antagonismo superable).

Beta Bloqueadores adrenérgicos

1.2. Antagonistas irreversibles:

No Desplazados receptor por Dosis Crecientes del agonista

(Enlaces Covalentes)

Organofosforados

Fentolamina

Tolazolina

Antagonistas no competitivos:

Bloquea efecto uniéndose Receptor distinto agonista.

Café / Alcohol

N-metil D-aspartato del receptor ( NMDAR)

Ketamina Dextrometorfano

fenciclidina Óxido Nitroso

La mayoría de los fármacos actúan:

Inhibiendo

Estimulando las células

Destruyéndolas

Reemplazando

Determinadas Sustancias.

Los mecanismos de acción se fundamentan principalmente en su asociación con receptores:

Canales Iónicos

Proteína G

Receptores Actividad Enzimática Intrínseca

Receptores Asociados Proteínas Enzimáticas (Tirosincinasa)

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Hay 4 Súper-Familias de Receptores

1) Receptores Canales Iónicos Neurotransmisores “Rápidos”

2)Receptores Acoplados a Proteínas G, 7 TM o Metabotrópicos “Lentos”

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3) Receptores 1 TM Transmembrana Receptores 1 TM Transmembrana ““Sistema Intracelular Enzimático”Sistema Intracelular Enzimático”

Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento

4) Receptores IntracelularesReceptores Intracelulares““Proteínas IntracelularesProteínas Intracelulares

Solubles Citolíticas” Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas,

Tiroideas, Retinoides, Vitamina D

Canales Iónicos

Diagrama esquemático canal iónico.

1 - Dominios canal (normalmente 4 x canal)

2 - vestíbulo exterior

3 - filtro de selectividad

4 - Diámetro filtro selectividad

5 - sitio de Fosforilación

4

Mecanismos apertura / cierre canales iónicos

A) Canales Regulados Voltaje

1- Canales Na+ (Potencial Acción 1-2 mseg)

2- Canales K+ (Potencial reposo; Neurotransmisores; Insulina; Activa linfocitos)

3- Canales Ca2+ (Potencia acción; neurotransmisores; Hormonas; Osteogénesis)

4- Canales Cl- (Excitabilidad nerviosa; Líquidos / Electrolitos

Entrada Bicarbonatos - Eritrocitos)

Epilepsia / Ataxia / Degeneración Neuronal

B) Canales Regulados Ligandos

C) Canales Mecano - Sensibles (Corpúsculos de Pacini)

Canales Iónicos Determinan :

Excitación nervio / músculo

Secreción hormonas / neurotransmisores

Transducción sensorial

Equilibrio hídrico / electrolítico

Regulación presión sanguínea

Proliferación celular

Procesos aprendizaje / memoria

1) Receptores Canales Iónicos- Ionotrópicos Neurotransmisores “RápidosReceptores Canales Iónicos- Ionotrópicos Neurotransmisores “Rápidos””

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Hay 4 Súper-Familias de Receptores

1) Receptores Canales Iónicos Neurotransmisores “Rápidos”

2)Receptores Acoplados a Proteínas G, 7 TM o Metabotrópicos “Lentos”

Receptores Acoplados Proteínas G; 7 TM; Metabotrópicos (GPCR)

Orientación: Extremo amino Terminal (Exterior) Carboxilo terminal (Interior)Estructura: 7 alfa-hélices transmembrana (H1 a H7) 4 segmentos extracelulares (E1 a E4) 4 segmentos citosólicos (C1 a C4). El segmento carboxiterminal, el tercer bucle citosólico (C3) y, a veces, también el segundo (C4) están implicados en la interacción con la proteína G.

Proteínas Heterotriméricas 3 Subunidades: α; β; γ

Identificaron: 700 genes

Recibir señal estimulante (agonista) = Une Proteína G.

Esta activa otras proteínas efectoras

Generan 2o. Mensajeros = Transmiten señal celular.

Señal GPCR + Lenta receptores Ionotrópicos

2º. Mensajero = Intensifican señal.

GPCRGPCR

Moléculas Estimuladoras (Luz / Olfativas)

Adenosina, Bombesina, Bradicinina, Endotelina, Gaba

Factor Crecimiento Hepatocitos, Melanocortinas

Neuropéptido, Péptidos Opioides, Opsinas, Somatostatina

Gh, Taquicininas, Péptido Vasoactivo Intestinal, Vasopresina

Aminas Biogénicas:

Dopamina, Epinefrina, Norepinefrina, Histamina, Glutamato

Glucagón, Acetilcolina, Serotonina Quimiocinas

Mediadores Lipídicos Inflamación:

Pg, Prostanoides, Factor Activador Plaquetas, Leucotrienos

Hormonas Peptídicas:

Calcitonina, C5a, Anafilatoxina, FSH, Neuroquinina, TRH

Canabinoides, Oxitocina

Histamina.

Músculo liso Bronquiolos (H1)

Asociado Proteína «Gq» -- Activa Fosfolipasa C

Libera Ca++ almacenes intracelulares

Contracción Miocitos:

Broncoconstricción

Histamina

Músculo Liso Vasos Sanguíneos (H1)

Asociado Proteína «Gs» - Activa Adenilato Ciclasa (Adenililciclasa)

Aumento AMPc

Relajación Músculo:

Vasodilatación

Adrenalina.

Miocitos Corazón (β1)

Asociado proteína «Gs» – Activa ( Adenilil ciclasa)

Aumenta ( ) intracelular 2º. Mensajero AMPc.

Activa proteína Quinasa A (PKA)

Abre canales Ca++.

Interacción Actina / Miosina

Contracción Muscular.

Adrenalina

Músculo liso bronquiolos (β2)

Asociado proteína «Gs» - - Adenilciclasa - - Activa AMPc

Activa Miosina Cadena Ligera Quinasa (MYLK):

Relajación célula.

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3) Receptores 1 TM Transmembrana Receptores 1 TM Transmembrana ““Sistema Intracelular Enzimático”Sistema Intracelular Enzimático”

Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento

4) Receptores IntracelularesReceptores Intracelulares““Proteínas IntracelularesProteínas Intracelulares

Solubles Citolíticas” Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas,

Tiroideas, Retinoides, Vitamina D

Receptor de tirosinacinasa:

Receptor Asociado Vía Señalización Intracelular

Caracterizado:

Actividad Enzimática Intrínseca / Asociada

Posee ligandos:

InsulinaFactores

*Crecimiento Epidérmico * Crecimiento Fibroblastos * Neurotrofinas * Tróficos

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3) Receptores 1 TM Transmembrana Receptores 1 TM Transmembrana ““Sistema Intracelular Enzimático”Sistema Intracelular Enzimático”

Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento

4) Receptores IntracelularesReceptores Intracelulares““Proteínas IntracelularesProteínas Intracelulares

Solubles Citolíticas” Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas, Tiroideas,

Retinoides, Vitamina D

Hormona Luteinizante (LH): progesterona y testosterona

Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH): cortisol

Hormona Folículo Estimulante (FSH): estradiol

Hormona de Crecimiento

Prolactina (PRL)

Coriónica Humana Somatomammotropin (hCS)

Gonadotropinas

Hormona Estimuladora de la Tiroides (TSH)

Teoría A. J. Clark 1920 «Ocupación de receptores»

Se fundamenta en los siguientes postulados:

1) La unión Fármaco - Receptor (FR) es Reversible

2) El efecto de un fármaco es proporcional al número

de receptores ocupados

3) El efecto máximo se alcanza cuando todos los

receptores están «Ocupados»

Ariens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956)

Sugirieron:

«Que si bien el efecto de un fármaco es proporcional al

número de complejos fármaco- receptor formados, en

última instancia depende de la “Actividad Intrínseca”

del fármaco en cuestión 86

Actualmente:

Estas teorías FUERA realidad

Para caracterizar el Mecanismo de Acción del Fármaco:

Curva Dosis - Respuesta

Representando Relación:

Magnitud de la respuesta observada frente a la dosis administrada.

Conformación «Receptor»

• Activa o abierto: Permiten el paso de los iones

• Inactiva o cerrado : No permiten el paso de los iones, pero son susceptibles de ser

abiertos en respuesta a un estímulo

• Productiva e improductiva Cerrados y no susceptible de abrirse en respuesta

a un estímulo

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Colinérgico – nicotínico: Miastenia Gravis

Deficiencia Proteína G: Pseudohipoparatiroidismo Tipo 1ª

Receptor insulinico: Diabetes juvenil

Andrógenos : Síndrome de feminización 89

Disfunción de Receptores

SINERGISMOS

• Aumento de la acción farmacológica de una droga por el empleo de otra.

Tipos de Sinergismo:

• Sumación.-

Respuesta farmacológica obtenida por la acción combinada de dos drogas

es igual a la suma de sus efectos individuales.

ASA + Fenacetina = Efecto Antipirético

Se Unen al mismo Receptor (Homodinámico)90

Potenciación.-

El efecto de dos drogas administradas simultáneamente es superior a la suma de sus acciones individuales.

1) Unión a Distintos Receptores (Heterodinámicos)

1) Producen Mismo Efecto (Homoérgicos)

Penicilina G cristalina +

Penicilinas Procaínica y Benzatínica

TMT - SMZ

Variabilidad Biológica

Concepto: «Respuesta particular a los medicamentos»

Factores influyen variaciones de Respuesta

Edad Sexo Talla

Enfermedad

Administración otros fármacos

Peso Corporal.

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MECANISMOS MOLECULARES VARIACION

RESPUESTA AL FÁRMACO

1. Cambios Concentración del fármaco

2. Variación Concentración de un ligando endógeno.

Feocromocitoma, DM, hipo e hipertiroidismo.

3. Cambios Número o funcionamiento de los receptores.

4. Cambios Componentes Respuesta distales al receptor

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Idiosincrasia:

«Respuesta Cuantitativa - Cualitativamente

diferentes Base Genética»

• Ligada sujeto No Exposición Previa.

Ocasionada:

1. Diferencias Metabolismo (Fármaco)

2.Mecanismos Inmunitarios.94

Cambios Cuantitativos Genéticos

Hiporreactivo o Hiperreactivo:

«Intensidad del Efecto de determinada «Dosis»

es Mayor o Menor a la observada en la mayoría

de los pacientes»

VARIABILIDAD ADQUIRIDA

Tolerancia:

« Capacidad Respuesta Disminuye continua

administración misma Dosis del fármaco»

Si requiere producir igual efecto que al principio de la

administración se debe:

1) Cambiar de fármaco

2) Aumentar Dosis (primero) margen de seguridad lo permite. 96

Taquifilaxis:

•Capacidad de respuesta disminuye con rapidez.

(Tolerancia Desarrollo Rápido)

Cambios cualitativos

•Hipersensibilidad o alergia:

Es una respuesta diferente debido a un mecanismo inmunitario.

TipoHipersensibilidad

Gell - Coombs

Nombre alternativo

Alteraciones nombradas frecuentemente Mediadores

1Alergia

(inmediata)

•Atopia•Anafilaxia•Asma

•IgE

2Anticuerpo Dependiente

•Anemia hemolítica autoinmune•Trombocitopenia•Eritroblastosis fetal•Sx. Goodpasture

•Ig M

• Ig G(Complemento)

3Enfermedad Complejo

Inmune

•Enfermedad suero•Reacción Arthus

•LES

•Ig G

(Complemento)

4Citotóxica

Hipersensibilidad Retardada

•Dermatitis Contacto •Test Mantoux

•Rechazo organo trasplantado•Esclerosis múltiple•Sx. Steve Johnson

•Célula T

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Síndrome Steve JohnsonSíndrome Steve Johnson

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