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Redacción: CADlMEEscuela Andaluzade SaludPublica.Apldo. 2070. 18080 Granada.Espar.a.TIno. (958) 16 10 44, Fa.(958) 16 12 04e·mail:cadimeOeasp.es
ElBoletínTerapéutico Alldaluz (BTA) esuna publicaCión b'm<'Stral, que de formagraruirasedesMa a lossanitarios deAndaluda con el fin de informarycontribuir a promover el uso racional delosmedICamentos. Es~ boletín esmiembrode la Sociedad Inrernacional deBolermes Independ¡enres deMedicamenros (1.S.D.8).
Escuela Andaluzade Salud Pública
Ano 1998, Volumen 14 nQ 2
EN ESTENUMERO ...
1 • Utilización de MedicamentosAntihistamínicos H1 de segunda generaciónLos antihistaminicos HJ de segunda generación superan a los agentes clásicosen cuanto a su menor capacidad de producir sedación, si bien otros aspectosde importancia terapéutica, son generalmente menos conocidos.
2 • Tribuna TerapéuticaAcamprosato en el mantenimiento de la abstinenciaalcohólicaLa utilización de acamprosato tras el periodo agudo de retirada del alcoholrepresenta una novedad -por disminuir el deseo de beber- y puede constituirun avance en la taerapéutica de mantenimiento de la abstinencia alcohólica,en el marco de un seguimiento integral y programado del paciente.
1 Utilización de Medicamentos
Antihistamínicos HJ desegunda generacion
z Los antihistaminicos HJ se utilizan en el tratamiento de los~ síntomasrelacionadosconlaliberacióndehistaminaendiver-::;)ID sas situaciones clínicas. La introducción en terapéutica dea: los agentes de segunda generación, ha supuesto un avance
al presentar éstosuna eficacia similarcon una menorincidencia de sedación, respecto a los agentes clásicos. A pesardequesuelenhacerse consideraciones extensivas a todos losagentesdel grupo, la bibliografía disponible, mayoritariamentese refiere a astemizol; tetfenadina y loratadina.Defonna adicional; losantihistamfnk:osHJdesegundageneración presentan diferencias farmacocinéticas, respecto alos agentesclásicos, que puedenser de importancia al utiliuulos en un paciente determinado. La toxicidad cardiovascular asociada con estos medicamentos, aunque muyinfrecuente, puedetenerconsecuencias graves -inclusofata-les- por lo que conviene considerarla, especialmente enpacientes de riesgo.
INTRODUCCION
Lahistamina, unautacoide constituyente natural de diversos tejidos, se almacena en los rnastocños delasvías respiratorias y en losleucocitos circulantes (basófilos), siendo liberada en las reaociones dehipersensibilidad dela respuesta alérgica. se han identificado tres tiposde receptores para la histamina: H, que parecen inducir broncoconstrioción y contracción de lamusculatura Usa de lapared intestinal, H2que parecen estimular lasecreción gástrica ácida y H3 que afectan alsistema nervioso central, de una manera nocompletamente aclarada(1). Los efectos delahistamina relacionados con laalergia, mediadosporlos receptores H,, además delacontraoción delamusculatura lisa,incluyen aumento delapermeabilidad vascular y prurito (2).
Los antihistamínicos que actúan preferentemente sobre los receptores H, (AH,) noson curativos sino meramente paliativos y seutilizanfrecuentemente para elalMo delos síntomas alérgicos causados porlaliberación dehistamina; siendo sólo útiles como coadywantes delaepinebina (adrenalina) y otras medidas estándar. enel tratamiento de lasreacciones anafilácticas y del edema Iaringeo, una vez que sehancontrolado las manifestaciones agudas (3). Los AH, seutilizan enterapéuticadesde hace años endiversas Muaciones clínicas como: rinitis alérgica, urticaria crónica, vértigos y mareos, enfermedad de Parkinson, etc.para tratar los síntomas mediados porlahistamina. Tanto los AH" dásicos como desegunda generación,presentan una capacidad similar paraalMar los síntomas relacionados con la liberación de histamina (4). Noobstante, seha observado variabilidad en la repuesta indMdual de lospacientes aambos tipos deantihistamínicos, porloque puede sernece-
~~~~~~v~:X~~~=e~~~~~r:,~ DIFERENCIASFARMACOCINÉTlCASDE LOS AH1DESEGUNDAGENERACION'
res efectos adversos posibles (3,5,6). ACClON ASTEMIZOL LOAATADINA TERFENADINA
AH, CLASICOS ASTEMIZOL LORATADINA TERFENAOINA
EFECTOSADVERSOSDE LOSAH,
P RINCIPALES DIFERENCIAS:SEDACION y FARMACOCINÉTICA
LosAH1clásicos son relativamente pocoselectivos, porloque suacción produce tantoefectosterapéuticoscomo indeseables.Durantelos pasadosdiez años,sehan desarrollado nuevosantihis1amínicos -cooocooscomodesegundageneración- que bloquean demanera preferente los receptores H1periféricos (4) y atraviesan enmenor grado la barrera hematoencefálica; produciendo menos reacciones adversas y sedación (2,4,7).
Alrevisar laliteratura, parece noexistir unadasificación unánimemente aceptada para losAH,1 considerados de segunda generación. Sibien, prácticamente todos losautores incluyenentre estos alastemizol, loratadina y terfenadina(1-13); lamayoría también incluyen lacetirizina(5,6,8,9,10) aunque parece ejercermássedaciónque los anteriores (6,7). Laebastina, que tambiénseconsidera desegunda generación (14),parececontar con unmenor respaldo bibliográfKXl,mientras que lac1emastina, nosuele incluirse eneste grupo (1-5,7-14) salvo excepciones (6).
Losefectos adversos más comunes delos AH1 clásicos son de tipo anticolinérgico(sequedad de boca, retención urinaria), alfaadrenérgico (hipotensión), serotoninérgico(aumento depeso) ydopaminérgico (sedación,disquinesia y tinnitus) vertabla 1. Usualmente,suele desarrollarse tolerancia a estos efectosadversos tras unos cuantos días detratamiento(4).La sedación, esunode los efectos adversos más comunes deestos medicamentos. Laincidencia de sedación asociada a losAH1clásicos, varía entre del 7 al42%, según los estudios; sibien latasa más habitual oscila entre el10 y el 25% (2,4), dependiendo del agente,dosis y sensibilidad individual. En la mayoríadelos pacientes, lasedación suele desaparecertras laprimera semana detratamiento (4).
Envarios ensayos clínicos, losAH1 desegunda generación han sido asociados conuna incidencia desedación similar a ladel placebo (2,4);hecho que parece relacionado conelcarácter relativamente Iipófobodeestosagentes, quedificultaque atraviesen labarrera hematoencefálica (2,4,7).
Los AH1 de segunda generación presentan unretraso enel inicio delaacción frente a losclásicos -aproximadamente una horapara terfenadina y hasta dos días para astemizol-porloque enlos pacientes que requierenunalivio rápido de los síntomas, es preferibleutilizar los agentes clásicos, cuyo inicio de laacción esdeunos 15 a 30minutos y elefectomáximo de1 hora (4) (ver tablas 2 Y3).A diferenciadelosclásicos,losAH1desegundageneraciónnoparecendesarrollartaquifilaxia,esdecirtolerancia con lacorrespondiente pérdida deeficacia, entratamientos prolongados (2).
ND 2 horas 2 horas3-4 dlas 8 horas 4 horas7dras 12 horas 8-12 horas
3-4 dlas NO 1·3 horas2dlas ND 3 horas
ND NO <24 horas .NO 50% 45%
SELECCION DEL ANTIHISTAMINI CO
Como se ha comentado anteriormente,todos los AH1 -dásiccs Ydesegunda generación-presentan una eficacia similar para aliviarlos síntomas relacionados con la liberación dehis1amina. Por lotanto, laselección deunagenteparatratarunasituaciónclínicapaIlicular,debería estar basada enconsideraciones sobre superfil de seguridad y elcoste dela terapia (4).
Apesar deque enbastantes trabajos sedestaca laventaja deutilizar losAH1desegunda generación frente a los clásicos, principalmente por nocausar sedación (2,4,7); algunosautores consideran que los AH1 clásicos continúan presentando marcadas ventajas encuanto a precio y perfil de efectos adversos. Paraestos, parece razonable iniciareltratamientoccnuno ovarios AH1, clásicos, antes deprobar unodesegunda generación. Es importante apuntarque el bloqueo delos receptores periféricos delahistamina puede durar hasta 24 horas, inclusoenpacientesque toman unagente clásico endosis única. Asíenlapráctica los AH1, cláslcospueden utilizarse con unprotocolo dedosificación única odoble diaria, apesar deque elprospecto recomiende suadministracióncuatroaseisveces aldía. Además noson terapéuticamentenecesarias las formulaciones de liberación sostenida, dadas las concentraciones tisulares prolongadas que alcanzan los AH1 (4).
C ONCLUSIONES
LosAH1,desegundageneración sediferencian delosagentes clásicos enla incidenciadeefectos adversos (principalmente sedación). También presentan uninicio de laacciónmás tardío y tienen un coste significativamentesuperior.
-querecoge 9976notificacioneS dereaccionesadversas asociadas a acrivastina, astemizol,cetirizina, Ioratadina y terfenadina, en17paísesentre 1986 y 1992- losautores consideranque algunas delas alternativas a laterfenadinapueden presentar problemas similares, sugiriendo que sería prudente realizar una minuciosa consideración delperfil benelicio'riesgo detodos losAH1desegunda generación (9). Noobstante, elanterior trabajo hasidoobjeto decríticas porparte de la Food and Drug Administration delosEE. UU., quienes consideranque el riesgo decardiotoxicidad sólo hasidoconfirmado para astemizol y terfenadina, mientras que noseha encontrado una relación causaldefinitiva conloratadina nicetirizina (10) .
RIESGO DE TOXICIDAD
CA RDIOVASCULAR
Inhibición de las reacciones cutáneasinducidas por la histamina
Inicio de la acerenTiempo hasta el máximo efectoDuración de la acción
Alivio de los slntamas de rlnItJs .Inlelo de la accl6nTiempo medio hastael InicioTiempo hasta el anvlo completoPacientes con afivio completo el primer dla
• datos de pacientes voluntarios y alérgicosND - Datos no disponiblesTabla 2. Tomada de 2
En pacientes tratados con astemizol oterfenadina, aunque muy infrecuentemente, sehanotificado laaparición deefectos adversoscardiacos, incluyendo laprolongación delintervalo electrocardiográficoQT, amias, 'TorsadedePointes", parada cardiaca, hipotensión, palpitaciones, síncope, discinesiaymuerte (secundaria a arritmia ventricular). Los efectos cardiotóxicos usualmente sehan asociado con laadministración dedosis superiores a las recomendadasy/occncentraciones plasmáticaselevadas dedimos medicamentos odesus metabolitos activos (generalmente como consecuencia deuna interacción).Sin embargo, ocaslonaImente, también sehannotifICadoefectosadversoscard'IOVllSCUlaresgraves,adosis usuales de terfenacfm y astemizol; asíoomo enpacientes aparentemente sanos sinfactores deriesgo asociados (3). Elmecanismo delacardiotoxicidad del astemizol y terfenadina, deacuerdo con experimentos realizados en animales, parece relacionado con el bloqueo delos canales ventriculares del potasio; aunque,la loratadina y cetirizina noparecen actuar así(9), también se han relacionado con cuadrosde cardiotoxicidad y casos de muerte (8, 9).
Los pacientes con insuficiencia hepática;y posiblemente lospacientes geriátricos, pueden presentar unriesgo aumentado decardiotoxidad, poracumulación delos AH1desegundageneración. En los pacientes tratados conderivados azólicos (itraconazol, ketoconazol,etc.), macrólidos (claritromicina, eritromicina,etc.) y quinina, pueden aparecer manifestacionesdecardiotoxicidad, probablemente secundarias a la acumulación de astemizol o terfenadina, por interferencia en su metabolismohepático.Elpotencialdeinteraccionescon manifestaciones cardiotóxicas, aun no está establecído para laloratadina (3).
Laterfenadina hasido retirada delmercado enFrancia,yseha propuesto suretiradaenlosEE. UU. (9);porloque algunos autores
recomiendan utilizarun anthistamínicoalternativo que nohaya demostradoeste riesgo potencial(8). Sin embargo, enuna comunicaciónque presenta losdatos del CentroColaborador intemacional de laOMS deFarmacovigilancia
+1-
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+
+/-
ACTIVIDAD
Colinérgica
Alfaadrenérgica
Serotoninérgica
Dopaminérgica
Tabla 1. Tomada de 4
6 7Jo!7er ANDAL 1998; 14 (2)
PROPIEDADES FARMACOCINÉTlCASDELOSAH, DE SEGUNDA GENERACION
MEOlCAMENTO DOSIS· TIEMPOHASTAALCANZAR VIDAMEDIACONCENTRACIONES PlASMATlCASMAlOMAS DE EUMINAClON
Aslemlzol 10mg 1-4 horas 18-20 días #
LOfatadlna 10mg 1-1,5 horas 8-11 horas
Terfenadina 60mg 1-2 horas 16-22 horas
• dosis única# dosificación crónicaT.b'.3. Tomada de 2
Laventajadelamenorincidenciadesedación asociada a los AH1desegunda generacióndebe serevaluada encada caso, yaque lasedación que producen losagentesclásicos cede conel tratamiento continuado y puede representaruna ventaja endetenninados pacientes.
Latoxicidad cardiovascular asociada conestos medicamentos, aunque muy infrecuente,puedesergraveyaún parece insuficientementeestudiada para establecer recomendacionesdefinitivas encuanto a laselección deun AH1.
Alahora deseJeocionar elAH1autilizar,deberían considerarse las ventajas e inconvenientes, as!oomo lasdiferencias fannacocinéticas y de coste existentes entre los agentesclásicos y losdesegunda generación.
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BIBL/OGRAFIA:
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Acamprosato en elmantenimiento de laabstinencia alcohólicaElacamprosato es unnuevofárrntu:o indicado parael tratamiento de mantenimiento dela abstinencia en pacientes dependientes del alcohol, tras la desintoxicación; debiendoutilizarse en combinación con otrasmedidas nofarmacolágtcas de apoyo socialy psicoterapéutico (ej. "counselling": consejo asistido). Actúa sobrediversos mecanismosimplicados en el desarrollo de la dependencia alcohéuca: En losensayos clinicos reolizadosseha mostrado superior alplacebo. manteniéndose sueficacia unaño después definalizar el tratamiento. Sinembargo, por elmomento no sedispone de ensayos clinicoscomparativosfrentea otrosfármacos utilizados en la prevención de recaidas. Su usoseha asociado a efectos adversos levesy transitorios; y, al parecer. no interacciona conotrosmedicamentos utilizados en la deshabituación alcohólica.
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El acamprosato (AC) es uncompuesto sintético que ha
sido desarrollado específicamente para el mantenimiento de la abstinencia en pacientes dependientes del alcohol tras la desintoxicación, dentro delmarcode tratamiento multidisciplinar del pacientealcohólico (1-3) (verTabla 1). El AC -acetilhomotaurinato de calcio- presenta unaestructura química similar a la de ciertosaminoácidos farmacológicamente activoscomo la taurina, el ácido gamma aminobutírico (GASA) y el glutamato (2,4).
Elmecanismo exacto deacción delACanivel celular noestá establecido, tampoco sehan detenninado ros mecanismos específicosporlosquereduce la ¡ngesta dealcohol y lasrecaídas (5); sibien, sehavisto que ac!úasobrelos mecanismos implicados eneldesarrollo deladependencia delalcohol. Ciertas evidenciasrecientes indican que inhibe la hiperexcitabilidad neuronal, antagonizando el glutamato y
estimulando laacción inhibitoria del GASA (13,5). Los estudios preclírícos realizados coneste fánnaco muestran que su uso disminuyeelconsumovoluntariodealcoholenvarios modelos animales; siendo este efecto dosis-dependiente (2,5).
ElAC seabsorbe lentamente eneltractogastrointestinal; existiendo una gran variabilidad interindividual tanto en la velocidad deabsorción como enlacantidad absorbida,aunque ésta suele sergeneralmente del 10% deladosis administrada. Los alimentos retrasansu absorción, disminuyendo su biodisponibilidad enun 20%; encambio, elalcohol noalterasus parámetros tarmacocnétcos. Los nivelesplasmáticos deequilibrio sealcanzan a lossiete días del inicio deltratamiento. ElAC atraviesa labarrera hematoencefálica y noseunea las proteínas plasmáticas. Tras su administración oral presenta una vida media de unas13horas; eliminándose deforma inalteradaporlaorina (1,3,5).
Ladosis recomendada esde 1.998 mgdiarios (2comprimidos cada 8 horas) en individuos de pesosuperior a 60kgY1.332 mgdiarios (2 comprimidos por la mañana, 1 almediodía y 1 por la noche) en individuos depeso inferior a 60 kg. El elevado número decomprimidos que espreciso ingerir diariamente (4-6 divididos en tres tomas) hace que enocasiones el cumplimiento sevea dificultado.Eltratamiento con AC debe asociarse a"counselling" (consejo asistido) porloque se recomienda que sea supervisado porespecialistas.Iniciándolo tan pronto como sea posible traselperiodo agudo de retirada delalcohol, y manteniéndolo durante unaño (1,3,4,6).
Los primeros estudios clínicos disponibles con ACmostraron su eficacia enel mantenimiento delaabstinencia depacientes alcohólicos tras ladesintoxicación. Para confirmarlos resultados de estos estudios iniciales, secomenzó un programa de ensayos clínicosmulticéntricos frente a placebo, realizados en
'JJo/7er ANDAL 1998; 14 (2) 7
ALGUNAS ESTRATEGIAS DE TRATAIIIENTO UTlUZADAS EN EL IlANTENIIIIENTO DE~ABSnNENCIA EN PACIENTES DEPENDIENTES DEL ALCOHOLTRAS LA ~NTOXlCACION.
NO FARMACOLOGICAS
- Acupunturalhlpnosls- Terapias conductuaVcognoscitlva- Educación del paciente- AP1J'IO de gruposde iguales(ej. AlcohólicosAnónimos)- Psicoterapia: Individual o de grupo- "Counselllng" (consejo asistido)"
FARMACOLOGICAS
- Fármacos que actúan sobre el deseo de beber (acamprosalo, naltrexona)- Fármacos aversivos (disulfiram, carb imida cálcica)- Fármacos que actúan sobre la comorbilidad del paciente alcohólico: Inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o ansiolfticos (clometiazol).- Terapias en fase experimental :
- Agonistas dopaminérgicos (ej .: bromocriplina)• Antagonistas dopaminérgicos (ej.: liaprida)- Agonistas de la serotonina (ej.: buspirona)- Antagonistas de la serotonina (ej.: ondansetron)
dos en la deshabituación alcohólica: diazepam, oxazepam, fenobarbital, meprobamato, etc; así como con imipramina o disulfiram (5).
CONCLUSrON
En los pacientes con dependenciaalcohólica que se han sometido a unadesintoxicación, el tratamiento con AC durante un año- asociado a terapias coadyuvantes (ej. consejo asistido) aumenta laposibilidad de mantener la abstinencia totalo el número de días en losquenose consume alcohol a lo largo delperiodo detratamiento. Una vez finalizado éste, losefectosbeneficiosos del AC se pueden mantenerhasta un añodespués de finalizar el tratamiento; si bien se desconoce si estos efectosse mantienen el segundo añotrascesarel tratamiento. Porel momento nose dispone de estudios comparativos frente a otrosfármacos que se utilizan igualmente en laprevención de recaídas.
('): Diálogo y relación permanentes entre el usuario y et profesional con el objetivo de prevenirlos problemas de salud y aportar apoyo psicosocie! potenciando las capacidades del usuariopara conducir su propio proceso (10) .Tabla 1. Modificada de (1).
unos4.000 pacientes. Alanalizardeforma individualizada los resultados de dichos estudiosse puede observar una gran variabilidad, queenparte esdebida a las diferencias culturalesentre los distintos países y a la diversidad deactitudesfrente alalcohol yladependencia alcohólica (2,7-9).
Independientemente de los resultados individuales de cada uno de estosensayos clínicos, las evidencias indicanque este fármaco -en asociación a cualquier tipo de terapia coadyuvante- ayuda aprevenir o retrasar las recaídas tras ladesintoxicación aguda, elevando el númerode días en los queno se consume alcoholdurante el año de tratamiento y hasta unaño después, y aumentando el tiempotranscurrido hasta que los pacientes tomansu primera bebida alcohólica tras la retirada. Generalmente el AC se ha mostradosuperior al placebo en el porcentaje depacientes que no consumen alcohol, asícomo en la suma de los periodos de abstinencia. Sin embargo, parece que el efectodel fármaco sobre el mantenimiento de laabstinencia alcohólica puede disminuir a lolargo del tratamiento. Asimismo, se desconoce si el efecto beneficioso del AC semantiene tras dos años de cesar el tratamiento (4).
No se hanrealizado ensayos cHnicoscomparativos frente a otros fármacos utili-
zados en la prevención de recaídas, por loque por el momento no se ha podido establecer su papel en la terapéutica de la deshabituación alcohólica (1,2,4). Algunosdatos indican que el AC puede ser especialmente eficaz en facilitar la abstinenciade los pacientes quetienden a ingerir alcohol para contrarrestar los síntomas asociadosa la retirada de éste o como estrategiapara resolver el conflictoy reducir la ansiedad; si bien esta información necesita serconfirmada (4). Enrelación a su usojunto aotros fármacos ampliamente utilizados enesta indicación clínica, un estudio muestraque la adición de disulfiram al régimen detratamiento con AC podría aumentar la eficacia deéste último (1).
Los efectos adversos asociados a ACsuelen ser leves y transitorios. Los descritos con mayor frecuencia, son: diarrea (720% de los pacientes) prurito, dolor abdominal, náuseas, vómitos, vértigo, confusión,fatiga, cefalea, reacciones cutáneas y alteración de la libido (1,3,5). La informaciónreferente a los efectos adversos a largoplazo del AC, así como la comparación desu perfil de toxicidad con otros fármacosalternativos aún no está disponible (1). Porel momento, no se han descrito interaccionesfarmacocinéticas en pacientes tratadoscon ACencombinación conotros fármacos(a dosis terapéuticas) comúnmente utiliza-
BIBL/OGRAFIA
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Programa del Servicio Andaluz deSalud dirigido por la EscuelaAndaluza de Salud Pública
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8 'JJof7er A NDAL 1998; 14 (2)
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