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ATENEO CENTRALHOSPITAL PEDRO DE ELIZALDE
“ VOLVER AL FUTURO ’’
Presenta: Reumatología
Celebrando 40 años de la Creación del Servicio
1974 - 2014
OBJETIVOS
� Presentar un paciente con enfermedad reumática de
inicio temprano
� Conocer las controversias actuales relativas a la
patogenia de esta enfermedad
� Actualizar el manejo terapéutico
CASO CLÍNICO
FL , sexo masculino
RNT 39 sem. PN 2600 gr (Plo 3-10)
Se interna a los 8 meses de vida ( Enero 2005) por Sindrome febril prolongado y rash generalizado de 15 días de evolución.
Se realizan exámenes complementarios y se medica con ATB EV
CASO CLÍNICO
Datos positivos:
� Peso 7.450 Kg (Plo 10) Talla 66 cm (Plo 3)
� Fiebre > 39 ° C persistente
� Exantema generalizado, eritematoso, no pruriginoso.
� Hepato-esplenomegalia homogénea
� Poliadenopatías generalizadas
� Irritabilidad
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
� Hto 33%, Hb 10.7 mg/dl. GB 11600 / 19300/mm3Plaquetas 230.000 /329.000 /mm3ESD 75 mm1h. PCR +++� Cultivos negativos (HC, LCR, Uroc). IgM+ ParvoV� TAC Torax: Derrame pericárdico leve. Derrame pleural
derecho. Cultivo y drenaje � Ecografia abdominal: Hepato-esplenomegalia� PAMO: Hipoplasia eritroide. Serie blanca desviada a
izquierda� Bx ganglio: Adenitis inespecífica� Centellograma óseo normal� Ecocardiograma: Troncos coronarios 4.3 mm. Se repite a las
48 hs donde disminuyen al 50% diámetros coronarios
� Cual es su opinión clínica ?
� Irritabilidad siempre es sinónimo de compromiso de SNC en un lactante febril ?
DX INICIAL: ENFERMEDAD DE KAWASAKI ( DÍA 25 DE FIEBRE)
� Tratamiento: Gamaglobulina 2 gr/kg/dosis EV
A las 48 hs persiste febril, recibe 2da dosis de gamaglobulina.
IC al Dr Cuttica:
� Poliartritis de grandes y pequeñas articulaciones
� Fiebre prolongada
� Rash evanescente
� Serositis
� Visceromegalias- Adenomegalias
� Hto 25 %. GB 13.200/mm3. Plaquetas 495.000/mm3
DX: ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL DE INICIO SISTÉMICO
Tratamiento
� Meprednisona 2 mg/kg/día (día 30 de fiebre)
� Pobre respuesta a esteroides. Requiere pulsos de metilprednisolona EV.
� Metotrexato subcutaneo 10 mg/m2/sem, calcio y vitamina D, AINEs
� Terapia Física
INTERVENCIÓN PRECOZ DE T.F.: 10 m.
Evaluación: Por la edad (antes de la deambulación) no hicimos CAPFUN. Solo evaluación
analítica (movilidad articular, fuerza muscular).
Las pautas de desarrollo psicomotriz acorde a la edad estaban prácticamente ausentes (no rolaba, no se sentaba sólo, sí equilibrio sentado, no cuadrupedia, no bipedestación).
Dolor generalizado.
Tratamiento� Plan de Ejercicios Terapéuticos (estimular el movimiento activo, procurando
la acción de los músculos extensores y antigravitatorios).
� Educar a los padres sobre posiciones adecuadas de descanso. (posición pronacon almohadas)
� Férulas de reposo para carpos.
EVOLUCIÓN CLÍNICA
� Enfermedad crónicamente activa con pobre respuesta a inmunosupresión
� Corticodependiente
� Daño articular predominante en columna cervical, carpos , rodillas y caderas
� Requiere artrocentesis bajo anestesia general
� Detiene el crecimiento.
� Presenta efectos adversos por corticoterapia prolongada
BIOLÓGICOS ADMINISTRADOS
Respuesta Etanercept SC
InfliximabEV
Tocilizumab EV
Duración Ag 05/ Jun 06 Jul 06/ Ag 07 Enero 08
Fiebre SI / SI SI / SI SI / NO
Rash SI / SI SI / SI SI / SI
Poliartritis SI / SI SI / SI SI / 2 (10)
CHAQ 2.25 2.75 1.75 / 0.25
CAPFUN 0.6 0.8 / 1.20
JADI Articular 11 / 9
JADI Extraart 5 / 7
Corticoides SI / SI SI / SI SI / Suspende Mayo 2010
COMPLICACIONES EN COLUMNA
Marzo 2006 (21 meses)
� Aplastamiento vertebral D 6 con angulación de columna dorsal
� Se medica con Pamidronato EV
Desarrolla en la evolución:
� Cifoescoliosis dorsal
� Anquílosis cervical por tramos
� Fractura costal patológica 03/2009
� Cervicalgia persistente con limitación y Torticolis refleja
RX COLUMNA (1 A, 10 M)
RX COLUMNA ( 2 A, 3 M)
COMPLICACIONES EN COLUMNA
Desarrolla en la evolución:
� Cifoescoliosis dorsal
� Anquílosis cervical por tramos
� Fractura costal patológica 03/2009
� Cervicalgia persistente con limitación y Torticolis refleja
INTERVENCIÓN DE T.F. ENFx. VERTEBRALES
Objetivos:
� Inmovilizar evitando la cifosis. En lo posible con Corset.
� Reeducar las AVD para realizarlas sin forzar la columna
(levantarse de la cama, sentarse, caminar).
� Reeducar la marcha, “inmovilizando” tronco.
Al mes (según radiografía y decisión del equipo):
� E.T. para fortalecer columna (extensores) y MMII
� Cuando cede el dolor, retomar ejercicios de MMSS
RX DE COLUMNA ACTUALES
COMPLICACIONES GENERALES
� Detención de crecimiento de peso y talla
� Daño y pérdida de piezas dentarias.
� Micrognatia
� Cataratas bilaterales
EC : 22 m
EO: 2a8m
CRECIMIENTO Y ENFERMEDAD
Curva de crecimiento de Peso Curva de crecimiento de talla
INTERVENCIÓN DE T.F. EN COMPROMISO DE CADERAS
Objetivos Generales:
� Mantener fuerza funcional de gluteo medio, G. Mayor, cuadriceps y tronco
� Mantener la capacidad de marcha funcional
� Mantener la posición prona por lo menos 2 veces por día.
� Complementar la T.F. con actividad física (E. Física, natación)
Si no se pueden cumplir los objetivos: Evaluar en equipo la posibilidad quirúrgica: C. de partes blandas
COMPROMISO DE CADERAS
� TENOTOMÍA DE ADUCTORES Febrero 2010
No cirugía completa y no T.F. Adecuada
� LIBERACIÓN DE PARTES BLANDAS (tenotomías y capsulotomía) Febrero 2013
� Reposo en cama 10 días, con TPB y dos series diarias de E.T. + cambios de decúbito frecuentes.
� T. F. a los dos días P.O.: E.T. activos para fortalecer los músc. antagonistas
� Luego, reeducación de bipedestación y marcha, para que vuelva a ser funcional.
� Al mes, retoma actividad física en forma progresiva.
Rx. DE CADERAS agosto 2013
ESTADO ACTUAL
� 9 años 11 meses
� Peso 17.600 kg , Talla 112.3 cm
� Cursa 5to grado
� Enfermedad con bajo grado de actividad (5 articulaciones activas ,10 limitadas). Rash intermitente leve
� CAPFUN: 1.2
� Laboratorio normal, ESD 2 mm
� Tto : Tocilizumab EV cada 15 días 12 mg/kg/dosis.
Metotrexato 15 mg/m2/sem VO
Tratamiento kinésico y Actividad física
Tratamiento psicológico y psicopedagógico
PREGUNTAS
� La AIJs es una enfermedad autoinmune ?
� Con los tratamientos actuales disponibles, cuál es la perspectiva de su indicación?
� Cuál es el impacto de la enfermedad articular de inicio en la primer infancia ?
Comienzo Sexo/Edad Clínica FAN FR Evolución Complicaciones
Sistémi-co V <6 a. Fiebre, rash Poliadenopatías Hepato-esplenomegalia Pericarditis
(-) (-) art.severa >50%
amiloidosis
Poliartic.
> 5 art.
a) Sero+
M >9a. Poliartritis simétrica, pequeñas articulaciones, columna cervical, nódulos y vasculitis
20% 100% Artritis severa
Erosiones Anquílosis
b) Sero- Poliartritis similar ant. (-) (-) Favorable Menores Oligoart.
< 4 art. M <5a. Monoartritis rodilla 60% (-) Trast.
Crecim. Uveítis crónica
FORMAS DE COMIENZO DE LA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL (ILAR 95) I
FORMAS DE COMIENZO DE LA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL (ILAR 95) II
Comienzo Sexo/Edad Clínica FAN FR Evolución Complicaciones
Oligoart.
Extendid.acumula >5 art. luego del 6º mes
M Oligoartritis asimétrica
+ variable
(-) Trast. Crecim.
Uveítis crónica
Artritis
relac.
con
entesitis
V> 9 a. Oligoartritis de miembros inferiores
(-) (-) HLA B27 Sacroileít.
Espondilitis Uveítis aguda
Artritis
psoriát.
Dactilitis, alt.ungueales, interfalángica distal asimétrica
(-) (-) HLA B27 Espondilitis Uveítis aguda
DIFERENCIAS ENTRE AMBAS
AUTOINMUNIDAD
Inmunidad adaptativa
Fracaso de los mecanismos de autotolerancia
Respuesta anómala de células T y B
Autoanticuerpos organoespecíficos o células T auto-reactivas
AUTOINFLAMACIÓN
Inmunidad innataMacrófagos, neutrófilos,
natural killers
Sensores innatos intracelulares (inflamasomas, otros)
Liberación de citokinas (IL-1, TNF)
McGonagle, McDermott. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006
INFLAMASOMA: ACTIVACIÓN DE LA IL-1Β
Dayer J-M Rheumatology 2003; Drenth JP et al. N Engl J Med. 2006
� Inflamasoma: gran complejo intracelular de proteínas, siendo la más importante NALP3 (criopirina).
� Se descubrió en el 2002.� La activación de NALP3 (infecciones,
daño celular, mutaciones) determina la producción de caspasa-1 activa
� La caspasa-1 rompe la pro-IL-1β en IL-1β madura
� IL-1β: potente mediador de la inflamación sistémica y local
29ACTIVIDADES DE LA ILACTIVIDADES DE LA IL--11ββLa IL-1β actúa en:
� Cerebro (hipotálamo)� Induce fiebre y sensibilidad al
dolor
� Hueso� induce resorción ósea
� resorción y destrucción de cartílago
� induce producción y la activación de células inmunes
� liberación de moléculas inflamatorias
� Células endoteliales� Liberación de interleucina IL-
6� Producción y liberación de
proteínas de fase aguda por el hígado
Dinarello CA, 1994; Dinarello CA, 2005
Proteínas de
fase aguda
Hígado
Células endoteliales
Fiebre
Cerebro
Centro termo-regulatorio
en hipotálamo
Moléculas
inflamatorias
Resorción
ósea
Destrucción de
cartílago
Médula
ósea
Linfocitos B
Neutrófilos
Plaquetas
Linfocitos T
Hueso y
articulaciones
30
CAPS ES UN ESPECTRO DE CAPS ES UN ESPECTRO DE ENFERMEDADES PROGRESIVASENFERMEDADES PROGRESIVAS
http://www.capscommunity.com/caps_fact_caps_pat.html
Menos severaMenos severa MMáás severas severa
�� Forma menos severa de Forma menos severa de CAPSCAPS
�� Episodios intermitentes fiebre, Episodios intermitentes fiebre, rash, dolor articular y fatigarash, dolor articular y fatiga
�� Disparado por exposiciDisparado por exposicióón al n al frfrííoo
�� Fiebre, dolor articular, Fiebre, dolor articular, conjuntivitis, migraconjuntivitis, migrañña y a y ppéérdida auditiva progresivardida auditiva progresiva
�� Amiloidosis (25%)Amiloidosis (25%)
�� Los sLos sííntomas pueden ser ntomas pueden ser desencadenados por el frdesencadenados por el fríío, o, stress y ejerciciostress y ejercicio
�� Meningitis crMeningitis cróónica progresivanica progresiva––sordera, dasordera, dañño visual e intelectualo visual e intelectual
�� Artritis destructivaArtritis destructiva
�� AmiloidosisAmiloidosis
�� 20% mortalidad antes de ser 20% mortalidad antes de ser adultosadultos
SSííndrome familiar ndrome familiar
auto inflamatorio al frauto inflamatorio al frííooSSííndrome de Muckle Wellsndrome de Muckle Wells
SSííndrome Neonatal de ndrome Neonatal de
InflamaciInflamacióón Sistn Sistéémicamica
SSííndrome Perindrome Perióódico Asociado a Criopirinadico Asociado a CriopirinaProducido por mutaciProducido por mutacióón del gen CIAS1n del gen CIAS1
Prevalencia aproximada 1:1,000,000Prevalencia aproximada 1:1,000,000
31MARCADORES DE INFLAMACIMARCADORES DE INFLAMACIÓÓN N ASOCIADOS CON CAPSASOCIADOS CON CAPS
� CAPS se asocia con niveles elevados de PCR y SAA1
� La proteína de neutrófilos, S100A12, se sobre expresa marcadamente en problemas inflamatorios, y sus concentraciones séricas correlacionan con actividad de la enfermedad2,3
1Goldbach-Mansky R et al. 2006; 2Pietzsch J, Hoppmann S. 2009; 3Wittkowski H et al. 2008
32
IL-6 EN ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA
Suero Líquido Sinovial
**
• La AIJs se asocia con un polimorfismo de nucleótido único (SNP)
funcionalmente relevante en el promotor del gen de IL-6 (Fishman et al, JCI
1998; Ogilvie et al, A&R 2003)
• Una prominente producción de IL-6 parece explicar muchas de las
características clínicas y de laboratorio de la AIJs (De Benedetti & Martini,
A&R 2005)
*p<0.001 vs. otras artritis
1 de Benedetti F, et al. Arthritis Rheum 1991; 34:1158−1163. 2 de Benedetti F, et al. Clin Exp Rheumatol 1992; 10:493−498.
2 de Benedetti F, et al. J Rheumatol 1997; 24:1403−1409.
0
100
200
300
400
AIJ Sist AIJ Poli AIJ Oligo ARNiv
ele
s d
e IL
-6
(HG
F U
nid
ad
/ml)
0
10000
20000
30000
40000
AIJ Sist AIJ Poli AIJ Oligo ARNiv
ele
s d
e IL
-6 (
HG
F U
nid
ad
/ml)
0
100
200
300
400
10 141618 202224 2 6
Hours
Serum IL-6 (HGF
U/m
l)
36
37
38
39
40
Body Tem
p (°C
)
IL6 (HGF U/ml) Body temp (°C)
Fever Joint Inflammation
Growth Impairment
Interleukin-6 in sJIA
Anemia
Thrombocytosis
J Exp Med 1998
J Clin Invest 1997
Endocrinol 2001
A&R 1991
A&R 1991
Lancet 1995
Blood 1996
J Clin Invest 1994
IL6/soluble IL6R and CRP
MASOsteoporosis
A&R 2006
PREGUNTAS
� LA AIJ ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE?
� CON LOS TRATAMIENTOS ACTUALES, CUAL ES LA PERSPECTIVA DE SU INDICACIÓN?
� CUAL ES EL IMPACTO DE LA ENFERMEDAD ARTICULAR DE INICIO EN LA PRIMERA INFANCIA?
TRATAMIENTO
Racional
Basado en evidencias
Basado en objetivos
DEFINICIÓN DE MEJORÍA EN AIJ
• Evaluación global del médico en escala análoga visual de 10cm.(muy severa - en remisión)
• Evaluación global del paciente o sus padres en escala análoga visual de 10cm. (muy bien – muy mal)
• Capacidad funcional (CHAQ)
• Nº de articulaciones con artritis activa
• Nº de articulaciones con limitación del movimiento
• Eritrosedimentación
� Mejoría se define : mas de 30% de mejoría sobre el basal en 3 de las variables con no mas de 1 de las restantes con empeoramiento de mas del 30%.
Efficacy and Safety of Tocilizumab (TCZ) in Patients with Plolyarticular Juvenile Idiopatic Arthritis (PC-JIA): 2-Year Data from CherishF. De Benedetti 1,*, N. Ruperto 2, Z. Zuber 2, R. Cuttica 2, R. Xavier 2, I. Calvo 2, N. Rubio 2, E. Alekseeva 2, V.
Chasnyk 2, J. Chavez 2, G.Horneff 2, V. Opoka-Winiarska 2, P. Quartier 2, A. Spindler 2, C. Keane 3, K. Bharucha 4, J.
Wang 3, D. Lovell 5, A. Martini 2, H. I. Brunner 5 on behalf of PRINTO and PRCSG, 1IRCCS Ospedale Ped Bambino
Gesú, Rome, 2PRINTO, Genoa, Italy, 3Roche, Welwyn, United Kingdom, 4Genentech, S San Francisco, 5PRCSG,
Cincinnati, United States
Annals of Rheumatic Diseases, in press
Randomized Trial of Tocilizumab in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, Cuttica R, Ravelli A, Schneider R, Woo P, Wouters C, Xavier R, Zemel L, Baildam E, Burgos-Vargas R, Dolezalova P, Garay SM, Merino R, Joos R, Grom A, Wulffraat N, Zuber Z, Zulian F, Lovell DJ, Martini A, for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG).N Engl J Med 367:2385-2395
A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, Wilkinson N, Woo P, Espada G, Wouters C, Silverman ED, Balogh Z,
Henrickson M, Apaz MT, Baildam E, Fasth A, Gerloni V, Lahdenne P, Prieur AM, Ravelli A, Saurenmann
RK, Gamir ML, Wulffraat N, Marodi L, Petty RE, Joos R, Zulian F, McCurdy D, Myones BL, Nagy K, Reuman
P, Szer I, Travers S, Beutler A, Keenan G, Clark J, Visvanathan S, Fasanmade A, Raychaudhuri A,
Mendelsohn A, Martini A, Giannini EH; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Pediatric
Rheumatology Collaborative Study Group.
Arthritis Rheum. 2007 Aug 30;56(9):3096-3106
Two Randomized Trials of Canakinumab in Systemic Juvenile Idiopathic ArthritisNicolino Ruperto, M.D., M.P.H., Hermine I. Brunner, M.D., Pierre Quartier, M.D.,Tamás Constantin, M.D.,
Nico Wulffraat, M.D., Gerd Horneff, M.D., Riva Brik, M.D.,Liza McCann, M.D., Ozgur Kasapcopur, M.D.,
Lidia Rutkowska-Sak, M.D.,Rayfel Schneider, M.D., Yackov Berkun, M.D., Inmaculada Calvo,
M.D.,Muferet Erguven, M.D., Laurence Goffin, M.D., Michael Hofer, M.D.,Tilmann Kallinich, M.D., Sheila K.
Oliveira, M.D., Yosef Uziel, M.D., Stefania Viola, M.D.,Kiran Nistala, M.D., Carine Wouters, M.D., Rolando
Cimaz, M.D., Manuel A. Ferrandiz, M.D.,Berit Flato, M.D., Maria Luz Gamir, M.D., Isabelle Kone-Paut,
M.D., Alexei Grom, M.D.,Bo Magnusson, M.D., Seza Ozen, M.D., Flavio Sztajnbok, M.D., Karine Lheritier,
Ph.D.,Ken Abrams, M.D., Dennis Kim, M.D., M.P.H., Alberto Martini, M.D.,
and Daniel J. Lovell, M.D., M.P.H., for the PRINTO and PRCSG*
N Engl J Med 2012;367:2396-406.
REHABILITACIÓN EN AIJ
� Terapia física con movimientos asistidos, activos asistidos y activos contra-resistencia
� Valvas para reposo y función
� Tracción de partes blandas
� Hidroterapia
� Deportes (natación)
� Psicología
� Reuniones de padres y niños
� Actividades recreativas
PREGUNTAS
� LA AIJ ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE?
� CON LOS TRATAMIENTOS ACTUALES, CUAL ES LA PERSPECTIVA DE SU INDICACIÓN?
� CUAL ES EL IMPACTO DE LA ENFERMEDAD ARTICULAR DE INICIO EN LA PRIMERA INFANCIA?
EVALUACIÓN DE PROGRESIÓN RADIOLÓGICA (SCORE
POZNANSKI)
161517N =
CASE
SPC
DIF
PO
S
,2
,1
-,0
-,1
-,2
-,3
Cuttica R.J. - Htal. Pedro de Elizalde - Agosto 2009
EVALUACIÓN DE LA PROGRESIÓN RADIOLÓGICA EN PACIENTES CON ARTRITIS IDIOPÁTICA DE LA INFANCIA (AII) EN TRATAMIENTO CON BLOQUEANTES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA.Cuttica RJ, Galeotti L, Pringe A, Brusco I, Arrese D, Quintana C, Camacho MG. Htal. Pedro de Elizalde - Sección Reumatología – Buenos Aires – Argentina
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