Analgesicos no esteroideos (2)

ANALGESICOS NO ESTEROIDEOS

- Mecanismos de acción.

- Efectos adversos.

Dr. Ignacio Alfredo Valerio Morales. Marzo 2013

Datos sobre AINEs• Estados Unidos – 17 millones consumen diariamente.

• Mundialmente mercado de mas de 6 billones USD anual

• Estados unidos 5-7% de los internamientos secundarios a efectos adversos.

• 16,000 muertes anuales atribuibles.

HISTORIA

1761 Edmund Stone. Descripción.

1829 Leroux aisló Salicilina.

1869 Hermann Kolbe sintetizó Salicilato.

1899 Hoffman , compañía Bayer > AAS

Sauce Blanco.

• 1949 Fenilbutazona *Toxicidad Medular > 60 años

• 1963 Indometacina

• 1971 Vane Describe el mecanismo de acción PGs

• 1976 Se identificó COX en RE.

• 1980-1989 Ibuprofeno, Diclofenaco, Naproxeno, Ketorolaco.

• 1985-90 Nimesulide, Nabumetona,Meloxicam...

• 1990-2001 Masferrer describe Coxib: Celecoxib, Rocecoxib

HISTORIA

¿Cómo actúan? / ¿Efectos adversos?

DOLOR

Mecanismos de Dolor

Periféricos

Nociceptor

Aferente

Sensibilización

Inflamación inducida por Nociceptor

Centrales

Dolor Referido

Vías ascendentes

Modulación

Dolor Neuropático

Sistema Sensorial del Dolor

Mecanismos de Dolor

Periféricos

Nociceptor

Aferente

Sensibilización

Inflamación inducida por Nociceptor

Centrales

Dolor Referido

Vías ascendentes

Modulación

Dolor Neuropático

Sistema Sensorial del Dolor

Mecanismos de Dolor

Mecanismos de Dolor

Periféricos

Nociceptor

Aferente

Sensibilización

Inflamación inducida por Nociceptor

Centrales

Dolor Referido

Vías ascendentes

Modulación

Dolor Neuropático

Sistema Sensorial del Dolor

Mecanismos de Dolor

COX-2

Mecanismos de Dolor

Periféricos

Nociceptor

Aferente

Sensibilización

Inflamación inducida por Nociceptor

Centrales

Dolor Referido

Vías ascendentes

Modulación

Dolor Neuropático

Sistema Sensorial del Dolor

Mecanismos de Dolor: Inflamación Inducida por el Nociceptor.

Mecanismos de Dolor

Periféricos

Nociceptor

Aferente

Sensibilización

Inflamación inducida por Nociceptor

Centrales

Dolor Referido

Vías ascendentes

Modulación

Dolor Neuropático

Sistema Sensorial del Dolor

Breve comentario PGs

• Efectos autócrinos y parácrinos

• Síntesis y acción local

• Exportadas por MDR

• PGE2 más abundante 3 sintetasas la causa.

• mPGES-1 se bloquea por AINE

mPGES-1

COX-2

PGE2

mPGES-1

AA

• 9 tipos de receptores Gpa

• PGD2 superfamilia receptores de quimiocinas

• Receptores relajantes (G2-cAMP)

• Receptores contráctiles (Gq – Ca++)

• Receptores inhibitorios (Gi – cAMP)

En potencia Múltiples sitios diana para

fármacos

Función en relación a receptor

Como funcionan los AINE?

COX-1 ------ COX-2

• Expresada constantemente en mayoría de células (gen promotor)

• Poco cambio tras estímulo inflamatorio

• Actividad regulada por [sustrato] (AA)

• Plaquetas / Mucosa G.I

• Expresión regulada κB (NFκB), cAMP-elemento de respuesta, (AP-1) inducidos

• [COX-2 mRNA] regula niveles de COX-2

• Cerebro, Riñón, Páncreas, vasos sanguíneos, reproductor, esqueleto.

Mecanismos de Acción AINE

• Sintéticos

• Modificador único irreversible COX 1y2 = ASA

• Inhibición competitiva por sitio de unión del AA.

• Unión tiempo-dependiente

• Unión tiempo-independiente

Selectividad COX-2: Rofecoxib y Celecoxib

• Compuestos diaryl +• Sulfona (celebrex)• Metilsulfona (Vioxx)

• Débiles COX-1

• Fuertes COX-2

• Bolsillo lateral hidrofóbico + fenilsulfuro = inhibición COX-2•

• Medición Selectividad y actividad:• [Rx] requerida para

reducir 50% [PGs] PGE2

Mecanismos independientes de COX

• [Suprafisológicas]

• In vitro• Inhibición fosfodiesterasas• Incremento cAMP• Inhiben:

• Respuesta linfocitaria• Neutrófilos: Migración y

agregación, producción superoxido.

• Actividad iNOs

• ASA: Inhibe activación NFkB

• Protein-cinasas activadas por mitógeno (AP-1)

• Familia PPAR

• COX-2: Ciclo celular, apoptosis y angiogénesis.

Clasificación

AINE ClasificaciónAcidoacetilsalicilico• Acido salicílico, Sulfasalazina, Salicilato de sodio,

Salicilamida• Acetilsalicilato del lisina, Diflunisal

Pirazolonas

Dipirona, Fenilbutazona, Oxifenbutazona, Gamacetofenilbutazona, Clofenazona, Bumadizona, Suxibuzona Azapropazona.

Paraminofenoles• Acetaminofen• Fenacetina (renal)

AINE Clasificación

Indoles• Indometacina, Benzidamida, Sulindac,

Acemetacina, Proglumetacina, Talmetacina.

Derivados del ácido acético: ArilaceticosDiclofenac sodico, potásico, Aceclofenac, Alclofenac (Nefropatia), Ácido metiazínico, Fenflofenac (Medular),

Derivados del ácido acético: Pirrolaceticos• Ketorolac, Tolmentina.

AINE Clasificación

Derivados del ácido acético: Piranoacético.• Etodolac, Clometacina

Fenamatos o ArilantranilicosAcido mefenámico, Acido flufenámico, Acido niflúmico, meclofenámico, Tolfenámico, Flufenamato de aluminio, Talniflunamato, Floctafenina, Glafenina, Meclofenamato, ácido tolfenámico,

Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Indoprofeno, Procetofeno, Piroprofeno, Suprofeno, Flurbiprofeno, Fenbufen, ácido tiaprofénico.

AINE Clasificación

Oxicames• Piroxicam, Tenoxicam, Sudoxicam, Isoxicam,

Meloxicam.

Derivados del ácido nicotínicoClonixinato de lisina, Isonixina.

Derivados de la NaftilalcanonasNamubetona

AINE Clasificación

Derivados de Acidos heterociclicos• Oxaprozin

Derivados de la sulfonanilidaNimesulida

Derivados de las BENZOXAZOCINAS

Nefopam

Metabolismo AINE

90%

CYP 450CYP3A

CYP2C9

Acciones terapéuticas

• Antinflamatorias• En AR:

• Reducen dolor y rigidez• Sin efectos sobre Rx fase

aguda o progresión radiográfica

• SPA• JIA• Gota• SLE

• Analgésicas• Reducción de síntesis de PG

periférica y CNS

• Antipiréticas• Ratones sin COX-2 y

mPGES-1 no desarrollan fiebre.

• Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye

Acciones terapéuticas

• Antiplaquetarios

• COX-1 Reversible o irreversible

• Acetilación Cox-1 = inhibición irreversible desde 80mg de ASA.

• Disminución de riesgo CV. 75-325mg/d. H 45-76 / M 55-79a.

• Quimioprevención en Cáncer

• Reducción hasta 40-50%

• mPGES-1, COX-2• Colon (Celecoxib en PFA)• Intestinal• Gastrico• Mama• Vejiga• Próstata

• Antipiréticas• Ratones sin COX-2 y mPGES-1 no

desarrollan fiebre.• Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye

Efectos adversosG

astr

oint

estin

ales

Ren

ales

Car

diov

ascu

lare

s

Hep

átic

os

Alé

rgic

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Hem

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Óse

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Dér

mic

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Ute

rinos

Efectos adversos AINETasas de efectos adversos Severos posiblemente causados por uso de AINEs evaluadas en estudios observacionales en la población general.

Evento Incidencia por 1000pts-años.

Incremento de riesgo

Hospitalizaciones por 100,000

usuarios de AINE

Falla cardiaca 2-4 2x 300

Infarto Miocardio 1-4 2x 300

Hemorragia digestiva alta

0.6-1.7 4x 300

Falla renal aguda 0.02-0.08 2-4x 4-8

Falla hepática aguda

0.02-0.04 2x 5

Gastrointestinales:Gastropatía-AINE

Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464

Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27

• 10 -60% al año estarán c/síntomas.

• 30-50% lesiones visibles endoscopicamente

• 2-4%/año cursarán con ulceras

• AINE + AINE = RR 4.4 a 8.9

• 5-6% Mortalidad por HTDA.

• • Daño ácido-dependiente

• Mecanismos Locales y sistémicos.

• H. Pylori + Riesgo.

Gastrointestinales:Gastropatía-AINE

Gastrointestinales: AINE COX-2 vs No selectivos

Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464

Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27

Características basales de pacientes con OA/AR y tasas de complicaciones ulcerosas asociadas con ingestión de AINEs en ensayos clínicos con

COXIBS

Ensayo Edad Promedio

Mujeres (%) Historial previo G.I (%)

Uso de Aspirina

Tasa por 1000pts-años

CLASS 60 69 9.6 20 15

VIGOR 58 80 7.8 0 14

TARGET 63 76 0 24 9.1

MEDAL 63 74 7 35 4.7

Gastrointestinales: Estrategias

Asintomáticos

Sin Factores de riesgo

Observación

Cambio a COX2

selectivo

Con Factores de Riesgo

Tx profilactico

(IBP)

Sintomáticos

Moderados

IBP/Misoprostol/Ranitidina doble dosis

Leves

HTD oculta

Misoprostol

Graves

Hemorragia

Hospitalización

Suspender AINE

Plasma, plaquetas

Endoscopía

Cirugía.

Perforación

Cirugía.

Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenalulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296

Cardiovasculares

- Coxibs deprimen a PGI2

- 42% Incremento efectos adversos cardiovasculares

- IAM 2 x RR 1.18 lo suben a1.60

- ICC

- Hipertensión

- Hiperkalemia

Estrategias para disminuir el riesgo cardiovascular asociado a uso de AINE:

- Si está usando ASA tomar dosis de aspirina >2hrs antes de cualquier otro AINE

- No use AINE en los 3-6 meses posteriores a un evento o procedimiento CV

- Monitorice y controle la presión arterial

- Uso de AINES de vida media corta y la dosis mínima efectiva. Evite fármacos de liberación prolongada.

Asma y reacciones alérgicas

• 10-20% pacientes con triada, asma, polposis nasal, rinitis vasomotora. (EREA)

• Precaución uso de COX-2 Selectivos.

• Otras Rx de hipersensibilidad pueden ocurrir.

• Vasculitis cutánea

• Eritema multiforme

• Stevens Johnson

• Necrolisis epidérmica

• Cuidado en alérgicos a Sulfonamida.

Efectos adversos Hematológicos

• Anemia aplásica

• Agranulocitosis

• Trombocitopenia

Efectos adversos Inmunológicos

• Células Dendríticas

• Linfocitos B

• IgM Baja 64% Ko-M

• IgG baja 35%. Ko-M

• Relevancia Clínica?

Efectos adversos CNS

• Mareo

• Cefalalgia

• Depresión

• Alucinaciones

• Convulsiones

• Meningitis aséptica.

Efectos en Sistema Óseo

• Cox-2 Osteoclastogenesis

• PGE2 RANKL

• Mutación 15 Deshidrogenasa de hidroxiprostaglandina Osteoartropatía hipértrófica

• Retraso en consolidación de fracturas

• Disminución de la DMO?

Bibliografía• Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture,

Pathogenesis, and Prevention

• Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464

• Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27

• EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. BMJ Group 2012.

• Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296

• Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893

• Hochberg: Rheumatology, 5th ed. Pp 199-203;