Antagonistas dopaminérgicos-unmsm

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Antagonistas dopaminérgicos

Los fármacos neurolépticos son antagonistas selectivos de los receptores D2.Los neurolépticos clásicos pertenecen alguna de las siguientes familias:

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Usado como antihelmíntico, los primeros fármacos derivado de este sistema heterocíclico, encontraron utilidad como antihistamínicos.

Ejemplo prometazina (efecto secundario sedante). Este efecto paso a ser el dominante en la clorpromazina. Este es prototipo de los neurolépticos de estructura

fenotiazínica, que se derivan de la farmacomodulación de la prometazina

Fenotiazinas

Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda 3

6

9

7

8

S5

NH10

3

2

4

1

Fenotiazina (antihelmíntico)

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N

N

R R

Etilendiaminas (antihistamínicos)

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¿Indicar en la siguiente estructura de la prometazina si todo esta correcto ?

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S

N

CH3

CH3CH3

Prometazina (antihistamínicos con efectos sedantes)N

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S

ClN

N

CH3

CH3

Clorpromazina (prototipo de los neurolépticos)

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Este ejemplo es demostrativo de la farmacomodulación, estructuralmente relacionadas entre si, pero diferente utilidad terapéutica.

¿Que es la farmacomodulación de un ejemplo?

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I) Un grupo funcional o heteroátomo atrayente de electrones en la posición 2 del núcleo de fenotiazina

Relación estructura -actividad

S

ClN

N

CH3

CH3

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Una cadena lateral de tres átomos de carbono, o una distancia equivalente, entre los átomos de nitrógeno. Según la naturaleza de esta cadena se distinguen familias de fenotiazinas.

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S

N

R

X

Derivadas de alquilaminas

-H2C CH CH2 N

R1

CH3

CH3

-H

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S

N

R

X

Derivadas de alquilpiperidina

-Cl-S-alquilo

-CF3

N

CH3

-H2C

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S

N

R

X

Derivadas de alquilpiperidina

-CO-alquilo

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S

N

R

X

Derivadas de alquilpiperazina

NN-H2C-H2C-H2C R1

-SO2-N(CH3)2

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¿En la siguiente estructura indicar la relación estructura actividad para su efecto neuroléptico ?

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Se derivan de la farmacomodulación de las fenotiazinas, en la que le átomo de nitrógeno del anillo se cambia por un grupo metilideno, es esencial un sustituyente atrayente de electrones en la posición 2 del sistema heterocíclico

Tioxantenos

5

8

6

7

S10

9

3

2

4

1

R

X

Z

S

X

R

E

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La presencia del doble enlace da lugar a isómeros geométricos Z y E, los Z los mas activos como los neurolépticos. Al igual que en las fenotiazinas, la cadena lateral puede ser alquilamina terciaria, de tipo alquilpiperidínico o de tipo alquilpiperazínico, conservándose la distancia optima de tres átomos de carbono entre el sistema cíclico y el átomo de nitrógeno de cadena lateral.

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S

Cl

N

CH3

CH3

S

CF3

N

OH

cloroprotixeno flupentizol

Neurolépticos derivados del tioxanteno

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El desarrollo esta orientadas hacia la potenciación de los efectos analgésicos de la petidina

Butirofenonas

N COOCH2CH3

CH3

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En los análogos de norpetidina se observo que los derivados de butirofenonas presentaba un perfil farmacológico semejante a la clorpromazina

NCOOCH2CH3

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F

OH

N

O

R

Neurolépticos

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F

R1

NR2

O

Estructura general

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Presentan un átomo de flúor en posición para del anillo bencénico

La agrupación butirofenona es imprescindible para la acción neuroléptica. El acortamiento (propiofenonas) o el alargamiento (valerofenonas) de la cadena conduce a una perdida notable de la actividad neuroléptica. Sin embargo cambios mas profundos que conducen a la difenilbutilpiperadinas (apartado d) conducen a neurolépticos de utilidad terapéutica.

Relación estructura actividad

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¿Cual seria la estructura de una propiofenona?

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La presencia de un grupo amino terciario en el extremo de la agrupación de butirofenonas es esencial para la acción neuroléptica. Este átomo de nitrógeno puede formar parte de un sistema de piperidina, tetrahidropiridina o piperazina, sustituido en posición 4.

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O

N

F

OH

Cl

Butirofenonas mas utilizadasHaloperidol

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O

N

F

OH

CH3

MOPERONA

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O

N

F

OH

CF3

trifluoperidol

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¿En el droperidol hacer un análisis de relación estructura actividad ?

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F

N

O N

NH

O

Espiperona (ejercicio)

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Provienen de la farmacomodulación de las butirofenonas y se usan en la esquizofrenia, se caracterizan por presentar un grupo bis-(p-fluorofenil) metilo en vez de la agrupación fenona. El resto de la molécula es idéntico.

difenilbutilpiperidinas

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F

N

N

NH

O

F

fluspirileno

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¿En el pimozida hacer un análisis de relación estructura actividad ?

N

NH

O

F

N

F

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F

N

F

OH

CF3Cl

Penfluridol (ejercicio)

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Provienen de la farmacomodulación de anestésicos locales. En concreto , la ortometoxiprocainamida, además de su acción anestésica local, tenia acción antiemética.

Orto-metoxibenzamidas (ortopramidas)

NH

OCH3O

NH2

N

CH3

CH3

procaina

procainamida

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Actúa sobre los receptores D2 del “gatillo quimiorreceptor” inductor del vomito, la aplicación mas frecuente es por su efecto procinético.

El clebopride es otra ortopropamida que muestra ambos efectos.

Metoclopramida (antiemetico)

NH

OCH3O

N

CH3

CH3

ClNH2

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NH

OCH3O

NH2

Cl

N

Clebopride (relación estructura actividad)

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cisaprida

Ortopramidas procineticas

NH

OCH3O

NH2

Cl

N

CH3O

O

F

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NH

OCH3O

NH2

NO2

NCH3

CH3

cinitaprida

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sulpirida

Ortopramidas neurolépticas

NH

OCH3O

N

CH3

SO2NH2

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NH

OCH3O

N

CH3

SO2CH3

CH3

tiaprida

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Es muy importante el enlace de hidrogeno intramolecular en la acción farmacológica. Se ha podido establecer que hay un enlace de hidrogeno intramolecular entre el NH de la benzamida y el átomo de oxigeno del grupo metoxilo.

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N

CH3O

H

R1

R

N

H-

O+

CH3

R1

OR

Enlace de hidrogeno intramolecular en las ortopramidas: sistema de seis eslabones (esencial)

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NH

CH3O

O

R1

R

N

H-

O+

CH3

R1O

R

Sistema de cinco eslabones inactivos

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Presentan un perfil farmacologico muy complejo. Son tambien anticolinergicos, antiserotoninérgicos, antihistamínicos y bloqueadores ganglionares. Si atendemos la naturaleza del hetero atomo X. se puede encontrar:

Dibenzoheteroazepinas

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X

N

Cl

N

N

CH3

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clozapina

dibenzodiazepinas

NH

N

Cl

N

N

CH3

benzodiazepina

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NH

N

N

N

CH3

S CH3

Olanzapina (tienobenzodiazepina)

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loxapina

dibenzoxazepinas

O

N

Cl

N

N

CH3

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clotiapina

Dibenzotiazepina (hacer la relación estructura actividad)

S

N

Cl

N

N

CH3

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