Aula 4 drogas colinérgicas e bloqueadores colinergicos

Drogas colinérgicas diretas e indiretas

PROFª MSc. IRISDALVA OLIVEIRA

INSTITUTO DE ENSINO SUPERIOR RAIMUNDO SÁCURSO: FISIOTERAPIA

DISCIPLINA: FARMACOLOGIA

S N C

C

T

L

S

S N S

S N P

SN Autônomo - Divisão Anatômica

O sistema nervoso parassimpático

� Caracteriza-se por ter a ACETILCOLINA (ACh) como

neurotransmissor

hÉ a sinapse mais comum no SN

Localizações:

1. Sinapses entre neurônios no SNC

2. Sinapses ganglionares, entre neurônios pré e pós ganglionares do

sistema nervoso autônomo simpático como parassimpático

3. Sinapses pós ganglionares do sistema nervoso parassimpático (com o

órgão efetor)

4. Sinapses musculares (entre os neurônios e o músculo esquelético)

SINAPSE COLINÉRGICA

Sinapse Colinérgica - Liberação da ACh

ACh

Tecido

pós

-sináp

tico- - - - -

+ + + +

P A

+ + + +

- - - - -

despolarização

Ca2+

exocitose

ACh

ACh

Ca2+

(+)

VOC

• Envolve 6 etapas – Síntese de ACh– Estocagem– Liberação – Ligação da ACh ao receptor– Degradação do neurotransmissor na fenda

sináptica– Reciclagem da colina

A neurotransmissão dos neurônios Colinérgicos

• Envolve 6 etapas – Síntese de ACh– Estocagem– Liberação – Ligação da ACh ao receptor– Degradação do neurotransmissor na fenda

sináptica– Reciclagem da colina

A neurotransmissão dos neurônios Colinérgicos

Ligação com receptores:

NICOTÍNICOS• Sinapse colinérgica entre neurônio e músculo esquelético

• Sinapse colinérgica ganglionar

MUSCARÍNICOS • Neuromiocárdica

• Neuromuscular lisa

• Neuroglandular

• Neuro-neuronal

Receptores da Acetilcolina

Receptores Localização

M1 neurônios

M2 células cardíacas, músculo liso e neurônios

M3 glândulas exócrinas, músculo liso e endotélio

Nm Junção muscular do músculo esquelético

Nn neurônios

Localização dos Receptores Colinérgicos

Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina

SNCEstômago

Receptores MuscarínicosM1

↑ Ca2+

ExcitaçãoSecreção HCl

ACh

ACh

ACh AChPLC

IP3

DAG

G

Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina

ACh

ACh

ACh

Coração

ACh

Receptores Muscarínicos

M2

HiperpolarizaçãoInibição neuralInibição cardíaca

Ca2+

cond.K+

ACAMPc

Gi

Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina

GlândulasMúsc. liso

Receptores MuscarínicosM3

↑ Ca2+

SecreçãoContraçãoSíntese NO

ACh

ACh

ACh AChPLC

IP3

DAG

G

Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina

ACh

ACh

ACh

Receptores NicotínicosNic.

JNMNeur.Gânglios

Despolariz.

Excitação Neur.Contração M.Esq.

Na+K+

Inativação da Acetilcolina

• Acetilcolinesterase: promove a hidrólise da acetilcolina em ácido acético e colina,

em seus sítios aniônicos e esterásicos

COLINÉRGICOS

2. DIRETOS

3. INDIRETOS OU INIBIDORES DA COLINESTERASE

Grupos Farmacológicos

• COLINÉRGICOS DIRETOS

– MUSCARÍNICOS:• Ésteres da colina: acetilcolina, betanecol

,metacolina e carbacol

• Alcalóides: muscarina e pilocarpina

• Oxitremorina

– NICOTÍNICOS:• Nicotina, lobelina e dimetilfenilpiperazínio

Colinérgicos Diretos

Mecanismos de ação: estimulação de receptores colinérgicos – muscarínicos ou nicotínicos.1. A acetilcolina não possui ações terapêuticas:

sofre hidrólise rápida e efeito difuso

2. Foi sintetizada por Baeyer em 1867

***Derivados da Ach com aplicação clínica: betanecol, carbacol e metacolina

Propriedades Farmacológicas

◦ Cardiovasculares:� Vasodilatação (todos os leitos

vasculares) mediado pelo NO

� Redução da frequência cardíaca - efeito cronotrópico negativo

� Redução da condução cardíaca - efeito dromotrópico negativo.

� Redução da força de contração - efeito inotrópico negativo

Propriedades Farmacológicas

◦ Efeitos no TGI:

1. Aumento do peristaltismo e da motilidade intestinal,

náuseas, vômitos e diarréia

2. Aumento da secreção glandular

◦ Sistema urinário:

1. Aumento da contração ureteral, aumento da pressão

miccional e redução da capacidade vesical

◦ Outros: Aumento da secreção de todas as glândulas,

broncoespasmo e miose

PILOCARPINA

Não é hidrolisado pela acetilcolinesterase.

Ação muscarínica

Colinérgico menos potente que a acetilcolina

Ação: Oftalmologia – aplicação tópica

Uso: oftalmológico: diminuição da pressão ocular – glaucoma (glaucoma) e miose depois de cirurgias

A redução máxima da pressão intraocular ocorre em 2 a 4 horas / pode durar até 14 horas – 2 a 3 gts 4 a 6 vz por dia

Nome comercial: Pilocarpina – colirio – 1%, 2%, 3% e 4%

normal Após 5 min da instilação de um Agonista Colinérgico

Miose provocada por agonistas colinérgicos

Agentes Anticolinesterásicos ou Colinérgicos Indiretos

São fármacos responsáveis pela inibição das colinesterases, ou seja são fármacos que inibem o metabolismo da acetilcolina, exercem seu efeito primário no sítio ativo dessa enzima, embora alguns também possuam ações diretas nos receptores nicotínicos

Conceito

1. Butirilcolinesterase (pseudocolinesterase)

2. Acetilcolinesterase

Liga-se a membrana basal na fenda sináptica

Específica para Ach

Sua função consiste em hidrolisar o transmissor liberado

Os tipos de Colinesterases

• CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA:

AMINAS mono* e biquaternárias: edrofônio*, ambenônio, demecário – ação mais rápida

CARBAMATOS: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina – ação mais demorada – várias horas

COMPOSTOS ORGANOFOSFORADOS: paration, malation, isofluorofato – ação muito demorada – vários dias

Anticolinesterásicos (agonistas indiretos)

• São substâncias tóxicas utilizadas como armas químicas e/ou inseticidas

• São representados pelos organofosforados: paration, malation, sarin, soman e tabun

• Apenas o ecotiofato é utilizado na terapêutica

Anticolinesterásicos de ação irreversível

São altamente lipossolúveis

Sofrem hidrólise lenta no plasma, rins, fígado e pulmões sendo excretados principalmente pela urina

Normalmente interagem apenas com o sítio esterásico, exceto o ecotiofato

Anticolinesterásicos de ação irreversível

Medidas para o tratamento de intoxicação por Inibidores da Colinesterase

• Manutenção dos sinais vitais: respiração em

particular

• Descontaminação para impedir qualquer

absorção posterior:

-remoção das roupas, lavagem da pele, lavagem

gástrica, uso de laxantes

Medidas para o tratamento de intoxicação por Inibidores da Colinesterase

• Administração de oxigênio

• Em caso de convulsões administração de

diazepam (5 a 10 mg/kg)

• Atropina parenteral em altas doses para

controlar os sinais de excesso muscarínico

• A terapia inclui tratamento com Pralidoxima

Reativadores da Colinesterase

PRALIDOXIMA

Reativa a ACh-E bloqueada

Tem alta afinidade pelo fósforo formando uma fosforiloxima - desloca o organofosforado, desde que administrada antes do envelhecimento da ligação

Missão impossível...

BLOQUEADORES BLOQUEADORES

COLINÉRGICOSCOLINÉRGICOS

1) Alcalóides naturais atropina e escopolamina;

3) Derivados semi-sintéticos desses alcalóides;

5) Congêneres sintéticos, dentre os quais alguns mostram seletividade para determinados subtipos de receptores muscarínicos.

BLOQUEADORES COLINÉRGICOSBLOQUEADORES COLINÉRGICOS

Grupo de fármacos que reduzem a atividade da Ach e/ou agonistas colinérgicos.

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOSANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

Atropa belladonna (erva-moura mortal)

ÁTROPOS + BELLADONNA =Atropa belladonna

Datura stramoniumFigueira-do-inferno ou estramônio

Hyoscyamus niger Meimendro negro

ATROPINA ESCOPOLAMINA

Antagonistas Muscarínicos

Atropina Escopolamina Homatropina Pirenzepina

Ipratrópio Tiotrópio Tolterodina Ciclopentolato

MECANISMO DE AÇÃO

AtropinaIpratrópioTolterodi

na

AtropinaToxina

MT3Ipratrópio

AtropinaTolterodinaDicicloveri

naDarifenacin

a

AtropinaIpratrópioTolterodi

naGalamina

AtropinaIpratrópioTolterodin

aPirenzepin

aToxina

MT7

M1 M2 M3 M4 M5

Nervos periféricos

Coração Músculo liso Cérebro Endotélio

Glândulas exócrinas

Ach, oxotremorina

Ach, Carbacolina

Ach, Carbacolina

Ach, Metacolina

Ach, Metacolina

Formação IP3 e DAG – Aumento de Ca2=

Inibição de AMPc, abertura de canais de K+

0,5 mg –RED. DA F.C.; RES. DE BOCA; INIB. DA

TRANSPIRAÇÃO

1,0 mg -R. DA BOCA; SEDE; ACELERAÇÃO DO CORAÇÃO; DILATAÇÃO PUPILAR SUAVE

2,0 mg –FREQUÊNCIA CARDÍACA RÁPIDA; PALPITAÇÃO; RESSECAMENTOACENTUADO DA BOCA; PUPILAS DILATADAS; TURVAMENTO DA

VISÃO

5,0 mg –ACENTUAÇÃO DE TODOS OS SINTOMAS ACIMA; DIFICULDADE DE FALAR E DEGLUTIR; AGITAÇÃO E FADIGA; CEFALÉIA; PELE SECA E QUENTE; DIFICULDADE DE URINAR;

REDUÇÃO DA PERISTALSE INTESTINAL

Propriedades farmacológicas

ATROPINA

•10 mg– TODOS OS SINTOMAS ACIMA, PORÉM MAIS ACENTUADOS;•PULSO RÁPIDO E DÉBIL;

•ÍRIS PRATICAMENTE FECHADA, VISÃO MUITO EMBAÇADA; •PELE RUBORIZADA , QUENTE E SECA;

•AGITAÇÃO; EXCITAÇÃO; ALUCINAÇÃO; DELÍRIO E COMA.

Composto Propriedade farmacológica Usos Clínicos

Atropina •Antagonista não seletivo;•Bem absorvido por v.o.;•Em dose clínicas, pequena penetração da BHE;•Estimulante do SNC.

•Adjuvante na anestesia (redução das secreções, broncodilatação);•Envenenamento por anticolinesterásicos;•Bradicardia;•Hipermotilidade gastrointestinal.

Escopolamina •Similar à atropina;•Maior penetração da BHE;•Depressor do SNC.

•Como a atropina;•Cinetose.

Metonitrato de atropina

•Similar à atropina;•Pouco absorvido;•Não possui efeitos sobre o SNC;•Bloqueio ganglionar significativo.

•Hipermotilidade gastrointestinal.

Ipratrópio •Similar ao anterior;•Não inibe a depuração mucociliar dos brônquios.

•Para asma e bronquite por via inalatória.

Antagonistas Muscarínicos

Composto Propriedade farmacológica Usos Clínicos

Tropicamida Similar à atropina;Pode elevar a pressão intra-ocular.

Colírio (midríase e cicloplegia;Ação curta.

Ciclopentolato Similar à tropicamida Como a tropicamida (ação prolongada).

Pirenzepina Seletiva para receptores M1;Inibe a secreção gástrica por ação sobre células ganglionares;Pouco efeito sobre a musculatura lisa ou SNC

Úlcera péptica

Antagonistas Muscarínicos