Agonistas y Antagonistas de Receptores 5-HT

Agonistas y Antagonistas de Receptores 5-HTCalderón Moctezuma Angel Román

Agonistas 5-HT y Jaqueca 20% Sin Aura (común) Con Aura (clásica)

Prolongada Típica Precoz Aura sin Jaqueca

Aura Fotofobia Hiperacusia Poliuria Diarrea Alteraciones del estado de ánimo Alteraciones en el apetito

El episodio de jaqueca se prolonga por horas o días, seguido por un intervalo prolongado sin dolor.

Aura Frecuencia de episodios variable Eficacia Presencia o Ausencia de Aura,

duración de cefalea, gravedad e intensidad.

Factores Ambientales o genéticos desconocidos.

Patogenia 5-HT mediador fundamental. [ ] varían [ urinarias ] en la mayor parte de la

jaqueca Reserpina, Fenfluramina

Liberadores IC Agonista 5-HT tx inmediato Profilaxis: antagonistas β adrenérgicos y

antiepilépticos 5-HT

Agonistas HT1

TRIPTANOS Derivados del indol Tx agudo de la jaqueca Reducen náusea y vómito 5-HT 1B y 5-HT 1D 5-HT, Adrenérgicos α1, α2, β,

Dopaminérgicos, Muscarínicos y benzodiazepínicos.

Dosis efectivas afinidad por 5-HT 1B y 5-HT 1D.

Receptores de mayor probabilidad a participar en mecanismos de acción para tx de jaqueca.

TRIPTANOS Almotriptán Eletriptán Frovatriptán Naratriptán Riztriptán Sumatriptán Zolmitriptán

HIPÓTESIS DE MECANISMO VC de vasos Sanguíneos

Intracraneales Se provoca dilatación anormal de

anastomosis av carotídeas en la cabeza Isquemia e Hipoxia.

Ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán.

HIPÓTESIS DE MECANISMO 5-HT B1 y 5-HT D1

Autorreceptores presinápticos Modulan la liberación del nt

Agonistas 5HT1 bloquean la liberación de neuropéptidos proinflamatorio.

SUMATRIPTÁN Subcutánea 12 minutos 97% Oral 1h o 2h 14-17% Semivida de Eliminación: 1-2h Metabolismo y excreción. DOSIS

ORAL 25-100mg 200mg AEROSOL/NASAL 5-20mg 40g

ZOLMITRIPTÁN ORAL 1.5 – 2 horas Metabolito N-desmetilado Semivida: 2 - 3 h DOSIS 1.5 – 2.5mg 10mg

NARATRIPTÁN ORAL 2 – 3 h 70% 2º con acción más prolongada 6h EXCRECIÓN 50% No alterada 30% productos de oxidación. DOSIS 1 – 2.5 mg (NO repetirse antes de las 4h) <5mg

RIZATRIPTÁN ORAL 1.5 h 45% (OTRA, absorción más lenta: 1.6 y 2.5 h) METABOLISMO

Desaminación oxidativa DOSIS

5 – 10mg 30mg

EFECTOS SECUNDARIOS PX CON FACTORES DE RIESGO

CORONARIO

Espasmo de aa coronaria Isquemia Miocárdica Transitoria Arritmias Auriculares y Ventriculares Infarto al Miocardio

EFECTOS SECUNDARIOS Inyección Sumatriptán

Irritación Aeroso/Nasal

Sabor Amargo Parestesias Astenia Fatiga

EFECTOS SECUNDARIOS Rubor Depresión Tirantez Somnolencia Mareo Náuseas Diaforesis

CONTRAINDICACIONES Antecedentes de arteriopatía coronaria

isquémica o vasoespástica. Enfermedad Vascular Cerebral/Periférica Jaqueca hemipléjica o basilar Enfermedad Cardiovascular Isquemia Intestinal

CONTRAINDICACIONES Naratriptán: IR o Hepática grave Rizatriptán: NO contraindicado, en

problemas renales o hepáticos. Eletriptán: problemas hepáticos. Almotriptán Rizatriptán Sumatriptán Zolitriptán

CONTRAINDICACIONES NO DEBEN ADMINISTRARSE CON

ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO

NI AGONISTAS 5-HT

Cornezuelo de Centeno y Alcaloides Claviceps purpurea 600 a.C.

“Pústula Nociva” Edad Media “FUEGO SANTO OENFERMEDAD DE SAN ANTONIO” Complicación más frecuente“Efecto Abortivo”

QUÍMICA Tetracíclico 6-Metilergolina 1er alcaloide puro en 1920 ergotamina Ergonovina 1932 Hidrogenación catalítica

Dihidroergotamina Otros sintéticos

Bromocriptina PRL Dietilamina del Ácido Lisérgico Metisergida Antag. 5-HT

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN. Ergotamina Oral [] mínimas Biodisponibilidad

Con admón. Rectal Mayor Metabolismo Hepático ? Excreción 90% Biliar Vida Plasmática: 2h VC: 24h

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN. Ergonovina y Metilergonovina Absorción Rápida Oral [] Máx| 60 o 90 min 10 + que IV Vida Media : 30 min a 2h.

Aplicación en el Tx de Jaqueca 5-HT 1D/1B Jaqueca frecuente y moderada o Episodios

poco frecuentes pero intensos. Administrar lo más pronto después de

cefalea. Absorción depende de individuos USA Tabletas sublinguales de tartrato de

ergotamina(sublingual de 2mg 6mg en 24h) aerosol nasal .5 mg (1 inh) 15min después

= 2mg

solución inyectable de mesilato de dihidroergotamina IV, SC, IM Repitiendo después de una hora

Alcanzando 2mg (IV) y 3mg (SC, IM)

También ergotamina con cafeína Tabletas orales, Supositorios.

EFECTOS SECUNDARIOS Náuseas y vómitos Centro emético Debilidad en piernas Dolores musculares Dedos de Manos y Pies

Parestesias Adormecimiento

Dolor precordial Taquicardia y Bradicardia transitorias HIPERSENSIBLES : Edema y prurito

INTOXICACIÓN A/C *Ergotismo Suspende el fármaco + Medidas paliativas

Anticoagulantes Dextrán de bajo peso molecular VD

CONTRAINDICACIONES Vasculopatías Periféricas Arteriopatía Corona Hipertensión Disfunción Hepática, Renal Sepsis

Hemorragia Puerperal Aumentan considerablemente la actividad

motora del útero.

Aumentando Fuerza y Frecuencia.

Al aumentar la dosis, contracciones mas potentes y prolongadas.

Contractura Sostenida

Hemorragia Puerperal Induce o facilita trabajo de parto Reduce Hemorragia y mantiene

contracción uterina.

Metisergida Butanolamida del ácido l-metil-d-lisérgico Análogo de la metilergonovina Posibles efectos

Bloquear 5-HT2 Ineficaz en período agudo de jaqueca Sx Horton COMPLICACIÓN Fibrosis Inflamatoria F. retroperitoneal, F.

pleuropulmonar, Fibrosis coronarias y endocárdica.

Dietilamida del ácido-d-lisérgico (LSD) No selectivo Produce distorsión sensitiva y

alucinaciones 1μg Albert Hoffman – 1943 Ácido Lisérgico viene del hongo del

centeno que carece de acciones alucinógenas.

Interactua como agonista/antagonista parcial en los receptores 5-HT

Dietilamida de Ácido d-Lisérgico LSD simula a la 5-HT en receptores 5-

HT1A de los cuerpos medios del rafé

Reduce la velocidad de descarga de neuronas serotoninérgicas

En rafe ambos son igual de efectivos

En centros de relevo visuales LSD<5-HT

8-Hidroxi-(2-N, N-dipropilamina)-tetralina(8-OH-DPAT) Agonista selectivo de 5-HT1A, no con

otros receptores. Aunque activa al 5-HT7 8-OH-DPAT

Reduce la velocidad de descarga de cél. Del rafé 5HT1A

Inhibe descarga neuronal en campos terminales

BUSPIRONA Serie de Arilpiperazinas de cadena larga Agonistas Parciales Selectivos de receptores

5HT1A Tmb gepirona e ipsapirona

1er fármaco de éstos usado en clínica Tx ansiedad Tiene propiedades ansiolíticas, pero no

interactúa con receptores GABA Ni presenta propiedades sedantes y

anticonvulsivos

M-clorofenilpiperazina Refleja acción de receptores 5-HT1B y/o 5-

HT2A, 2C Es el metabolito activo del Antidepresivo

trazodona. Aumenta cortisol y PRL (5-HT1 y 5-HT2A/2C Prueba

5-HT modifica parámetros neuroendocrinos efectos conductuales Ansiedad HT2C

ANTAGONISTAS 5-HT Inespecíficos 5-HT Sin embargo Metergolina 5-HT2 En estudio, Antagonistas 5-HT3

Trastornos digestivos Ondansentrón, dolasetrón, granisetrón,

palonosetrón. 5-HT3 eficaces en el tx de náuseas por

quimioterapia. Alosetrón Sx Colon Irritable

KETANSERINA Prototipo de Antagonistas 5-HT2A

Bloqueador Potente

Menos potente en 5-HT2C

Carece en 5-HT3 o 5-HT4 y 5-HT1

Alta afinidad por Alfa adrenérgicos y receptores H1.

KETANSERINA Reduce la PA en hipertensos Reduce la Resistencia Vascular Efecto secundario al bloque alfa-

adrenérgico Inhibe la agregación plaquetaria inducida

por 5-HT Biodisponibilidad Oral: 50% Semivida Plasmática: 12-15h Inactivación; Metabolismo hepático

Antipsicóticos Atípicos Clozapina antagonista5-HT2A/2C Estrategia para diseñar otros antipsicóticos

atípicos es combinar: Acciones bloqueadoras de 5-HT2A/2C Receptores dopaminérgicos D2 en la misma

molécula RISPERIDONA

Dosis reducidas atenúan síntomas negativos de esquizofrenia con muy pocos efectos extrapiramidales.

Dosis de Risperidona mayor a 6mg diarios Se observan efectos extrapiramidales.

CIPROHEPTADINA Se une a 5-HT2 en el Músculo Liso por

bloqueo de 5-HT.

METISERGIDA Butanolamida del ácido 1-metil-d-

lisergico.