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ADVERTIMENT. Laccs als continguts daquesta tesi queda condicionat a lacceptaci de les condicions dsestablertes per la segent llicncia Creative Commons: http://cat.creativecommons.org/?page_id=184
ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de esta tesis queda condicionado a la aceptacin de las condiciones de usoestablecidas por la siguiente licencia Creative Commons: http://es.creativecommons.org/blog/licencias/
WARNING. The access to the contents of this doctoral thesis it is limited to the acceptance of the use conditions setby the following Creative Commons license: https://creativecommons.org/licenses/?lang=en
TESIS DOCTORAL
TTULO:
Evidencias en Dermatologa: Ensayos clnicos, revisionessistemticas y guas de prctica clnica
Doctoranda: Gloria Sanclemente Mesa
Director de la Tesis: Dr. Xavier Bonfill
Co-Director de la Tesis: Dr. Pablo Alonso-Coello
Departament de Pediatria, dObstetricia i Ginecologia, i deMedicina Preventiva
Mayo 2016
2016
1
G. Sanclemente 1
TESIS DOCTORAL
Evidencias en Dermatologa: Ensayos clnicos, revisiones sistemticas y guasde prctica clnica
Doctoranda:
Gloria Sanclemente Mesa
Director:
Xavier Bonfill Cosp
Co-Director:
Dr. Pablo Alonso-Coello
Barcelona, Mayo 2016
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G. Sanclemente 2
AGRADECIMIENTOS
De manera muy especial agradezco al Dr. Xavier Bonfill por su orientacin y acompaamientoen mi trabajo doctoral cuyos frutos permitieron lograr los objetivos propuestos.
A Pablo Alonso Coello y a Ivn Sola por sus valiosas opiniones y sugerencias que contribuyerona la publicacin de 3 de los 5 trabajos desarrollados.
A Hctor Pardo por su espritu incansable, su arduo trabajo y su disposicin para colaborar enel desarrollo y publicacin de los trabajos de bsqueda y evaluacin de ensayos clnicos en laliteratura dermatolgica Ibero-latinoamericana.
A todo el equipo editorial y administrativo del Cochrane Skin Group por su paciencia yacompaamiento en la ardua tarea de realizacin y publicacin de un protocolo y una revisinCochrane.
A todos aquellos que hicieron parte de mis Comisiones de Seguimiento Doctoral por susaportes y valiosas sugerencias.
Al Dr. Carlos Julio Montoya (Director del Instituto de Investigaciones Mdicas de laUniversidad de Antioquia) por su apoyo en los aspectos administrativos necesarios parafacilitar el proceso de mi formacin doctoral.
A todos mis co-investigadores de los proyectos y en especial a la enfermera Ana CristinaCardona y la coordinadora de investigacin Magdary Castao por su disposicin y valiosacolaboracin en el desarrollo del ensayo clnico.
A los pacientes por su confianza y su disposicin para participar en los estudios clnicosrealizados.
Debo manifestar mi ms sincero y profundo agradecimiento a todas las personas einstituciones (En especial a la IPS Universitaria de la Universidad de Antioquia) que enconjunto contribuyeron a facilitar este difcil proceso y que me acompaaron con su apoyo,paciencia y conocimiento para llevar a feliz trmino la presente tesis doctoral.
Por ltimo, agradezco y dedico esta tesis a toda mi familia y en especial a mi hijo Thomas porpermitir que yo utilizara mucha parte de su tiempo, pero a la vez por ser el mayor impulsopara terminar las metas que uno se propone. A mi esposo Fred, por su tiempo, por supaciencia y comprensin, y por su amor y acompaamiento en los momentos ms difciles.
A mi madre Myriam, a mi Padre Edgar y a mi hermano lvaro por ser mis referentes depersistencia y tenacidad y por su amor, comprensin, apoyo y acompaamiento durantetodos los aos de mi vida.
Gloria
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G. Sanclemente 3
GLORIA SANCLEMENTE MESA
Dermatloga. Epidemiloga Clnica
Profesora Titular. Instituto de Investigaciones Mdicas. Facultad de Medicina
Universidad de Antioquia
Medelln, Colombia
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G. Sanclemente 4
Evidence-based dermatology is no longer a dirty word indermatology. Nowadays, all dermatologists are practicingevidence-based dermatology to some degree. Rather thanjust mutter the word evidence every now and again at
meetings, the real challenge is to improve the skills ofintegrating the best external evidence to clinical care of
individual patients.
Hywel Williams
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G. Sanclemente 5
NDICE
Nmero de pgina
1. Presentacin 62. Resumen 83. Abstract 134. Introduccin 17
Planteamiento del problema y estado del arte 17Justificacin del trabajo de Tesis Doctoral ltima parte introduccin 27Preguntas genricas del trabajo de Tesis Doctoral 30
7. Objetivos del trabajo de Tesis 328. Metodologa 35
-Generalidades 35-Metodologa del Trabajo 1 41-Metodologa del Trabajo 2 43-Metodologa del Trabajo 3 44-Metodologa del Trabajo 4 48-Metodologa del Trabajo 5 50
9. Resultados 54- Publicacin 1 57- Publicacin 2 67- Publicacin 3 81- Publicacin 4 95- Publicacin 5 140
10. Discusin 150Fortalezas 158Limitaciones 160
11. Conclusiones 165
12. Bibliografa 169
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G. Sanclemente 6
PRESENTACIN
En la prctica dermatolgica actual o futura es necesario incorporar no slola experiencia propia, sino el conocimiento derivado de una investigacinclnica vlida, confiable y reproducible, basada en la mayor evidenciacientfica disponible. Es as como cada diseo de investigacin, dependiendodel tipo que sea, aporta en s mismo mayor o menor conocimiento. Esta tesispretende mostrar evidencias en el campo de la Dermatologa partiendo de lomeramente descriptivo hasta lo analtico.
En los apartados siguientes se presenta el contexto del aporte de cada diseode investigacin como base para obtener evidencias cientficas enDermatologa, con el planteamiento de la respectiva pregunta deinvestigacin resuelta a partir de cada uno de estos diseos.
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G. Sanclemente 7
RESUMEN
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G. Sanclemente 8
RESUMEN
ANTECEDENTES:
La enorme variabilidad que existe en Dermatologa respecto al manejo de algunas
enfermedades crnicas de la piel es una clara demostracin de la incertidumbre que
existe para seleccionar la mejor terapia. Es as como la Dermatologa Basada en la
Evidencia (DBE) representa la mejor manera de integrar y articular la investigacin clnica
con la prctica clnica dermatolgica. Entre las enfermedades dermatolgicas que ms
afectan a la imagen y la calidad de vida de cada uno se incluyen las relacionadas con zonas
visibles de la piel (la cara) como el acn vulgar y el fotodao, y aquellas que pueden
afectar a prcticamente toda la superficie cutnea y que, adems, van acompaadas de
sntomas como el prurito o el ardor, como es el caso de la psoriasis.
Para el tratamiento del dao actnico, existe limitada evidencia cientfica a favor del uso
preferencial de alguna de las terapias. Por otra parte, las formas moderadas a severas de
la psoriasis peditrica suelen ser ms difciles de manejar, debido a las limitaciones en la
aprobacin de terapias sistmicas en nios y a la incertidumbre reinante acerca del uso de
la terapia biolgica. Teniendo en cuenta que los dos diseos epidemiolgicos que
permitiran determinar, por una parte, el efecto real de la TFD en el fotodao y, por otra,
la eficacia y seguridad de los anti TNF en la psoriasis peditrica corresponderan a un
ensayo clnico controlado con asignacin aleatoria (ECA) y a una revisin sistemtica (RS),
respectivamente, es relevante plantear y desarrollar estudios de este tipo en estos temas
especficamente.
Con respecto a la terapia del acn vulgar (AV), su seleccin est determinada por la edad y
las preferencias del paciente, as como por su severidad. Existen algunas terapias para
cuyo uso en el AV hay evidencia cientfica a favor (ej.: la isotretinoina por va oral). No
obstante, la mayora de tratamientos de acn han sido incluidos en guas de prctica
clnica alrededor del mundo, sin que se haya realizado una evaluacin crtica de las
mismas hasta la fecha.
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G. Sanclemente 9
OBJETIVOS DE ESTE TRABAJO DE TESIS:
Objetivo n. 1: Identificar y describir de manera exhaustiva y rigurosa los ensayos clnicos
controlados con asignacin aleatoria (ECAs) que hayan sido publicados en revistas de
Dermatologa en espaol.
Objetivo n. 2: Evaluar la calidad metodolgica de los ensayos clnicos controlados con
asignacin aleatoria (ECA) que hayan sido publicados en revistas de Dermatologa en
espaol.
Objetivo n. 3: Determinar la eficacia clnica del MAL + dos horas de luz solar en
comparacin con placebo + dos horas de luz solar en adultos con dao actnico facial.
Objetivo n. 4: Evaluar la eficacia y seguridad de los agentes anti-TNF en el tratamiento
de la psoriasis peditrica.
Objetivo n. 5: Evaluar la calidad de las guas de prctica clnica publicadas sobre el
tratamiento del acn vulgar.
METODOLOGA:
Este trabajo de tesis se ha desarrollado en la modalidad de compendio de publicaciones.
En el primer trabajo se realiz una revisin de la literatura que consider los elementos
clave de una revisin sistemtica la bsqueda exhaustiva de los ECA publicados,
mientras que en el segundo se realiz una revisin crtica de los ensayos clnicos
encontrados. En el tercer trabajo se dise y ejecut un experimento clnico controlado,
de fase II con asignacin aleatoria, de tipo explicativo y con evaluacin del efecto en
diseo doble ciego. En el cuarto trabajo se efectu una revisin sistemtica Cochrane. Por
ltimo, en el quinto se llev a cabo una revisin crtica de las GPC disponibles acerca de la
terapia del acn.
RESULTADOS
Trabajos 1 y 2: De las 28 revistas que reunieron los criterios de elegibilidad, se incluyeron
finalmente 21. Se identificaron un total de 144 ECAs desde el ao 1969. Adems, se
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G. Sanclemente 10
identificaron 70 ECAs desde el ao 1997 (implementacin del CONSORT) hasta el 2012. El
73 % (51 ECAs) de estos fueron publicados en 16 revistas latinoamericanas, y el 27 % (19
ECAs) en cinco revistas espaolas. La mayora de los estudios se clasificaron en su
conjunto como de alto riesgo de sesgo porque no se report en ellos la informacin
necesaria para evaluar la calidad y el rigor metodolgico del estudio. Un total de 15
estudios reportaron sus fuentes de financiacin, y solo los autores de cinco estudios
describieron los conflictos de inters. De todas las revistas evaluadas, nicamente Actas
Dermo-Sifilogrficas se adhiere a la normativa CONSORT en sus instrucciones para autores
desde el ao 2008.
Trabajo 3: Entre los 84 pacientes seleccionados, 19 no cumplieron con los criterios de
elegibilidad y 5 se negaron a participar; por lo tanto, 60 pacientes fueron asignados al azar
a alguno de los dos grupos. Todos los pacientes se expusieron al sol durante 120 minutos.
El promedio de iluminancia en cada sesin fue de 82.478, 70.419 y 72.528 lux (sesiones 1,
2 y 3, respectivamente). El promedio de irradiancia solar (Watts / m2) fue de 480, 430 y
435 (sesiones 1, 2 y 3, respectivamente). El riesgo de fracaso fue menor en el grupo MAL +
luz del da (RR: 0,18; IC95 %: 0,08-0,41; p = 0,00). En lo referente a la escala de calidad de
vida, solo los tems cinco y 14 del Skindex-29 del grupo MAL + luz solar mostraron
diferencias estadsticamente significativas (p
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G. Sanclemente 11
tratar (NNT) para obtener un beneficio con etanercept fue de dos (CI95 %: 1,77-2,95).
Durante el estudio se reportaron tres eventos adversos graves, pero se resolvieron sin
secuelas. La muerte u otros eventos como tumores malignos, infecciones oportunistas,
tuberculosis o desmielinizacin, no se dieron durante el estudio.
Trabajo 5: Solo seis publicaciones cumplieron con los criterios de inclusin. El valor global
del coeficiente de correlacin intraclase fue muy bueno: 0,981 (IC95 %: 0,918- 0,997), y el
acuerdo entre los evaluadores fue muy alto. Los dominios mejor puntuados fueron el
dominio de alcance, finalidad y claridad en la presentacin e independencia editorial;
mientras que los peor puntuados correspondieron a los dominios de participacin de los
implicados, rigor en el desarrollo y aplicabilidad. Solo dos guas (la europea y la de
Malasia) se recomendaron sin modificaciones adicionales.
CONCLUSIONES:
- La investigacin clnica experimental en Dermatologa que se publica en Espaa y
Latinoamrica debe mejorar ostensiblemente tanto en su diseo como en su reporte de
resultados, para que la investigacin dermatolgica sea vlida, tica, coherente y til.
- El metil aminolevulinato + dos horas de luz solar, comparado con placebo + dos horas de
luz solar, fue eficaz y seguro en adultos con dao actnico facial, con un gran tamao del
efecto y un NNT muy cercano a uno.
- El etanercept parece ser eficaz y seguro a corto plazo para el tratamiento de la psoriasis
peditrica. No obstante, ya que un solo ensayo clnico no aporta evidencia suficiente para
recomendar una terapia, se requiere la inclusin futura de otros ensayos clnicos de
terapias anti-TNF que permitan confirmar, o no, la eficacia y seguridad de estos
tratamientos.
- Aunque se identificaron dos GPC de alta calidad de la terapia del acn, es evidente la
necesidad de mejorarla en cuanto al rigor en la elaboracin, participacin de los
interesados y aplicabilidad, as como de emplear el sistema GRADE (Grading of
Recommendations Assessment, Development and Evaluation) en dichas guas.
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G. Sanclemente 12
ABSTRACT
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G. Sanclemente 13
ABSTRACT
BACKGROUND:
In Dermatology, the huge existing variability in the management of some chronic skindiseases is a clear proof of the uncertainty over the selection of the best therapy. Thus,Evidence-Based Dermatology (DBE) is the best way to integrate and coordinate clinicalresearch with clinical dermatological practice. Among the skin diseases that affect bothself-image and quality of life are those damaging visible areas of the skin (face), such asacne vulgaris and photodamage, and those that can virtually affect the entire skin surfaceand that are associated with symptoms (e.g. itching or burning), such as psoriasis.
For the treatment of facial actinic damage there is limited evidence that supports thepreferred usage of one of the available therapies. Moreover, moderate to severe forms ofpediatric psoriasis are often more difficult to handle due to limitations in the approval ofsystemic therapies in children, and the uncertainty about biological therapies. Consideringthat the two epidemiological designs that would allow to determine the real effect of PDTin photodamage and to evaluate the efficacy and safety of anti-TNF in pediatric psoriasisare systematic reviews and randomized clinical trials (RCTs), respectively, thedevelopment of such studies in these specific points is of great importance.
Selecting the treatment of acne vulgaris (AV) depends on the patients age andpreferences, as well as on the severity of the disorder. There is scientific evidence thatsupports certain therapies for AV (e.g. oral isotretinoin). However, most acne treatmentshave been included in clinical practice guidelines (CPGs) worldwide, but no criticalappraisal of said guidelines had ever been published until now.
OBJECTIVES OF THE THESIS WORK:
Objective No. 1: To identify and exhaustively and rigorously describe all randomizedcontrolled trials (RCTs) that have been published in dermatological journals in Spanish.
Objective No. 2: To assess the methodological quality of the RCTs published indermatological journals in Spanish.
Objective No. 3: To determine the clinical efficacy of MAL + two hours of daylightcompared to placebo + two hours of daylight in adults with facial photodamage.
Objective No. 4: To evaluate the efficacy and safety of anti-TNF agents in the treatment ofpediatric psoriasis.
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Objective No. 5: To carry out a critical appraisal of the quality of published clinical practiceguidelines of the treatment of acne vulgaris.
METHODOLOGY:
The present thesis work has included five publications. In study 1, a thorough search ofpublished RCTs that considered the critical elements of a systematic review wasperformed. In Study 2, a critical review of all identified RCTs was carried out. In Study 3, acontrolled phase II randomized explanatory and double-blind clinical trial was designedand conducted. In Study 4, a Cochrane systematic review was undertaken. Finally, in Study5, a critical review of the available CPGs about acne treatments was performed.
RESULTS:
Study 1 and 2: Of the 28 journals that met the eligibility criteria, 21 were finally included.A total of 144 RCTs have been identified since 1969. Seventy RCTs were found between1997 (implementation of the CONSORT) and 2012, of which 73% (51 RCTs) were publishedin 16 Latin American journals, and 27% (19 RCTs) in five Spanish journals. Overall, most ofthe studies were considered as "high risk of bias", since the information needed for theevaluation of the quality and the methodological rigour of the study was not provided. Atotal of 15 studies reported their sources of funding, and only the authors of five studiesreported conflicts of interest. Among all the analysed journals only Actas Dermo-Sifilogrficas complies with the CONSORT standards since 2008 as to instructions toauthors.
Study 3: Of the 84 selected patients, 19 did not meet the eligibility criteria and fiverefused to participate; 60 patients were, therefore, randomized into one of the twogroups. All patients were exposed to daylight for 120 minutes. Mean illuminance persession was 82,478, 70,419 and 72,528 lux (sessions 1, 2 and 3, respectively). Meanirradiance (Watts / m2) was 480, 430 and 435 (sessions 1, 2 and 3, respectively). The riskof failure was lower in the group of MAL + daylight (RR: 0.18; CI95% 0.08 to 0.41; p =0.00). With regard to the quality of life, only the MAL + daylight group showed statisticallysignificant differences in items five and 14 of the Skindex-29 (p
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G. Sanclemente 15
perform a quantitative analysis of the results (meta-analysis). By week 12, PASI-75occurred in 57% of patients in the group of etanercept vs. 11% in the group of placebo(RR: 4.95; CI95%: 2.83 to 8.65). The absolute risk reduction was 45% (CI95% 33.95 to56.40), and the number needed to treat (NNT) to gain benefit with etanercept was two(CI95% 1.77 to 2.95). During the study, three serious adverse events were reported, butthey were resolved without sequelae. Death or other events such as malignancies,opportunistic infections, tuberculosis or demyelination did not occur during the trial.
Study 5: Only six publications met the inclusion criteria. The overall value of the intraclasscorrelation coefficient was very good: 0.981 (CI95%: 0.918 to 0.997; and inter-rateragreement was high. Domains that scored best were scope and purpose, clarity ofpresentation, and editorial independence. The domains with the lowest scores werestakeholder involvement, rigour in the development and applicability. Only two CPGs,namely the European and Malaysian, were recommended without further modifications.
CONCLUSIONS:
- Experimental clinical research in Dermatology published in Spain and Latin Americashould significantly improve both in design and publication patterns, in order to be valid,ethical, coherent and useful.
- Methyl aminolevulinate + two hours of daylight in adults with facial photodamage waseffective and safe, compared to placebo + two hours of daylight, with a large effect sizeand a NNT very close to one.
- Etanercept appears to be effective and safe at least in the short-term management ofpediatric psoriasis. However, since one single RCT does not provide an adequate body ofevidence to recommend a certain therapy, the future inclusion of further RCTs of anti-TNFagents will substantiate or not the efficacy and safety of such treatments.
- Although two high-quality CPGs of the treatment of acne were identified, the followingdomains still need to be enhanced: rigour of development, participation of stakeholdersand applicability. In addition, the GRADE (Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation) system is imperative.
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G. Sanclemente 16
INTRODUCCION
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G. Sanclemente 17
INTRODUCCIN
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y ESTADO DEL ARTE
La importancia de la enfermedad dermatolgica a menudo se subestima por su carcter
crnico y baja mortalidad, pero su frecuencia es tan alta que se ha determinado que entre
el 21 % y 87 % de la poblacin puede padecer algn tipo de trastorno de la piel (1). De
hecho, constituyen la cuarta parte de las consultas en atencin primaria debido a la
importantes limitaciones fsicas y psicolgicas que comportan (1, 2), lo cual se deba
posiblemente a que la autoimagen es un elemento esencial de la personalidad que no solo
afecta a la salud mental, sino tambin a la actitud hacia el entorno (3, 4). Adems, se ha
descrito que la autoimagen es predictora de la satisfaccin general y, por lo tanto,
repercute de forma importante en la calidad de vida (5). Se ha reportado que una
autoimagen favorable se traduce en emociones positivas, mientras que una autoimagen
desfavorable da lugar a ansiedad, temor, ira, depresin y desadaptacin social (6).
Entre las enfermedades dermatolgicas que ms influyen sobre la autoimagen y la calidad
de vida se incluyen las relacionadas con las zonas visibles de la piel (la cara) como el acn
vulgar y el fotodao (7), y aquellas que pueden afectar a prcticamente toda la superficie
cutnea y que, adems, cursan con sntomas como el prurito o el ardor, como es el caso
de la psoriasis (7).
El fotodao facial
El envejecimiento de la piel puede ser intrnseco o extrnseco. El primero se refiere al
proceso natural de envejecimiento cronolgico que afecta a zonas de la piel tanto
expuestas como no expuestas. El segundo se define como el envejecimiento mediado por
factores ambientales, como el tabaquismo.
Por otra parte, la exposicin a la radiacin ultravioleta (RUV) causa alteraciones en la
estructura, funcin y apariencia de la piel, denominadas en su conjunto fotodao o dao
18
G. Sanclemente 18
actnico (8). La gran mayora de estos efectos perjudiciales de la RUV se puede atribuir al
dao en el ADN. La radiacin ultravioleta B (UVB) suele ser directamente absorbida por el
ADN, y da lugar a la formacin de dmeros de pirimidina, los cuales, al no ser
adecuadamente reparados por los mecanismos homeostticos cutneos, inducen
mutaciones y/o muerte celular. Asimismo, aunque la radiacin UVA tambin provoca la
formacin de estos dmeros, se requieren dosis mucho ms altas para obtener los mismos
efectos que con la UVB (9, 10). Existen otros mecanismos por los cuales la exposicin a la
RUV causa dao cutneo, entre los cuales se incluyen la produccin de especies reactivas
de oxgeno. Estas pueden aparecer o bien de forma temprana inmediatamente tras la
exposicin, o como resultado de la respuesta inflamatoria inducida por dosis altas de RUV
que se traduce, a su vez, en la alteracin de las membranas y protenas celulares, en la
rotura de cadenas de ADN o en cambios mutagnicos de las purinas (11, 12). Por su parte,
este ambiente oxidativo origina la expresin del activador de la protena 1 (AP-1) que
interfiere con la expresin de genes para producir colgeno en fibroblastos y, al mismo
tiempo, inhibe la expresin de enzimas protectoras como la superxido dismutasa y la
catalasa (11-13).
Todos los cambios moleculares inducidos por la RUV que se han mencionado se
manifiestan clnicamente en la piel en forma de cambios en la textura, de arrugas finas y
gruesas, hiperpigmentacin moteada, color amarillento (cetrino) de la piel y/o
telangiectasias. Adems, y como consecuencia del carcter acumulativo y crnico de estas
las alteraciones moleculares y clnicas enumeradas, aparecen patologas cutneas
especficas como las queratosis actnicas y/o el cncer de piel (14). Por otra parte, entre
los cambios histopatolgicos inducidos por la RUV se incluyen: el depsito de material
elasttico (fibras elsticas fragmentadas) en el tejido conectivo de la dermis superficial y
media, la formacin de clulas epidrmicas atpicas, la atrofia cutnea, el aumento de la
melanognesis (incremento de la produccin del pigmento de la piel producido por los
melanocitos), el depsito de glicosaminoglucanos excesivo y la disminucin del
colgeno(15).
19
G. Sanclemente 19
Con el creciente conocimiento de los efectos y mecanismos por los cuales la RUV produce
dao cutneo, han surgido nuevos tratamientos para esta patologa que causan tanto
alteraciones clnicamente visibles en la piel como la disminucin en la transformacin
neoplsica del epitelio cutneo (16). Tal es el caso de la terapia fotodinmica (TFD), que
consiste en la combinacin de una fuente de luz que estimula un agente
fotosensibilizante, como las porfirinas, en un ambiente rico en oxgeno. Esta modalidad
teraputica destruye selectivamente las clulas y el tejido daados mediante la
generacin de oxgeno singlete muy txico despus de la activacin del agente
fotosensibilizante (porfirinas) ocasionada por la luz (17-19).
Ante la posibilidad del uso de estos fotosensibilizantes en el rea dermatolgica, en 1990
se abri un abanico de alternativas con la comercializacin de precursores tpicos de
porfirinas como el cido 5-aminolevulinico (ALA) o su metil ster (MAL). Ambas
formulaciones podan penetrar fcilmente la epidermis y producir fotosensibilizacin local
ms corta con una duracin de entre 48 a 72 horas, con la ventaja adicional de la ausencia
de fotosensibilidad cutnea generalizada. Tanto el 5-ALA como el MAL son precursores de
la va intracelular de la biosntesis del hemo, e inducen la formacin de porfirinas
fotoactivas conocidas como la protoporfirina IX (PpIX), que son fotosensibilizadores
eficientes que se acumulan en la piel fotodaada (20-25).
El 5-ALA es una molcula hidroflica que impide atravesar de forma adecuada las barreras
biolgicas como el estrato corneo de la piel. De esta manera, para alcanzar niveles
clnicamente relevantes de PpIX se deben aplicar dosis relativamente altas (al 20 %), y se
requiere ms tiempo (de 4 a 8 horas) para activar la PpIX y acumularla al mximo. Estas
limitaciones fueron las que llevaron a desarrollar un derivado, concretamente, un ster
metlico (el 5- metilo aminolevulinato [MAL]) que result ser mucho ms lipoflico con lo
que se consigui, por lo tanto, una mayor penetracin tisular con menores dosis. Adems,
20
G. Sanclemente 20
su eliminacin de la piel es ms rpida, lo que implica un menor riesgo de efectos
secundarios y una mejor tolerancia por parte de los pacientes, ya que produce menos
dolor durante la exposicin a la luz (23-25).
La TFD tpica fue aprobada en 1999 en Estados Unidos por la Federal Drug Administration
(FDA), y en el 2001 en Europa por la European Medicines Agency (EMEA) para el
tratamiento del carcinoma basocelular superficial, las queratosis actnicas y,
recientemente, tambin para la enfermedad de Bowen (carcinoma escamocelular in situ)
(22, 26). No obstante, su uso en el tratamiento del fotodao es ms nuevo, de manera que
se ha incluido como una indicacin no aprobada an, o lo que en ingls se denomina off-
label.
En general, los eritemas, edemas y el dolor durante la primera semana postratamiento se
encuentran entre los efectos secundarios ms frecuentes de la TFD tpica cutnea. El
dolor suele limitarse solo al rea iluminada, hecho que se atribuye a la estimulacin
nerviosa local dada por la activacin del cromforo, o por el dao del tejido inducido por
la formacin de especies reactivas de oxgeno (24, 27).
La TFD requiere una fuente de luz que idneamente debe ser especfica para el cromforo
que se utiliza. Se utilizan diferentes tipos de luz como la roja, azul, el lser de colorante
pulsado y la luz intensa pulsada (IPL por sus siglas en ingls) (28). La luz roja ha mostrado
tener un efecto profundo en la piel (4 mm) y tiene la ventaja de poder usarse tanto con el
5-ALA como con el MAL (16, 29). Si bien la luz azul es 50 veces ms efectiva en la
activacin de la protoporfirina IV que la luz roja, su profundidad de penetracin es ms
reducida (1-2 mm)(29). La IPL es uno de los tratamientos no ablativos ms empleados en
el fotorejuvenecimiento. Adems, en varios estudios se le ha aadido la TFD y se han
obtenido buenos resultados (30, 31).
21
G. Sanclemente 21
El mecanismo exacto por el cual la TFD mejora los signos del fotodao no est claro
todava, pero en estudios moleculares se ha observado un incremento del receptor del
factor de crecimiento tipo II, y un aumento del TGF que estimula la proliferacin de
fibroblastos que, a su vez, aumentan la sntesis de colgeno y pro-colgeno tipo I y III en la
dermis superior. En consecuencia, se produce una disminucin del material elstotico y de
las fibras elsticas, adems de una reduccin importante del infiltrado inflamatorio en la
dermis inducido por la RUV crnica (16, 32).
Para el tratamiento del dao actnico se dispone de mltiples procedimientos descritos que
incluyen el uso de la quimioexfoliacin, los retinoides tpicos, el lser, la IPL, los diodos
emisores de luz (LED) y la TFD (33-35). No obstante, y segn una revisin sistemtica del
ao 2009, existe limitada evidencia cientfica que apoye el uso preferencial de alguna de
estas terapias (35). De entre todos los procedimientos se destacan las ventajas de la
terapia fotodinmica como tratamiento de mltiples lesiones de forma simultnea; es
considerada una terapia menos invasiva y presenta buena tolerancia en general (16). Si se
tiene en cuenta que el mejor diseo epidemiolgico que permitira determinar el efecto
real de la TFD en el fotodao correspondera a un ECA, entonces es relevante plantear y
desarrollar un estudio de este tipo.
La psoriasis
La psoriasis es un trastorno crnico de la piel que puede desarrollarse a cualquier edad y
que se asocia a una gran carga tanto fsica como psicolgica. Se estima que este trastorno
tiene una prevalencia que oscila entre el 0,5 y 3,8 % en todo el mundo (36-40). Un estudio
realizado en el Reino Unido en adultos y nios describe una incidencia de 140 por 100.000
(41).
22
G. Sanclemente 22
Al igual que ocurre con otras dermatosis, la desfiguracin visible provocada por la
enfermedad puede desencadenar reacciones conductuales negativas que explican la mayor
parte de la carga psicolgica asociada. Asimismo, se ha observado que, de entre numerosas
enfermedades crnicas, la psoriasis es de las que inducen una mayor alteracin de la
calidad de vida por detrs de la depresin y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(42), debido muy posiblemente a los sntomas y signos asociados de prurito, dolor, ardor y
sangrado (43). Tal es su impacto que en el ao 2013 se consider como un problema de
salud mundial en la Asamblea de la Organizacin Mundial de la Salud (44). De forma
similar, la psoriasis en nios tiene un impacto significativo tanto en los pacientes como en
sus familias, principalmente a causa de los sntomas asociados de dolor en las
articulaciones, prurito y ardor (45).
Se han descrito seis tipos de psoriasis: la psoriasis en placas (tambin conocida como
psoriasis vulgaris); la guttata (gotitas); la inversa, tambin denominada intertriginosa; la
psoriasis pustulosa; psoriasis de las uas; y, por ltimo, la eritrodrmica, que es una
complicacin poco frecuente pero muy grave de la psoriasis (46).
Aproximadamente un tercio de las personas con psoriasis la desarrollan antes de los 20
aos de edad (38, 47); su manifestacin en la infancia no es inusual pero el impacto es
mayor debido a la menor disponibilidad de terapias. Al igual que en los adultos, la psoriasis
en placas crnica es el subtipo ms comn y representa entre el 30 y el 60 % de los tipos
descritos en la niez, donde el cuero cabelludo y la cara suelen ser las zonas ms daadas.
En comparacin con los adultos, la psoriasis guttata y la inversa, que por lo general afecta
al rea genital en la infancia, son ms frecuentes en los nios (48-50).
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G. Sanclemente 23
La patognesis de la psoriasis an no se ha dilucidado, pero se piensa que se desarrolla en
individuos con predisposicin gentica, pues entre el 23,4 y 71 % de los nios tiene
antecedentes familiares de psoriasis (51). Por otra parte, se ha descubierto que la psoriasis
es una enfermedad mediada por clulas T en la que se han observado niveles elevados de
citoquinas pro-inflamatorias como la interleucina-17 (IL-17)(52, 53), el interfern- (IFN-)
(54, 55), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) (55), la IL-22 y la IL-23 (52, 54).
Precisamente el bloqueo de algunas de estas citoquinas con la terapia biolgica ha
demostrado ser til en la psoriasis moderada a grave (55, 56).
La psoriasis leve en los nios no suele presentar dificultades en su manejo. No obstante, las
formas moderadas a severas de la enfermedad son, con frecuencia, ms difciles de
manejar debido a las limitaciones en la aprobacin de terapias sistmicas en nios (50, 57).
Los tratamientos utilizados hasta el momento para la psoriasis peditrica incluyen la
ciclosporina, el metotrexate y el acitretin (50). Sin embargo, existe an incertidumbre
acerca del uso de la terapia biolgica, por lo que es necesario evaluar la evidencia cientfica
disponible para determinar su eficacia y seguridad en la poblacin peditrica.
El Acn Vulgar
El acn vulgar (AV) afecta a ms del 80 % de las personas en algn momento de su vida
(58). Especficamente en Inglaterra se realizan cerca de 3,5 millones de consultas al ao
por acn, cifra que puede explicarse por la alta morbilidad de esta enfermedad que causa
desfiguracin, alteracin de la calidad de vida, depresin e induce ideas suicidas (58).
El trastorno afecta principalmente a los adolescentes, de los que se ha estimado que hasta
el 30 % presentan un grado de severidad suficiente para requerir tratamiento mdico (59).
Sin embargo, cada vez es ms frecuente el inicio tardo de la enfermedad, como en
mujeres en la segunda dcada de su vida en particular.
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G. Sanclemente 24
El acn es el resultado de cambios patolgicos en el folculo pilosebceo, cuyo estrato
folicular engrosa y provoca la obstruccin y la acumulacin
de sebo, el cual se produce inevitablemente en grandes cantidades en la pubertad.
Asimismo, el Propionibacterium acns (bacteria comensal de la piel) contribuye a su
aparicin y severidad al proliferar en los folculos sebceos ricos en lpidos, y da lugar a la
acumulacin de metabolitos bacterianos, sebo y detritus celulares que emiten una
respuesta inmune inflamatoria. Aunque la predisposicin a sufrir acn est influida por
factores genticos, an no se ha establecido un patrn de herencia determinado (60, 61).
Por lo general, el AV se clasifica como leve, moderado o severo. El acn leve se define
como la presencia de pocas lesiones inflamatorias (ppulo-pustulosas) o no inflamatorias
(comedones), o ambas. El acn moderado se define como la presencia de lesiones
inflamatorias o ndulos ocasionales (o ambos simultneamente) y cicatrices leves. Por
ltimo, el acn severo se define como la manifestacin de lesiones generalizadas
inflamatorias, ndulos (o ambas de forma concomitante) y cicatrices; o como aquel acn
moderado que no mejora con seis meses de tratamiento; o acn de cualquier grado de
severidad que est ocasionando disfuncin psicolgica grave (62). No obstante, a esta
clasificacin se le aaden mltiples escalas que se han empleado, si bien solo en algunas
se ha determinado la fiabilidad interobservador (63-65). As, la ausencia de una escala
estndar que permita la evaluacin objetiva de la respuesta ha repercutido en la eficacia
de las intervenciones en esta enfermedad.
Aunque este trastorno es autolimitado, existen dos formas de presentacin (acn
persistente y acn de inicio tardo) que no suelen resolverse por s mismas y que
generalmente son resistentes a la terapia antibitica. A los costos inherentes a su terapia
(costos directos mayores de tres mil millones de dlares por ao) (66), se le aade el gran
efecto psicolgico que suele ser devastador, y que, en algunos casos, conduce a
alteraciones de la conducta (67, 68). Adems, su impacto social y emocional se ha
25
G. Sanclemente 25
comparado al de enfermedades crnicas incapacitantes como la artritis y epilepsia (69,
70).
Con respecto a la terapia, su seleccin est determinada por la edad y las preferencias del
paciente, as como por la severidad del trastorno. Entre los tratamientos disponibles se
encuentran las terapias tpicas y las sistmicas, algunas de las cuales estn apoyadas por
evidencia cientfica (ejemplo: isotretinoina oral). No obstante, la mayora de los
tratamientos para el acn han estado influidos por la industria farmacutica, la calidad
metodolgica de los estudios, los desenlaces o las variables de resultado que se
seleccionan para evaluar el efecto de las intervenciones, as como por la gran variabilidad
entre los dermatlogos para seleccionar la terapia. De esta manera, es necesario contar
con unos lineamientos teraputicos basados en la mejor evidencia cientfica disponible, tal
y como lo exige la elaboracin de guas de prctica clnica (GPC). Sin embargo, con el
aumento de las GPC publicadas ha surgido la preocupacin acerca de su calidad, pues
muchas carecen de rigor cientfico para su desarrollo, ejecucin e implementacin, hecho
que repercute de forma negativa en su credibilidad y puede traducirse en una prctica
clnica ms perjudicial que beneficiosa.
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G. Sanclemente 26
JUSTIFICACION DEL TRABAJO DETESIS DOCTORAL
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JUSTIFICACIN DEL TRABAJO DE TESIS DOCTORAL
La enorme variabilidad que existe en Dermatologa respecto al manejo de algunas
enfermedades crnicas de la piel es una clara demostracin de la incertidumbre
que existe a la hora de seleccionar la mejor terapia. Un ejemplo de esto es el cido
fumrico que se ha utilizado durante dcadas en Alemania y los Pases Bajos dada
la evidencia cientfica de calidad que lo apoya, si bien este tratamiento
curiosamente no se usa en otras partes del mundo (71, 72). Por el contrario, a los
pacientes con verrugas vulgares se les contina tratando con crioterapia, a pesar
de que no existe evidencia suficiente que garantice que sea ms eficaz que el cido
saliclico administrado por el mismo paciente (71, 73). Sin ir ms lejos, y
considerando que los esteroides tpicos son los medicamentos ms recetados por
los dermatlogos, el valerato de betametasona suele prescribirse para un uso de
dos veces al da, aunque no existe evidencia cientfica de calidad que pruebe que
sea ms eficaz que la administracin una sola vez al da, lo cual aumentara la
adherencia del paciente al tratamiento y abaratara los costes (71, 74).
La Dermatologa Basada en la Evidencia (DBE) representa la mejor manera de
integrar y articular la investigacin clnica con la prctica clnica dermatolgica.
Dado que las preguntas clnicas son innumerables y los recursos limitados, las
prioridades de la investigacin en esta especialidad deben establecerse mediante
criterios explcitos y verificables (71). Por otra parte, los pacientes deben dejar de
considerarse convidados de piedra para que la aplicacin clnica de los resultados
de la investigacin se base en sus valores y preferencias (71). No obstante, la
realidad de la investigacin dermatolgica es otra, pues influyen otros aspectos
ajenos a los descritos como los intereses econmicos (o la falta de inters),
dependiendo de si se trata de una enfermedad cutnea rara o de si es ms
frecuente en pases subdesarrollados (71).
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G. Sanclemente 28
El estudio de la Dermatologa difiere de otras especialidades de la Medicina en que
la disfuncin de un solo rgano (rin, hgado, etc.) puede causar alrededor de 50-
100 enfermedades asociadas, pero en la piel pueden presentarse hasta 2000 (71).
A esto se le aade que determinadas enfermedades cutneas cursan con sntomas
severos como el ardor, el prurito o el dolor que alteran las actividades diarias.
Adems, la necesidad de aplicar algn medicamento tpico durante el da o la
noche impide o perturba las actividades normales de un individuo, ya sea en el
mbito laboral o en el recreativo (3, 4). En consecuencia, ha habido un incremento
importante en la investigacin clnica en Dermatologa durante las ltimas
dcadas. No obstante, este auge investigativo no ha sido proporcional al
refinamiento metodolgico de los estudios, pues se ha observado que los ECAs
publicados en Dermatologa suelen estar muy por debajo de los estndares
aceptables (71, 75, 76).
Algunos de los muchos aspectos que han influido e influyen negativamente en el
diseo y desarrollo de la investigacin dermatolgica son: la automonitorizacin
de la enfermedad dermatolgica por parte del propio paciente, el gran efecto que
puede tener el placebo en estos pacientes, los mensajes engaosos y no
sustentados cientficamente que transmite la publicidad para mejorar la
apariencia, la cronicidad de la mayora de enfermedades cutneas que dificultan la
seleccin de desenlaces, la abundancia de ensayos clnicos en los que el propio
paciente es su control y el gran influjo de la industria farmacutica en el patrocinio
de los ECA en esta especialidad.
Por otra parte, existen alrededor de mil trastornos poco frecuentes en
Dermatologa de los que no se ha realizado un solo ensayo clnico con asignacin
aleatoria, por lo que su tratamiento se selecciona de acuerdo con la pericia del
Dermatlogo, o con los casos o series de casos reportados.
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PREGUNTAS GENERICAS DELTRABAJO DE TESIS DOCTORAL
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G. Sanclemente 30
PREGUNTAS GENERICAS DEL TRABAJO DE TESIS DOCTORAL
Segn todo lo expuesto, las preguntas de investigacin que pretende responder estetrabajo de tesis son las siguientes:
Pregunta n. 1: Cuntos ensayos clnicos controlados con asignacin aleatoria y con qu
caractersticas se han publicado en revistas de Dermatologa en Iberoamrica?
Pregunta n. 2: Cul es la calidad metodolgica de los ensayos clnicos controlados con
asignacin aleatoria que se han publicado en revistas de Dermatologa en espaol?
Pregunta n. 3: Cul es la eficacia y seguridad de la terapia fotodinmica con MAL y luz
solar para el tratamiento de pacientes adultos con dao actnico facial?
Pregunta n. 4: Cul es la eficacia y seguridad de los agentes anti-TNF en el tratamiento
de la psoriasis peditrica?
Pregunta n. 5: Cul es la calidad de las Guas de Prctica Clnica (GPC) publicadas sobre
el tratamiento del acn vulgar?
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OBJETIVOS DEL TRABAJO DE TESIS
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OBJETIVOS DEL TRABAJO DE TESIS
Objetivo general n. 1: Identificar y describir de manera exhaustiva y rigurosa los ensayos
clnicos controlados aleatorizados (ECA) que han sido publicados en revistas de
Dermatologa en espaol.
Objetivos especficos:
1.1 Identificar todas las revistas de Dermatologa publicadas en espaol en Latinoamrica
y Espaa.
1.2 Identificar todos los ECA publicados en revistas de Dermatologa en espaol en
Iberoamrica.
1.2. Describir las caractersticas generales de los ECA encontrados.
Objetivo general n. 2: Evaluar la calidad metodolgica de los ensayos clnicos
controlados con asignacin aleatoria (ECA) que se han publicado en revistas de
Dermatologa en espaol.
Objetivos especficos:
2.1. Identificar todos los ECA publicados.
2.2. Evaluar la calidad metodolgica de todos los ensayos publicados que reunieron los
criterios de un ECA.
Objetivo general n. 3: Determinar la eficacia clnica del MAL + dos horas de luz solar
comparado con placebo + dos horas de luz solar en adultos con dao actnico facial.
Objetivos especficos:
3.1. Identificar los patrones clnicos basales de dao actnico de la piel y postratamiento
con MAL + luz solar comparado con placebo + luz solar.
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G. Sanclemente 33
3.2. Cuantificar el dolor que experimentan los pacientes con cada una de las terapias
inmediatamente despus de la sesin de TFD.
3.3. Determinar los cambios en la escala de fotodao facial global y especfico presentados
en ambos grupos de tratamiento un mes despus de la tercera sesin.
3.4. Cuantificar la irradiancia y la luminancia durante las dos horas de cada sesin.
3.5. Estimar los efectos adversos durante el desarrollo del estudio y la tolerancia de cada
una de las terapias una semana despus de cada sesin.
3.6. Cuantificar el impacto que tiene el dao actnico en la calidad de vida de los pacientes
mediante la escala validada Skindex-29 en condiciones basales y postratamiento.
Objetivo general n. 4: Evaluar la eficacia y seguridad de los agentes anti-TNF en el
tratamiento de la psoriasis peditrica.
Objetivos especficos:
4.1. Revisar sistemticamente la evidencia disponible proveniente de ensayos clnicos
aleatorizados que evalen el efecto de los agentes anti-TNF en los pacientes con psoriasis
peditrica.
Objetivo general n. 5: Evaluar la calidad de las Guas de Prctica Clnica publicadas sobre
el tratamiento del acn vulgar.
Objetivos especficos:
5.1. Identificar las GPC sobre el tratamiento del acn vulgar por medio de una bsqueda
sistemtica de informacin.
5.2. Valorar sistemticamente la calidad de las GPC disponibles.
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G. Sanclemente 34
METODOLOGIA
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G. Sanclemente 35
METODOLOGA
Generalidades
Una vez descrito el escenario, este trabajo de tesis doctoral busca generar conocimiento
til que contribuya a un mejor control y tratamiento del fotodao, la psoriasis peditrica y
el acn vulgar. Para dar fundamento cientfico a lo anterior, se ha adoptado el enfoque de
la Dermatologa Basada en la Evidencia, una herramienta fundamental para el ejercicio de
la prctica dermatolgica partiendo desde lo meramente descriptivo hasta lo analtico.
Los ensayos clnicos controlados aleatorizados (ECA) realizados de forma rigurosa
representan el estndar de referencia para determinar la eficacia y seguridad de una
intervencin. Debido a que los ECA individuales a menudo tienen un tamao de
muestra pequeo que limita su uso inferencial, o estimaciones precisas de la utilidad
de un tratamiento, su compilacin, ya sea de forma cualitativa o cuantitativa, es la
esencia de las revisiones sistemticas/los metanlisis que se consideran como el tipo
de diseo epidemiolgico ms til para guiar la investigacin y la prctica clnica (77).
En la preparacin de las revisiones sistemticas/metanlisis se describen dos etapas:
- La identificacin de las fuentes de informacin (base de datos).
- La bsqueda en dichas fuentes de informacin para recuperar los estudios
relevantes.
Con todo, entre las dificultades inherentes a estas etapas se encuentra la falta de
indexacin de un nmero importante de revistas (en Medline o EMBASE) (78), o la
falta de indexacin de revistas publicadas en idiomas diferentes al ingls. A lo anterior
se le suma que muchos ECA figuran mal indexados en Medline, que se incluyen en los
libros o CD de resmenes de congresos que no aparecen en ninguna base de datos y
que tan solo la mitad de estos se publican, particularmente los que muestran
resultados positivos para el uso de una terapia (79-82). Lo preocupante es que estas
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G. Sanclemente 36
carencias a menudo se traducen en sesgos de seleccin y de publicacin. Inspirados
en tal problemtica, a comienzos de los aos 90 surge una iniciativa mundial, la
Colaboracin Cochrane (The Cochrane Collaboration), con objeto de no solo preparar,
mantener y diseminar revisiones sistemticas actualizadas concernientes a los efectos
de una intervencin en la salud humana (83-85), sino de promover tambin la
bsqueda manual de la literatura cientfica para, as, superar los sesgos potenciales de
confiar nicamente en la identificacin de los ECA en MEDLINE y otras bases de datos
electrnicas.
La Colaboracin Cochrane se ha propuesto identificar ensayos clnicos desde el ao
1948, una tarea que se ha visto entorpecida en todas las reas de la Medicina
(incluyendo la Dermatologa), debido a la falta de descripcin del diseo del estudio
en el ttulo (75). Por este motivo, una de las labores ms importantes que ha
desarrollado la Colaboracin es la bsqueda manual de ensayos clnicos,
especialmente en ingls. La necesidad de bsquedas manuales en este idioma cada
vez disminuye ms, pues ya se han evaluado la gran mayora de volmenes antiguos
de las revistas. No obstante, se precisa cada vez ms contar con bsquedas manuales
en idiomas diferentes al ingls (71). De esta manera, y para lograr la identificacin de
los ECAs de las distintas especialidades mdicas en revistas publicadas en espaol, el
Centro Cochrane Iberoamericano (CCIb) inici el proyecto de bsqueda manual de
ensayos clnicos. Este programa consiste en la identificacin de los ECA en los
nmeros de cada volumen de una revista determinada a travs de la lectura de todo
el contenido, lo que garantiza detectar ms ensayos clnicos aleatorizados publicados.
Este tipo de trabajo se ha realizado con las revistas de Dermatologa publicadas en
espaol, con el fin de aportar a la Colaboracin Cochrane la evidencia experimental
reportada en espaol en esta especialidad.
37
G. Sanclemente 37
La calidad en un ECA es un concepto o constructo multidimensional cuyo diseo,
desarrollo, anlisis, reporte y relevancia clnica definen su pertinencia (71, 86-88). Por
otra parte, la validez implica el grado en que los resultados del estudio se acercan a la
realidad o verdad (71): puede ser externa (en qu grado se pueden aplicar mis
resultados a mis pacientes?), o interna (son ciertos mis resultados?), la cual es un
prerrequisito sine qua non de la validez externa (71). Adems de la conocida escala de
Jadad, en la actualidad existen numerosas ms que evalan la calidad de los ensayos
clnicos (87, 89). Durante los primeros aos de la dcada del 2000, la Colaboracin
Cochrane utilizaba algunas de estas que consistan fundamentalmente en listas de
comprobacin (90). Sin embargo, a partir del ao 2005 la Colaboracin comenz a
involucrarse en una nueva estrategia para evaluar la calidad de los estudios, la cual se
concret con el diseo de una herramienta, The Cochrane Collaborations tool for
assessing risk of bias in randomised trials (91), para determinar la presencia de sesgos
en los estudios, y que incluye los siguientes dominios:
- Generacin de la secuencia (evala el sesgo de seleccin).
- Ocultamiento de la asignacin (evala el sesgo de seleccin).
- Cegamiento de los participantes, el personal (evala el sesgo de performance o
de evaluacin) y/o los evaluadores de los desenlaces (evala el sesgo de
deteccin).
- Presencia de datos incompletos (evala el sesgo de desercin [retiradas o
abandonos]).
- Reporte selectivo de resultados (evala el sesgo de reporte).
- Otras posibles fuentes de sesgo (evala cualquier otro tipo de sesgo).
Hemos empleado esta herramienta en la evaluacin de la calidad metodolgica de los
estudios encontrados, con el objetivo de contribuir al esfuerzo de la Colaboracin
Cochrane y del CCIb, y de hacer un diagnstico de la calidad metodolgica encontrada
38
G. Sanclemente 38
en la evidencia experimental publicada en la literatura iberoamericana de
Dermatologa.
Los ensayos clnicos son estudios experimentales en los que el investigador deja de
ser un mero observador y se convierte en quien manipula o asigna una exposicin o
intervencin a los individuos del estudio. Este tipo de diseo es siempre de carcter
prospectivo en el que se compara el efecto y/o beneficio de una intervencin con
respecto a otra o a un control (92).
Un ensayo clnico controlado con asignacin aleatoria (ECA) que sea pertinente,
viable, y que est bien diseado y correctamente ejecutado proporciona la mejor
evidencia cientfica para determinar el efecto de una intervencin en salud (93). En
este sentido, los tres tems que ms se relacionan con alterar la estimacin del efecto
en un ensayo clnico son (71, 88): 1- el mtodo con el cual se gener la secuencia
aleatoria y su enmascaramiento; 2- el cegamiento de los pacientes y de los
evaluadores de desenlaces y 3- el anlisis por intencin de tratar (ITT). No obstante,
otras caractersticas especialmente importantes que permiten determinar la calidad
de estos estudios en cualquier mbito, pero en el dermatolgico en particular, son
(71): una clara y precisa definicin de la enfermedad; grupos equilibrados con
respecto a variables predictoras de los desenlaces; la descripcin anticipada (a priori)
de los desenlaces a evaluar; la pertinencia de los desenlaces tanto para los pacientes
como para los investigadores clnicos; el uso de pruebas estadsticas adecuadas para
el anlisis y la comparacin de los elementos; el anlisis de subgrupos definido a priori
(94); el no confundir entre la falta de evidencia acerca de un efecto con la evidencia
de una falta de efecto; la evaluacin completa de los pacientes de ambos grupos y la
medicin por igual de los desenlaces; la descripcin de las fuentes de financiacin del
estudio y la deteccin de la posible injerencia del patrocinador en los resultados del
estudio; y por ltimo, si el ECA fue adecuadamente difundido segn la normativa
CONSORT.
39
G. Sanclemente 39
Ante la incertidumbre reinante acerca del uso de la terapia fotodinmica en el
fotodao facial, es preciso dar respuesta a preguntas no resueltas mediante el diseo
y la ejecucin de un ECA que siga los lineamientos y el rigor cientfico caractersticos
de estos estudios.
Un ensayo clnico en este campo se basa en el hecho de que, aunque la terapia
fotodinmica con MAL ya haya sido aprobada en Europa y Estados Unidos para el
tratamiento del carcinoma basocelular superficial y de las queratosis actnicas, hay que
evaluar su efecto en una indicacin diferente.
Una revisin sistemtica (RS) es una herramienta cientfica utilizada para evaluar,
resumir y comunicar los resultados e implicaciones de la investigacin clnica. Son de
gran utilidad para los prestadores y proveedores de servicios sanitarios y para los
tomadores de decisiones en la valoracin de tecnologas existentes o innovadoras.
Dichas revisiones sistemticas pueden o no incluir una sntesis estadstica de la
evidencia encontrada (metanlisis), dependiendo de si existe un nmero suficiente de
estudios y de si son lo suficientemente homogneos como para permitir una
combinacin de los resultados. Debido al impacto que tiene la psoriasis en un
individuo (mxime si se trata de un nio), a la escasez de la evidencia publicada y a la
necesidad de conocer alternativas eficaces y seguras para el manejo de la psoriasis
peditrica, sera muy til llevar a cabo una revisin sistemtica que pudiera llenar este
vaco en el conocimiento. Lo idneo sera una RS basada en y guiada por los principios
metodolgicos de la Colaboracin Cochrane mundial y, especficamente, por el Grupo
Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group [CSG]), que publica las RS de mayor calidad e
impacto en la prctica dermatolgica a nivel mundial.
Las GPC estn basadas en la mejor evidencia disponible. Se desarrollan de forma
rigurosa y sistemtica y les sirven de ayuda a los prestadores de servicios sanitarios y
40
G. Sanclemente 40
a los pacientes en la toma de decisiones ante circunstancias y escenarios clnicos
especficos (95).
Las GPC han surgido a raz de la gran variabilidad existente en la prctica clnica entre
los prestadores y/o las entidades proveedoras de servicios sanitarios locales o de
diferentes reas geogrficas que conducen a una inequidad en la utilizacin de los
recursos o en la seleccin inadecuada de tratamientos (96) (97) o mtodos
diagnsticos. Dichas guas permiten justificar la seleccin de una terapia con base en
sus beneficios, daos y costes y en las preferencias de los pacientes (98).
Segn lo anterior, la elaboracin de una GPG de novo constituye una ardua y costosa
tarea, lo que explica la escasez de GPC publicadas en Dermatologa. Las pocas que
existen en algunos pases como Espaa han sido elaboradas por personal de Atencin
Primaria (99).
Tal dificultad en la elaboracin de una GPC supone que en ocasiones sea ms costo-
efectivo adaptar una de alta calidad que haya sido elaborada y desarrollada en otro
pas. De ah surge la GIN (Guidelines International Network) como una iniciativa global
que busca aunar esfuerzos para evitar duplicaciones, y establece, as, criterios
especficos protocolizados y estandarizados para la elaboracin de guas (100). De
hecho, incluso entre las mismas guas sobre un tema especfico tambin puede haber
variabilidad con respecto al mtodo de diseo y desarrollo, lo cual sirvi de motivo en
los aos noventa para la creacin de una herramienta para le evaluacin de GPC
denominada el instrumento AGREE (101), cuyo objetivo primordial es la valoracin de
la validez, reproducibilidad y fiabilidad de las GPC (96, 102). Desde sus inicios y hasta la
fecha, el instrumento AGREE se ha perfeccionado para obtener una versin mejorada,
el AGREE II (103).
41
G. Sanclemente 41
Si tenemos en cuenta que, segn lo analizado, no existe ninguna publicacin que
revise de manera crtica las GPC de acn vulgar, es patente la necesidad de identificar
las guas de mejor calidad para una enfermedad dermatolgica de gran impacto y altos
costes de tratamiento, con el fin de determinar qu guas pudieran ser susceptibles de
una posterior adaptacin en entornos especficos.
A continuacin se presenta un resumen de la metodologa utilizada en cada trabajo para
responder la respectiva pregunta formulada y para cumplir los objetivos de cada
investigacin. En cada una de las publicaciones (ver apartado de Resultados) se aportan
ms detalles.
METODOLOGA DEL TRABAJO N. 1
Ttulo: Bsqueda e identificacin de ensayos clnicos en revistas de Dermatologa
publicadas en espaol entre 1969 y 2012.
Diseo: Revisin de la literatura que consider los elementos crticos de una revisin
sistemtica: bsqueda exhaustiva de los ECAs publicados.
Identificacin de las revistas
La identificacin de las revistas se realiz en el marco del proyecto liderado por el Centro
Cochrane Iberoamericano (CCIb) (Barcelona, Espaa), a travs del cual se identifican
revistas biomdicas de pases de lengua espaola.
Estas bsquedas se complementaron con bases de datos como el ndice Bibliogrfico
Espaol en Ciencias de la Salud (IBECS), EMBASE e IMBIOMED, MEDLINE, y con la
bsqueda en internet de las diferentes asociaciones de Dermatologa de cada pas
latinoamericano hispanohablante. Asimismo, se contact con los comits editoriales y
especialistas en Dermatologa y, como ltimo recurso, se realiz una bsqueda libre a
travs de Google.
42
G. Sanclemente 42
Las revistas deban publicar artculos originales y se deba disponer del texto completo
(impreso o digital). Se excluyeron las revistas de Dermatologa peditrica, las ya incluidas
en las bsquedas de otras especialidades, aquellas que no publicaran ECA y, por ltimo,
aquellas de las que no se pudo obtener el texto completo.
La revisin de cada revista se hizo de forma retrospectiva desde el ao 2012 hasta el inicio
del periodo de publicacin de la revista, o hasta donde fuera posible recuperar el texto
completo. Si en cinco aos consecutivos no se encontraban ECA, la bsqueda manual para
la respectiva revista se detena. En las publicaciones en las que haba acceso a ms
nmeros, la bsqueda se extendi hasta terminar lo que se tena disponible.
Adems, se determin qu revistas incluan la herramienta CONSORT (CONsolidated
Standards Of Reporting Trials) dentro de su normativa de publicacin, y la indexacin en
MEDLINE o EMBASE.
Bsqueda manual de ensayos clnicos:
Los revisores recibieron informacin en cuanto al Protocolo de Bsqueda Manual de
Ensayos Clnicos del CCIb (disponible en http://www.cochrane.es/~cochrane/?q=es/node/140).
Bsqueda electrnica de ensayos clnicos:
Para determinar las diferencias con el nmero de estudios identificados por bsqueda
manual, se realiz una bsqueda electrnica en MEDLINE (a travs de PubMed), EMBASE,
LILACS e IBECS.
Criterios de inclusin para la identificacin de los ensayos clnicos
Para ser considerados como un ECA, los artculos deban cumplir los siguientes criterios: 1-
comparar tratamientos en seres humanos; 2- ser prospectivo; 3- comparar dos o ms
intervenciones entre s; 4- el mtodo de asignacin a los tratamientos deba ser aleatorio,
43
G. Sanclemente 43
cuasi-aleatorio y/o enmascarado (simple/doble ciego). Las unidades de aleatorizacin
podan ser individuos, grupos (hospitales, comunidades) o partes del cuerpo humano (ej.:
hemicaras, extremidades, etc.).
Evaluacin de la informacin e identificacin de los ECA
Durante la lectura de las revistas cada revisor registraba la cantidad de artculos
encontrados. Posteriormente, dos evaluadores con formacin en epidemiologa clnica
seleccionaron los ECA tras la lectura del texto completo del artculo.
Plan de anlisis
Se realiz un anlisis descriptivo de la informacin. Las variables continuas se presentaron
con las medidas de resumen apropiadas; y las cualitativas se expresaron con frecuencias
absolutas y relativas, y en porcentajes. Para el almacenamiento de la informacin se
utiliz una base de datos de Excel (Microsoft Office, versin 2010, Redmond, WA,
Estados Unidos). Para los anlisis estadsticos se emple el programa IBM SPSS
Statistics versin 19 (New York, NY, Estados Unidos).
METODOLOGA DEL TRABAJO N. 2
Ttulo: Evaluacin de la calidad de los ensayos clnicos publicados en revistas deDermatologa publicadas en espaol entre 1997 y 2012.
Diseo: Se realiz una revisin crtica de los ensayos clnicos encontrados.
Identificacin de las revistas. Bsqueda manual y electrnica
Los mtodos utilizados para la deteccin de ECA en revistas de Dermatologa publicadas
en espaol ya han sido descritos en la metodologa del trabajo 1.
44
G. Sanclemente 44
Extraccin de datos
Se cre una base de datos para registrar los ECA identificados y para seguir el progreso de
bsqueda manual de cada revista.
Evaluacin de la calidad y riesgos de sesgo
Para la evaluacin del rigor cientfico y la calidad metodolgica se incluyeron solo los ECAs
identificados entre el ao 1997 (implementacin del CONSORT) y 2012. Esta evaluacin se
realiz por duplicado y un tercer evaluador resolvi las discrepancias. Para la evaluacin
del riesgo de sesgo se utiliz la herramienta proporcionada por la Colaboracin Cochrane.
Tanto la evaluacin como las puntuaciones de ambos aspectos se registraron en el
programa Review Manager versin 5.2 (Copenhagen, The Nordic Cochrane Centre, The
Cochrane Collaboration, 2012). Por ltimo, se determin la fuente de financiacin de los
estudios y el reporte de conflictos de inters de los autores.
Anlisis estadstico
Se realiz un anlisis descriptivo de la informacin recogida evaluando las frecuencias
mediante el anlisis univariado de las variables. En las variables continuas se calcularon las
medidas de resumen apropiadas; en las cualitativas se determinaron las frecuencias
absolutas y relativas, y los respectivos porcentajes. Para el almacenamiento de la
informacin, aparte de Review Manager, se utiliz una base de datos de Excel (Microsoft
Office, versin 2010, Redmond, WA, Estados Unidos). Para los anlisis estadsticos se us
el programa IBM SPSS Statistics versin 19 (New York, NY, Estados Unidos).
METODOLOGA DEL TRABAJO N. 3
Ttulo: Ensayo clnico controlado con asignacin aleatoria de la eficacia del metil
aminolevulinato (MAL) + luz solar frente a placebo luz solar en la mejora del dao
actnico facial.
45
G. Sanclemente 45
Diseo: Experimento clnico controlado, de fase II, con asignacin aleatoria, de tipo
explicativo y con evaluacin del efecto en doble-ciego.
Poblacin: Adultos entre 35 y 75 aos de edad con dao actnico facial global crnico tipo 2
a 4 segn la clasificacin de Dover y cols. (33), que acudieron a la consulta dermatolgica
de la IPS universitaria de la Universidad de Antioquia en Medelln, Colombia.
Unidad de Anlisis: Cada cara.
Criterios de inclusin: Adultos sin distincin de sexo entre 35 y 75 aos de edad; adultos
con simetra bilateral facial en el grado de dao solar; adultos con dao actnico facial entre
2 y 4 segn la escala de Dover y cols. (33); adultos que quisieron participar y que firmaron
un consentimiento informado antes del inicio del estudio.
Criterios de exclusin: Mujeres embarazadas o lactando; patologas fotodependientes;
pacientes con enfermedades infecciosas activas en la piel de la regin a tratar;
antecedentes de herpes simple en la zona en cuestin; tratamientos para el
fotoenvejecimiento en los seis meses anteriores; tratamiento sistmico con isotretinoina
por va oral un ao antes; tratamiento tpico con derivados de la vitamina A 15 das antes
del inicio del estudio; presencia de alguna enfermedad u otro trastorno dermatolgico que
hubiese requerido de tratamiento tpico o sistmico que interfiriera con los medicamentos
a estudio; hipersensibilidad a los medicamentos o a alguno de los componentes de las
frmulas; probabilidad de exposicin solar intensa durante las primeras 48 horas despus
del tratamiento; sospecha clnica de enfermedad maligna sistmica, premaligna o maligna
local.
Asignacin del tratamiento: Un estadstico independiente de la Universidad de Antioquia
gener la secuencia de asignacin aleatoria, para la cual se utiliz el Software Estadstico R
versin 2 o 3 (AT&T, Estados Unidos).
La distribucin de la asignacin aleatoria de las caras y la rotulacin de los tubos se llevaron
a cabo por la Qumica Farmacutica del centro (IPS Universitaria), segn lo estipulado en la
46
G. Sanclemente 46
secuencia previamente obtenida. Una enfermera capacitada por los dermatlogos aplic la
terapia y evalu nicamente la escala de dolor al trmino de cada sesin.
Antes de aplicar las cremas en la cara se practic la asepsia, el lijado de la piel y se aplic un
protector solar. Posteriormente, se les administr 1 gramo de Metvixia/placebo y se
expusieron a la luz solar durante dos horas. Se sigui el mismo procedimiento en la
segunda y tercera sesin entre dos y cuatro semanas despus de la primera.
Todos las pacientes fueron evaluados por los dermatlogos, quienes desconocan
completamente la asignacin de las terapias.
Plan de recoleccin, manejo y almacenamiento de datos
Formato de recoleccin de la informacin: Se realiz mediante un cuestionario que
incluy informacin demogrfica, las caractersticas basales y todas las escalas de dao
actnico antes y despus de la terapia, as como la cuantificacin de la escala de dolor tras
cada sesin y los efectos adversos segn el formato establecido por el Invima (ente de
control colombiano). Esta informacin se almacen en una base de datos de Access
(Microsoft Office XP 2010, Estados Unidos).
Desenlace primario
Mejora del dao actnico global con el uso de MAL y dos horas de exposicin a la luz solar
frente a placebo y dos horas de exposicin a la luz solar. La falta de mejora se defini
como la permanencia en la misma escala tras la terapia. La mejora se estableci en el
paso a la siguiente escala de mejora, y el xito total se fij en llegar a la escala 0 despus
del tratamiento, o en mejorar dos escalas. La evaluacin del desenlace principal se realiz
un mes despus de la tercera sesin de TFD.
Desenlaces secundarios
Dolor experimentado por el paciente: Se evalu con la escala visual anloga de dolor
inmediatamente despus de cada sesin.
47
G. Sanclemente 47
Mejora/falta de mejora del fotodao especfico para arrugas finas, pigmentacin
moteada, color amarillento de la piel, textura, arrugas gruesas y eritema facial un mes
despus de la tercera sesin.
Cuantificacin de la dosis de luz solar: La luminancia y la irradiancia se midieron cada 15
minutos con un instrumento multifuncin con sensores para radiacin ultravioleta
(DeltaOHM, Padova, Italia).
Evaluacin de efectos adversos/secundarios: Se evaluaron de acuerdo con el formato de
efectos adversos del Invima. El manejo del dolor se realiz con 500 mg de acetaminofn
cada seis horas.
Evaluacin de la tolerancia: Se evalu a la semana despus de cada sesin.
Estimacin de la calidad de vida: Se evalu mediante la versin colombiana validada del
Skindex-29, antes del tratamiento y un mes despus de la tercera sesin.
Consideraciones bioestadsticas
Tamao de muestra: El objetivo era probar una mejora del dao actnico facial segn la
escala de Dover y cols., con Metvix+ luz solar de 70 % frente a 30 % con el placebo un
mes despus de la tercera sesin, lo cual arroj un n corregido de 58 pacientes (error alfa
de 0,05; poder 80 % para cada grupo [placebo/intervencin activa]). (Epidat, programa
para anlisis de datos tabulados, versin 3.1, Organizacin Panamericana de la Salud).
Dicho clculo se bas en los resultados obtenidos en un ensayo clnico realizado
localmente con la misma intervencin como fotosensibilizante pero con luz roja.
Plan de anlisis estadstico: Se realiz un anlisis univariado de las variables para conocer
sus frecuencias. Las variables continuas se presentaron con las medidas de resumen
apropiadas. Las variables ordinales y categricas se presentaron con frecuencias absolutas
y relativas, y en porcentajes. La distribucin normal de las variables cuantitativas se evalu
con la prueba de Kolmogorov Smirnov. Las diferencias entre las proporciones obtenidas
en la escala de fotodao global y de tolerancia en ambos grupos al mes de la tercera
48
G. Sanclemente 48
sesin se determinaron con la prueba de Chi2 o de Fisher. Para estimar las diferencias en
la escala de dolor entre todas las sesiones se utiliz la prueba U de Mann Whitney. Para
medir la eficacia clnica del MAL con luz solar frente al placebo con luz solar en el dao
actnico facial global se calcul el riesgo relativo (RR) y su respectivo IC95 %. La
significacin se defini como un
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G. Sanclemente 49
Tipos de medidas de resultado
Desenlaces primarios: 1- mejora de la psoriasis evaluada por el investigador como la
proporcin de participantes que alcanz PASI 75; 2- mejora en la calidad de vida evaluada
por medio de un instrumento dermatolgico reconocido (genrico o especfico); 3-
proporcin de participantes con efectos adversos menores o mayores.
Desenlaces secundarios: 1- proporcin de participantes que alcanzaron el PASI 50, PASI 90
o ambos. 2- evaluacin global del mdico (Physician Global Assessment); 3- superficie de
rea corporal afectada (Body Surface Area [BSA]); 4- evaluacin global del paciente
(Patient Global Assessment). Adems, se consideraron la remisin, la recurrencia y los
costos del tratamiento de la psoriasis, en caso de estar disponibles o de haberse incluido
en los estudios.
Mtodos de bsqueda para la identificacin de estudios: Se identificaron todos los ECA
relevantes, independientemente del estado de publicacin (publicado, no publicado, en
prensa o en curso).
Bsquedas electrnicas: Se realizaron bsquedas en el registro especializado del Grupo
Cochrane de Piel; el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) 2013,
nmero 8; MEDLINE va OVID (desde 1946); EMBASE va OVID (desde 1974); y LILACS (a
partir de 1982).
Bsqueda de otros recursos: Se efectuaron bsquedas en los registros de ensayos clnicos
mundiales para identificar estudios relevantes. Se revisaron las referencias bibliogrficas
de los estudios incluidos. Se buscaron tambin artculos de revisin y se evaluaron sus
referencias.
Literatura no publicada: Tratamos de obtener informacin sobre los ensayos no
publicados o en curso a travs de la correspondencia con los autores del ensayo y con las
siguientes compaas farmacuticas: Abbott, Amgen Inc, Wyeth, Pfizer, UCB Inc y Janssen-
Cilag.
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G. Sanclemente 50
Eventos adversos: Se consultaron los informes de la FDA y del EMA para obtener
informacin acerca de la seguridad de los medicamentos. Tambin se tuvieron en cuenta
los efectos adversos reportados tanto en los estudios incluidos como en los excluidos.
Recopilacin y anlisis de datos
Seleccin de los estudios: Dos autores verificaron los ttulos y los resmenes, y una tercera
autora resolvi las diferencias.
Extraccin de los datos: Dos autores recopilaron los datos y un revisor introdujo los datos
finales en Review Manager (RevMan). Los dominios relevantes se evaluaron de acuerdo
con la herramienta de evaluacin de sesgos de este programa.
Medidas del efecto del tratamiento: El xito del tratamiento se defini segn la
proporcin de participantes que alcanzaron PASI 75. Los resultados se expresaron en
riesgos relativos (RR) con sus respectivos intervalos de confianza del 95 % (IC) para los
resultados dicotmicos, y se estim el nmero necesario a tratar. Para las variables
cuantitativas se calcul la diferencia de medias.
Anlisis de datos: Los resultados se reportaron de manera descriptiva y cualitativa. No fue
posible combinar los resultados de manera cuantitativa por haber encontrado solo un
estudio publicado.
METODOLOGA DEL TRABAJO N. 5
Ttulo: Guas de prctica clnica para el tratamiento del acne vulgaris: evaluacin crtica
con el instrumento AGREE II.
Diseo: Se realiz una revisin crtica de las GPC disponibles acerca de la terapia para elacn.
Bsqueda
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G. Sanclemente 51
Se realiz una bsqueda de GPC sobre el tratamiento del acn vulgar publicadas entre
julio de 2002 y julio de 2012. Se complet la bsqueda en MEDLINE (a travs de PubMed),
y tambin se examinaron las referencias bibliogrficas de los artculos incluidos. Dicha
bsqueda se limit al ingls, francs, alemn y espaol.
Criterios de elegibilidad
Criterios de inclusin: Se consideraron las guas desarrolladas sistemticamente. Los
criterios para la inclusin fueron los siguientes: (1) un documento explcito identificado
como una ''gua''; (2) un documento producido a nivel nacional o internacional de
asociaciones mdicas u organismos gubernamentales; (3) documentos con
recomendaciones relacionadas con el acne vulgaris y su terapia; y (4) los documentos que
incluyeran una revisin sistemtica de la evidencia en el tratamiento del acne vulgaris.
Criterios de exclusin: Se excluyeron los documentos de consenso, los que no se basaran
en una revisin sistemtica de la evidencia, las guas relacionadas con el acn hormonal y
de tratamientos con un solo medicamento.
La seleccin de guas de prctica clnica: Dos revisores examinaron los ttulos y los
resmenes; los desacuerdos se resolvieron mediante discusin con un tercer revisor.
Evaluacin de la calidad metodolgica de las guas de prctica clnica seleccionadas:
Para la evaluacin de la calidad de las GPC se utiliz el instrumento AGREE II (104, 105). La
gua se clasificaba en alguna de las siguientes tres categoras: no recomendada,
recomendada con modificaciones o fuertemente recomendada.
Inicialmente se realiz una prueba piloto de la evaluacin de GPC con los tres revisores
(un dermatlogo, un pediatra y un mdico de Medicina General con formacin en
epidemiologia clnica).
52
G. Sanclemente 52
Para determinar la calidad de cada GPC se calcul el puntaje estandarizado expresado en
porcentaje:
(Puntuacin obtenida puntuacin mnima posible) x 100. (Puntuacin mxima posible
puntuacin mnima posible).
Posteriormente, se realiz la estandarizacin de la siguiente manera:
Las puntuaciones obtenidas fueron validadas por cada evaluador a travs del link de
evaluacin de las guas de prctica (Disponible en: http://www.agreetrust.org/resource-
centre/).
Se seleccion un umbral de puntuacin del 60 %.
El anlisis estadstico
Se realiz un anlisis estadstico descriptivo para cada dominio. Los valores descriptivos
incluyeron la media, la desviacin estndar, el mnimo y el mximo. Las variables
categricas se calcularon con el nmero de casos y los porcentajes correspondientes. El
acuerdo entre los tres revisores se determin mediante el coeficiente de correlacin
intraclase (CCI) con su respectivo IC95 %. Asimismo, se calcul un puntaje estandarizado
por separado para cada uno de los seis dominios. El grado de acuerdo se clasific de la
siguiente manera conforme a la escala de Landis y Koch: pobre (\ 0,00), ligero (entre 0,00
y 0,20), justo (desde 0,21 hasta 0,40), moderado (desde 0,41 hasta 0,60), sustancial (0,61-
0,80) y muy bueno o casi perfecto (0,81-1,00) (106). Todos los anlisis se realizaron con la
versin 19 del paquete estadstico SPSS (paquete estadstico para las ciencias sociales,
Chicago, IL, EE.UU.).
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G. Sanclemente 53
RESULTADOS
54
G. Sanclemente 54
RESULTADOS
A continuacin se presentan brevemente los resultados de cada uno de los cinco trabajos
y su respectiva publicacin.
Publicacin 1: Bsqueda e identificacin de ensayos clnicos en revistas de Dermatologa
publicadas en espaol entre 1969 y 2012 (Sanclemente, G; Pardo, H; Snchez, S; Bonfill, X.
Identifying randomized clinical trials in Spanish-language dermatology journals. Actas
Dermosifiliogr. 2015 Jun; 106(5):415-22)
(Source Normalized Impact per Paper (SNIP): 0.836; SCImago Journal Rank (SJR): 0.388).
De todas las revistas de Dermatologa evaluadas la nica actualmente indexada en
MEDLINE y EMBASE es Actas Dermo-Sifiliogrficas, y cuatro lo estn solo en EMBASE.
Revistas incluidas y excluidas
De las 28 revistas que reunieron criterios de elegibilidad finalmente se incluyeron 21. Solo
Actas Dermo-Sifiliogrficas requiere y promueve el uso de la normativa CONSORT.
Deteccin de ensayos clnicos
Desde el ao 1969 se identificaron un total de 144 ECA: el 54 % (78) en 16 revistas
latinoamericanas, y el 46 % (66) en cinco revistas espaolas.
Entre las enfermedades cutneas estudiadas entre las revistas espaolas predominaron la
psoriasis (11 ECA), las micosis (9 ECA) y el acn vulgar (8 ECA); y en las latinoamericanas
las verrugas vulgares (9 ECA), las micosis (8 ECA), el acn vulgar (7 ECA) y las lceras de
miembros inferiores (6 ECA).
En la bsqueda electrnica en MEDLINE se encontraron 3997 registros, de los cuales 669
correspondieron a Actas Dermo-Sifilogrficas. Dos de estas referencias no eran ECA, pero
cuatro s e incluan en el ttulo el trmino randomized. Todas estas referencias se hallaron
mediante bsqueda manual.
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G. Sanclemente 55
En EMBASE se detectaron inicialmente 9584 registros, entre los cuales se identificaron 16
referencias a ECAs. De estas 16 referencias, ocho correspondieron a seis ECAs ya
previamente identificados y a dos de la Revista Dermatologa Mexicana que no se haban
encontrado en la bsqueda manual porque en, un principio, no se dispona de la tabla de
contenidos, ni del formato impreso o electrnico de los volmenes 46 y 48 (nmeros 6 y
2, respectivamente). En la bsqueda electrnica a travs portal de la BVS se detectaron
inicialmente un total de 5140 registros. En comparacin con la bsqueda manual se
identificaron solo 28 ECA de los 144 (19,5 %) hallados con anterioridad.
Las siguientes revistas que no se lograron evaluar de forma completa debido a la
imposibilidad de obtener la totalidad de los volmenes y nmeros: Dermatologa Revista
Mexicana, Dermatologa Venezolana, Revista Argentina de Dermatologa, Archivos
Argentinos de Dermatologa, las dos revistas ecuatorianas, la dominicana y la Revista
Fontilles.
56
G. Sanclemente 56
PUBLICACIN 1
Actas Dermosifiliogr. 2015;106(5):415---422
ORIGINAL ARTICLE
Identifying Randomized Clinical Trials in
Spanish-Language Dermatology Journals
G. Sanclemente,a, H. Pardo,b S. Snchez,a X. Bonfillc
a Grupo de Investigacin Dermatolgica (GRID), Universidad de Antioqua, Medelln, Colombiab Centro Cochrane Iberoamericano, Institut dInvestigaci Biomdica Sant Pau (IIB Sant Pau), Barcelona, Spainc Centro Cochrane Iberoamericano, InstitutdInvestigaciBiomdicaSant Pau (IIB Sant Pau), CIBER Epidemiologa y Salud Pblica
(CIBERESP), Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Spain
Received 8 August 2014; accepted 25 January 2015Available online 8 May 2015
KEYWORDSRandomized clinicaltrial;Manual literaturesearch;Dermatology journals
Abstract
Background: The necessary foundation for good clinical practice lies in knowledge derived fromclinical research. Evidence from randomized clinical trials (RCTs) is the pillar on which decisionsabout therapy are based.Objective: To search exhaustively and rigorously to identify RCTs in dermatology journals pub-lished in Spanish.Methods: We located dermatology journals through the following search engines and indexes:PubMed, LILACS, SciELO, Peridica, Latindex, ndice Mdico Espanol, C-17, IBECS, EMBASE, andIMBIOMED. We also sought information through dermatology associations and dermatologists incountries where Spanish was the usual language of publication, and we searched the Internet(Google). Afterwards we searched the journals electronically and manually to identify RCTs inall available volumes and issues, checking from the year publication started through 2012.Results: Of 28 journals identified, we included 21 in the search. We found a total of 144 RCTspublished since 1969; 78 (54%) were in Latin American journals and 66 (46%) were in Span-ish journals. The most frequent disease contexts for RCTs in Spanish journals were psoriasis,mycoses, and acne vulgaris. In Latin American journals, the most frequent disease contexts werecommon warts, mycoses, acne vulgaris, and skin ulcers on the lower limbs. Manual searchesidentified more RCTs than electronic searches.
Please cite this article as: Sanclemente G, Pardo H, Snchez S, Bonfill X. Identificacin de ensayos clnicos en revistas dermatolgicaspublicadas en espanol. Actas Dermosifiliogr. 2015;106:415---422.
Corresponding author.E-mail address: sanclementegloria@gmail.com (G. Sanclemente).
1578-2190/ 2014 Elsevier Espaa, S.L.U. and AEDV. All rights reserved.
Document downloaded from http://www.actasdermo.org day 10/08/2015. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
416 G. Sanclemente et al.
Conclusions: Manual searches found a larger number of RCTs. Relatively fewer RCTs are pub-lished in Spanish and Latin American journals than in English-language journals. Internetfacilitated access to full texts published by many journals; however, free open access to thesetexts is still unavailable and a large number of journal issues are still not posted online. 2014 Elsevier Espaa, S.L.U. and AEDV. All rights reserved.
PALABRAS CLAVEEnsayo clnicoaleatorizado;Bsqueda manual;Revistasdermatolgicas
Identificacin de ensayos clnicos en revistas dermatolgicas publicadas en espanol
Resumen
Introduccin: Para asegurar una prctica adecuada se hace necesario incorporar elconocimiento derivado de la investigacin clnica, en la que los ensayos clnicos con asignacinaleatoria (ECA) son el pilar fundamental para la decisin de una terapia.Objetivo: Buscar e identificar de manera exhaustiva y rigurosa los ECA publicados en revistasdermatolgicas en espanol.Mtodos: Se detectaron las revistas dermatolgicas mediante bsquedas en PubMed, LILACS,SciELO, Peridica; Latindex; ndice Mdico Espanol; el C-17; el IBECS, EMBASE e IMBIOMED; y/opor el contacto con las asociaciones de dermatologa/especialistas de cada pas y la bsquedalibre por Google. Posteriormente se realiz tanto una bsqueda manual como electrnica delos ECA en los volmenes y nmeros disponibles. La revisin de cada revista se realiz en cadavolumen y nmero desde su publicacin hasta el ano 2012.Resultados: De las 28 revistas encontradas se incluyeron 21. Desde 1969 se identificaron 144ECA, 54% (78) en las revistas latinoamericanas y 46% (66) en las espanolas. Entre las enfer-medades estudiadas predomina la psoriasis, las micosis y el acn vulgar entre las revistasespanolas, mientras que entre las latinoamericanas prevalecen las verrugas vulgares, las mico-sis, el acn vulgar y las lceras de los miembros inferiores. La bsqueda manual identific msECA de los detectados por bsqueda electrnica.Conclusiones: La bsqueda manual permiti una alta deteccin de ECA. El nmero de ECA iden-tificados en revistas dermatolgicas iberolatinoamericanas es bajo comparado con las revistaspub
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