ACTUALIZACIÓN EN HIPERTENSIÓN PULMONAR DEL RECIEN NACIDO

LUIS ALBERTO SANTILLAN ESPINAR

ACTUALIZACIÓN EN

HIPERTENSIÓN

PULMONAR DEL

RECIEN NACIDO

UN POCO DE HISTORIA

Gersony et al. Circulation 1969; 40:87

Fox et al. Pediatrics 1977; 59:205-11

- Persistencia de la circulación fetal.

- Hipertensión pulmonar en síndromes de

aspiración perinatal.

- Ausencia de enfermedad cardiaca.

- Hipertensión pulmonar medida por

cateterización.

FISIOLOGIA FETAL

TRAS EL NACIMIENTO

CAMBIOS EN VENTILACIÓN /OXIGENACIÓN

- Aclaramiento líquido pulmonar.

- Establecimiento CRF.

- Interfase líquido-gas.

- Aumento flujo sanguíneo pulmonar.

- Aumento retorno venoso pulmonar.

- Vasodilatación lecho pulmonar.

- Aumento gasto cardiaco izdo.

- Disminución flujo DAP.

- Cierre funcional FOP.

- Aumento de PaO2.

- Disminución de PaCO2.

CLAMPADO CORDÓN

- Aumento resistencias vasculares sistémicas.

FISIOLOGÍA FETAL MEDIADORES BIOQUIMICOS DE VASOCONSTRICCIÓN

PULMONAR - Productos del metabolismo del ácido araquidónico

(tromboxanos). - Leucotrienos. - Metabolitos del ácido araquidónico vía citocromo

p450. - Endotelinas. - Isoprostanos. - Rho/Rho Kinasa.

MEDIADORES BIOQUIMICOS DE VASODILATACIÓN

- PGE1, PGE2, PGD2.

- Prostaciclina (pgi2).

- Oxido nítrico.

Lapointe A et al. J Ped Feb 2011; e19-e24.

TRAS EL NACIMIENTO Papel fundamental de la Oxido nítrico sintetasa endotelial

(ENOs).

FISIOLOGÍA TRANSICIONAL

El papel de la hipoxia

- Disfunción endotelial y reducción de producción de NO.

- Disfunción de miocitos, que determina un cambio en el equilibrio

entre contracción y relajación, produciendo vasoespasmo.

- Parón en la involución de la vascularización de la musculatura

pulmonar.

- Proliferación celular de las células de la capa media arterial

pulmonar.

El papel de la inflamación (SAM)

- Aumento de TNF-a, interleukina 1-, interleukina-6, todo lo cual

favorece contracción y proliferación de fibra muscular lisa.

- Alteración de actividad de NO-sintetasa.

Lapointe A et al. J Ped Feb 2011; e19-e24.

FISIOLOGÍA TRANSICIONAL

El papel de la disfunción ventricular

- Principal factor de mal pronóstico en niños con

hipertensión pulmonar.

- Papel de la ecocardiografía funcional.

El papel de la alteración en la ventilación-perfusión

- Muchos niños hipóxicos (especialmente aquellos con

Rx alterada) no tienen un verdadero shunt izda-

derecha intra o extracardiaco, sino una alteración

en el cociente ventilación-perfusión.

Lapointe A et al. J Ped Feb 2011; e19-e24.

CONCEPTO HTPP

Mantenimiento de las presiones pulmonares

elevadas con cortocircuito derecha-izquierda o

bidireccional a través del ductus arterioso o del

foramen oval en los primeros días de vida.

Hipoxemia refractaria (PaO2<80 con FiO2 de 1

sin acidosis respiratoria).

Se excluyen de este concepto la HTP secundaria

a neumopatía crónica o las cardiopatías

congénitas con cortocircuito derecha izquierda.

ETIOLOGÍA

HTPP sin patología pulmonar significativa (HTPP

primaria)

- Patología pulmonar leve: maladaptación,

asfixia perinatal, policitemia, hijo de madre

diabética…

HTPP con patología pulmonar significativa (HTPP

secundaria)

- SAM, EMH, bronconeumonía, sepsis, hipoplasia

pulmonar, hernia diafragmática congénita,…

ETIOLOGÍA

Afecta a recién nacido a término o casi a término.

- 2/1000 recién nacidos.

Konduri et al. Pediatr Clin N

Am 2009; 56:579-600

ETIOLOGÍA

FISIOPATOLOGÍA

LESIÓN PARÉNQUIMA PULMONAR (SAM SEPSIS,

EMH, NEUMONÍA) MALADAPTACIÓN

HIPERTENSIÓN PULMONAR 1ª HERNIA DIAFRAGMÁTICA

HIPOPLASIA PULMONAR

DISPLASIA ALVEOLO CAPILAR

Lesión miocardio

Disfunción V.I.

Inestabilidad hemodinámica

Disminución de intercambio gaseoso

Hipercapnia

Hipoxemia

Hipoxia

Acidosis

Aumento RVP

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Gestación > 34 semanas habitualmente.

Hipoxemia refractaria.

- Índice de oxigenación > 20 (IO= PMA x FIO2 x

100/ PaO2 posductal).

- PaO2 posductal < 80 con FiO2 = 1.

Ecocardiografía que muestre cortocircuito dcha-

izda y excluya cardiopatía congénita.

No esperar a ecocardiografía para iniciar

tratamiento ante una fuerte sospecha clínica.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Gravedad extrema.

Inestabilidad ante mínimas manipulaciones.

Gradiente pre-postductal > 5% de la SatO2.

- Puede faltar si no hay ductus y el cortocircuito es

por el foramen.

- Variabilidad de los diferentes pulsioxímetros.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Hemograma, PCR, hemocultivo.

Gasometría (arterial/venosa).

Rx de tórax.

Ecocardiografía.

- Descartar otras anomalías cardiacas.

Prueba de la hiperoxia (aumento de PaO2

más de 20 mmHg, o de Sat O2>10% con

FiO2:1).

TRATAMIENTO

LESIÓN PARÉNQUIMA PULMONAR (SAM SEPSIS,

EMH, NEUMONÍA) MALADAPTACIÓN

HIPERTENSIÓN PULMONAR 1ª HERNIA DIAFRAGMÁTICA

HIPOPLASIA PULMONAR

DISPLASIA ALVEOLO CAPILAR

Lesión miocardio

Disfunción V.I.

Inestabilidad hemodinámica

Disminución de intercambio gaseoso

Hipercapnia

Hipoxemia

Hipoxia

Acidosis

Aumento RVP

ONi

Drogas vasoactivas

Reposición volemia

Vasodilatadores

Reclutamiento

pulmonar

TRATAMIENTO

Reclutamiento pulmonar adecuado

- Vasodilatación suficientes de VMC para conseguir una

PaCO2 en rangos cercanos a los fisiológicos (35-50) y una

PaO2 entre 60-80.

- Valorar surfactante y/o VAFO (si PMAP > 12)

Soporte hemodinámico

- Intentar PAM > 45.

- Dopamina/Dobutamina 5-20 mcgr/k/min.

- Milrinona (0,25-0,5 mcgr/k/min).

- Reposición volemia.

- Monitorización central. Control analgesia, sedación y

manipulación.

Vasodilatación pulmonar

- O2 y Oni.

TRATAMIENTO

Oxígeno

- Vasodilatador pulmonar

- Breves períodos de ventilación con oxígeno al

100% en modelos animales pueden producir

especies reactivas de oxígeno con aumento de

contractilidad pulmonar. Lakshminrusimba et al. Pediatr

Res 2006;59:137-141.

- ¿Cuál es el rango óptimo de saturación?

- Escasez de ensayos clínicos multicéntricos.

TRATAMIENTO

HIPERVENTILACIÓN Y ALCALOSIS

- Estudios en modelos animales demostraron que un

descenso en PCO2 y un aumento en pH podían

producir vasodilatación pulmonar.

- Efectos secundarios: Descenso de flujo sanguíneo

cerebral. Daño neurológico y auditivo.

- Hipocalcemia. Disfunción miocárdica, hipotensión

sistémica.

- Disminución de cesión de O2 a tejidos por parte de

Hb.

- Utilización en desuso.

TRATAMIENTOS EN DESUSO

Tolazolina

- Vasodilatador no selectivo. Antagonista a-

adrenérgico.

- Respuesta impredecible. Hipotensión sistémica.

Trombocitopenia.

- ¿Utilización endotraqueal?

Sulfato de magnesio

- Vasodilatador, antitrombótico, sedante.

Activador de adenilato ciclasa.

- Problemas: hipotensión sistémica.

OXIDO NÍTRICO INHALADO

¿QUÉ ES? (en la naturaleza)

Gas ambiental. Incoloro. Corrosivo.

Producido en la naturaleza a través de

combustibles fósiles. Se oxida

rápidamente (óxido nitroso).

Molécula carente de carga, lo que le

permite difundir libremente a través de

las membranas celulares.

¿QUÉ ES? (endógeno)

Molécula sintetizada por múltiples

células (la más importante es la célula

del endotelio vascular).

Enzima oxido nítrico sintetasa sintetiza

el NO a partir de la transformación de L-

Arginina en L-citrulina y produce la

relajación de las fibras musculares,

regulando el tono vascular de una

manera endógena (vía guanilato ciclasa).

¿QUÉ ES? (endógeno)

FARMACOCINÉTICA

Imposible su administración sistémica (se

inactiva rápidamente por la hemoglobina).

Al ser un gas se puede administrar por vía

inhalatoria difundiendo fácilmente a la

circulación pulmonar e induciendo una

vasodilatación selectiva de los vasos

pulmonares.

FUNCIONES

Modela el tono vascular.

Inhibe la agregación plaquetaria.

Regula el sistema inmune.

Regula la inflamación.

Regula la neutrotransmisión a nivel del

sistema nervioso central y periférico.

FUNCIONES

Modela el tono vascular.

Inhibe la agregación plaquetaria.

Regula el sistema inmune.

Regula la inflamación.

Regula la neurotransmisión a nivel del

sistema nervioso central y periférico.

OTROS EFECTOS POSITIVOS

Supresión sobre el factor de crecimiento vascular

endotelial y sobre la proliferación de la fibra

muscular lisa.

Efectos en remodelación de la musculatura lisa

bronquial (DBP).

Reducción de flujo de albumina hacia el alvéolo.

Reducción de presión capilar pulmonar.

Inhibición de adhesión y activación de los

neutrófilos sobre la célula endotelial.

Y UNA VEZ INHALADO

Difunde desde el lado alveolar al músculo liso

vascular.

Cuando llega al espacio intravascular

rápidamente se une a la hemoglobina y forma

nitrosilhemoglobina (ONHb) que es oxidada a

metahemoglobina, con producción de nitratos.

- Así se evita la hipotensión sistemática y

limita el efecto vasodilatador del ON a la

circulación pulmonar.

MECANISMO DE ACCIÓN

Actualización en hipertensión pulmonar neonatal

Actualización en hipertensión pulmonar neonatal

MECANISMO DE ACCIÓN

POTENCIALES EFECTOS NEGATIVOS

Formación de metahemoglobina.

- Dependiente de dosis.

- Dependiente del nivel de metahemoglobina reductasa.

Formación de oxido nitroso.

- Dependiente de la concentración de O2.

- Dependiente del tiempo de mezcla entre el O2 y el NO.

- El NO2 disminuye las defensas antioxidantes y aumenta la permeabilidad alveolar

Estrés oxidativo.

- Aparición de fibrosis pulmonar o displasia broncopulmonar.

Actualización en hipertensión pulmonar neonatal

POTENCIALES EFECTOS NEGATIVOS

Inhibición de la agregación plaquetaria.

- Hallazgos inconsistentes. Christou et al. Pediatrics

1998; 102:1390-3

- No alteraciones en parámetros de hemostasia.

Nitrosilación de proteínas.

Daño en el DNA.

Deterioro clínico agudo

- En neonatos con cardiopatías con flujo sanguíneo

sistémico ductal dependiente. (hipoplasia ventrículo

izdo, coartación aortica) o retorno venoso pulmonar

anómalo total con obstrucción del drenaje.

Actualización en hipertensión pulmonar neonatal

METAHEMOGLOBINEMIA

Actualización en hipertensión pulmonar neonatal

Davidson et al. Pediatrics 1998; 101:325-334

ESTUDIOS. ¿Es eficaz? (RNAT)

RECIÉN NACIDOS DE 34 SEMANAS O MÁS QUE PRESENTAN HTPP O FALLO RESPIRATORIO HIPOXÉMICO

- Estudio NINOS-96 (N Engl J Med. 1997; 336:597-604). Clark (N Engl J Med. 2000; 342:469-474).

- Reducción de incidencia de muerte o necesidad de ECMO. Mayor efectividad en neonato con hipertensión pulmonar persistente idiopática, menor en los afectos de SAM, e ineficaz en hernia diafragmática congénita.

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ESTUDIOS. ¿Es eficaz? (RNAT)

COLABORACIÓN COCHRANE

Nitric oxide for repiratory failure in infants born at

or near term. (Junio 2006)

- 14 estudios randomizados.

- El ONi mejora la oxigenación en un 50% (Índice de

oxigenación 15, PaO2 53 mmHg)

- Reduce la necesidad combinada de ECMO y la

mortalidad. (fundamentalmente a expensas de ECMO)

- Poca incidencia de discapacidad o daño neurológico.

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ESTUDIOS. ¿Es eficaz? (RNPT)

PREMATUROS MENORES DE 34 SEMANAS DE EDAD GESTACIONAL.

COLABORACIÓN COCHRANE.

Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. (Octubre 2010)

- 14 estudios randomizados.

- No efectos significativos en mortalidad o displasia broncopulmonar.

- No mayor evidencia de hemorragia intraventricular.

- Ligeras mejorías en la oxigenación.

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ESTUDIOS. ¿Es eficaz? (RNPT)

Actualización en hipertensión pulmonar neonatal

No utilización de rutina en < 34 semanas.

ESTUDIOS. ¿Es eficaz? (HDC)

HERNIA DIAFRAGMÁTICA CONGÉNITA

- Porcentaje de fracasos elevado.

- Estudio NINOS-97: No evidencia de

disminución de muerte o necesidad de

ECMO.

- ¿Utilización más precoz?

- ¿Facilitaría transporte?

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RECOMENDACIONES

AEPED-SEN (Sociedad Española de Neonatología, An Pediatr (Barc) 2006; 64(3):260-6.

Consenso Europeo. (Intensive Care Med 2004; 30:372-380)

Fármaco aprobado por la autoridades sanitarias europeas (EMEA) en agosto de 2001, y por las españolas en 2002: INOMAX®

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INDICACIONES

Recién nacidos de edad gestacional >=34 semanas con evidencia de HTPP diagnosticada por PaO2 postductal <60 mmHg, con gradiente de PaO2 pre-postductal superior a 15 mmHg (SatO2 superior a 5%) y/o ecocardiograía doppler.

- Previa estabilización del recién nacido.

- Asegurar un buen volumen pulmonar (VAFO).

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INDICACIONES (II)

Recién nacidos de edad gestacional >=34 semanas con hipoxemia grave rebelde (Índice de oxigenación > 25) en dos controles sucesivos separados 30 min.

- IO = PMAP x FiO2 x 100/ PaO2

¿Utilización más precoz? (IO= 15-25)

- No recomendación sistemática.

- Reduce la progresión del índice de oxigenación, sin evidencia de mejoría en tasas de ECMO o mortalidad.

No evidencia científica de utilidad y seguridad en RNPT < 34 semanas.

- Uso compasivo. Hipoxemias graves. Dosis bajas.

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INDICACIONES (III)

Cardiopatías congénitas.

- Evitar su uso en aquellas en las que el flujo

sistémico dependa del flujo pulmonar, con

importante cortocircuito izda-dcha

intracardíaco.

- Uso individualizado, no sistemático.

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ADMINISTRACIÓN

Asegurar un buen reclutamiento alveolar.

Sólo preparaciones farmacológicas y sistemas de administración aprobados para este fin.

- Tubuladuras de teflón.

Conexión de ONi al circuito inspiratorio.

Monitorización continua de ON/NO2 (nivel de NO2) inferior a 2 ppm.

Recambios de aire ambiental en la UCIN.

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ADMINISTRACIÓN (II)

Dosis inicial: 20 ppm

Cardiopatía congénita: 10 ppm

RNPT: 5 ppm

Respuesta precoz (primeros 60 minutos)

- Mal respondedor: A las 2 horas de administrar el ONi la PaO2 no asciende un 20%)

- Se puede subir al doble, pero es poco probable que responda.

Si no responde, ir bajando de forma lenta y progresiva (10, 5, 3, 1 ppm) cada 10 minutos, hasta retirar o alcanzar la mínima dosis necesaria. No retrasar la retirada más de 4 horas.

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ADMINISTRACIÓN (III)

Buenos respondedores (ascenso más del 20 %, de oxigenación sobre valores basales):

- Iniciar descenso a las 4 horas (50% de ONi cada hora) hasta mínima dosis eficaz (próxima a 5 ppm)

- Intentar retirada cuando la FiO2 sea menor de 0,6 y no se produzca efecto rebote, con aumentos de necesidades de FiO2 mayores del 15% de la previa.

- Si empeora: Reiniciar, y valorar retirar pasadas 12-24 horas.

Monitorización de metahemoglobina en sangre diaria. Valores menores del 2%.

Retirar si aumento de NO2 > 0,5 ppm o metahemoglobinemia > 2,5%.

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FALLOS EN LA RESPUESTA

Administración incorrecta.

- Hipoinsuflación pulmonar.

Dosis escasa o excesiva.

Neumopatía grave.

- Hipoplasia pulmonar, atelectasia progresiva o lesión pulmonar por NO2

Alteración hemodinámica grave.

Shock séptico con disfunción miocárdica o hipotensión sistémica.

Alteración vascular pulmonar.

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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

Antioxidantes.

- Superóxido dismutasa intratraqueal. Lakshminrusimha S et al.

Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1370

L-Arginina. Citrulina.

- Aunque no exista déficit en sangre, evidencia de

efectos beneficiosos en modelos animales y humanos.

- ¿Inhibición? ¿Síntesis acelerada? ¿Disminución de

síntesis en recién nacidos?

500 mg/kg en una hora.

Barato. Pocos estudios más.

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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

Vía GMP cíclico

- Nuevas maneras de administrar ONi

O-nitrosoethanol. No reacciona con oxígeno o superóxido

para producir metabólitos tóxicos.

- Inhibidores de PD (fosfodiesterasa)

PD5

- Sildenafilo

Único estudio. Colombia (Baquero H et al Pediatrics

2006; 117(4):1077-83 1 mg/kg vía oral.

Necesarios más estudios.

¿Mayor riesgo de ROP? ¿Inhibición de PDE-5 cerebral?

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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

Receptor antagonistas endotelin-A

- No selectivos (ETa y ETb)

Bosentan.

- Estudios en adultos. Posible toxicidad hepática. Aprobado

por FDA en 2001.

- Estudios pediátricos escasos

Casos anecdóticos en recién nacidos.

- Selectivos.

Sitasextan.

Menores efectos secundarios que bosentan. (adultos)

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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

Análogos de prostaciclina (PGI2)

- Capacidad para relajar vasculatura pulmonar, inhibir la

agregación plaquetaria, aminorar el daño endotelial,

reducir efectos de endotelinas y mejorar la oxigenación

muscular.

- Terapia principal en niños y adultos con hipertensión

pulmonar.

- Epoprostenol i.v. Infusión continua, difícil administración.

- Uso de Iloprost inhalado.

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TRATAMIENTO

HERNIA DIAFRAGMÁTICA

HIPOPLASIA PULMONAR

DISPLASIA ALVEOLO CAPILAR

LESIÓN PARÉNQUIMA PULMONAR

(SAM SEPSIS, EMH, NEUMONÍA)

MALADAPTACIÓN

HIPERTENSIÓN PULMONAR 1ª

Disminución de intercambio gaseoso

Hipercapnia

Hipoxia

Acidosis

Hipoxemia

Lesión miocardio

Disfunción V.I.

Inestabilidad hemodinámica

Aumento RVP

Reclutamiento pulmonar

Drogas vasoactivas.

Reposición volemia

Vasodilatadores

ONi

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