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Ricardo Jorge Teixeira PintoAssistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Centro Hospitalar de Entre o Douro e Vouga, E.P.E.
Hemorragia Potencialmente FatalAvaliação do Risco Hemorrágico
e Reversão da Anticoagulação
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Panorama Geral
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
▪ Anticoagulação em Oncologia
▪ Fatores de Risco Hemorrágico
▪ Avaliação do Risco Hemorrágico
▪ Classificação do Grau de Hemorragia
▪ Abordagem da Hemorragia Potencialmente Fatal
▪ Avaliação Inicial Integrada
▪ Tipo de Anticoagulação em curso
▪ Agentes de Reversão Anticoagulação
▪ Novidades Terapêuticas
▪ Conclusão
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Insuficiência Hepática
Insuficiência Renal
TEV
Hemorragia
Extremos dePeso Corporal
Intervenções Cirúrgicas
Trombocitopenia
Reversão da Anticoagulação
Interações Medicamentosas
Perturbações Gastrointestinais
Anticoagulação em Oncologia
1. Annie M. Yong et al, 20172. Michael Makris Jost et al, 2018
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Anticoagulação em Oncologia
▪ Complicações hemorrágicas são comuns no doente oncológico
▪ 6-10% dos doentes com doença em estádios avançados
▪ 0,8-1% doentes/ano apresentam hemorragia intracraniana - Maior Gravidade
▪ Terapêutica anticoagulante potencia o risco hemorrágico
▪ HBPM tem sido o tratamento standard em TEV associado a cancro
▪ Aumento exponencial da prescrição de DOAC’s
▪ Estudos Hokusai e Select-D (comparação tratamento DOAC vs HBPM)
▪ Redução da recorrência de TEV com incremento das complicações hemorrágicas
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
1. Majeed A. et al, 20132. Prajwal Dhakal et al, 20163. Raskob Gary et al, 2018
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Seleção da Anticoagulação
Risco Trombótico
Cancro
Risco Hemorrágico
Idade
< 75 anos
Guidelines Doente Fit Doente Frágil
Monitorização
Terapêutica Individualizada
Personalização
Adesão
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Esperança de Vida
Incapacidade
> 75 anos
Baixo Risco
Alto Risco
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Fatores de Risco Hemorrágico
▪ Idade avançada (> 75 anos)
▪ Tipo de doença oncológica primária
▪ Doença metastática (lesões intracranianas)
▪ Obesidade (IMC ≥ 40)
▪ Doença Renal e Hepática (estadio ≥ 2)
▪ Trombocitopenia
▪ Antecedentes de TEV
▪ Hemorragia major recente
▪ Alterações do estudo da coagulação
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
1. Angelini D. et al, 20172. Alok A. Khorana et al, 2019
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Fatores de Risco HemorrágicoBleeding incidence and risk factos among cancer patients treated with anticoagulationAm Journal Hematology, 2019
A presença de determinados fatores de risco compreende uma maior probabilidadede ocorrência de episódios hemorrágicos (22-39%) na população oncológica.
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Avaliação Risco Hemorrágico | Fibrilação Auricular
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
H
Escala HAS-BLED
HAS-BLED Descrição Pontos
A
S
B
L
E
D
Hipertensão não controlada com sistólica ≥ 160 mmHg
Alteração Função Renal (creatinina ≥200 µmol/l) e Hepática (3x lim. superior)
Antecedentes de Acidente Vascular Cerebral
Antecedentes de hemorragia, anemia ou diátese hemorrágica
RNI instável (<60% tempo dentro do intervalo terapêutico)
Idade ≥ 65 anos
Medicação que altera a hemostase (AAS ou Clopidogrel) e Alcoolismo
1
1 ou 2
1
1
1
1
1 ou 2
9Pontuação Máxima
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Avaliação Risco Hemorrágico | Tromboembolismo Venoso
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Variável
Tempo de Protrombina prolongado
Idade > 75 anos
Hemorragia major recente
Cancro Metastático
Anemia
Plaquetas < 100.000/mm3
Clearance Creatinina < 30 ml/min
TVP distal
Escala RIETE
Pontuação
Imobilização ≥ 4 dias
1
1
1.5
2
1
1
1
1
1
< 1.5
1.5 - 4
> 4
Risco Baixo
Risco Médio
Risco Alto
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Hemorragia em Oncologia
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
▪ Úlcera gastrointestinal hemorrágica (com ou sem perfuração)
▪ Hemorragia gastrointestinal (melenas vs hematemeses)
▪ Hemoperitoneu / hemotórax / hemopericárdio não traumático
▪ Hemorragia subaracnoídea / Intracraniana
▪ Hemorragia de origem oculta
▪ Hemartroses
▪ Hemoptises
1. Angelini D. et al, 20172. Thomas Sally et al, 20183. Alok A. Khorana et al, 2019
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Classificação de Hemorragia
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Classe Hemorragia
< 750 ml
(15%)Classe I
Classe IV
Classe II
Classe III
Frequência Cardíaca
Perda Hemática
Pressão Arterial
Frequência Respiratória
Estado
1500 - 2000 ml
(30 - 40%)
750 - 1500 ml
(15 - 30 %)
> 2000 ml
(> 40 %)
< 100 bpm
120 - 140 bpm
100 - 120 bpm
> 140 bpm
Normal
Reduzida
Normal
Reduzida
14 - 20 rpm
30 - 40 rpm
20 - 30 rpm
> 35 rpm
Ansiedade Leve
Ansiedade e/ou confusão
Ansiedade Moderada
Coma ou letargia
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Anticoagulantes
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Fármacos Parentéricos
Fondaparinux
Bivalirrudina
Argatroban
Heparinas
Heparina Não Fracionada
Heparina de Baixo Peso Molecular
Outros
Fármacos Orais
Dabigatrano
Rivaroxabano
Apixabano
Edoxabano
Antagonistas da Vitamina K
Varfarina
Acenocumarol
Anticoagulantes Orais Diretos
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Anticoagulantes | Especificidades
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
HNF
Fármaco
Varfarina
HBPM
Fondaparinux
Inibidores FXa
Dabigatrano
2 - 6 horas
Duração Efeito
5 - 7 dias
24 - 48 horas
36 - 48 horas
24 - 48 horas
24 - 48 horas
1,5 horas
Semi-vida
20 - 60 horas
4,5 - 7 horas
17 - 21 horas
Rivaroxabano - 5 - 9 hApixabano - 12 h
Edoxabano - 10 - 14 h
12 - 17 horas
Renal
Clearance
Renal (92%) e Bile
Renal (40%)
Renal
Rivaroxabano - Renal (35%)Apixabano - Renal (27%) Edoxabano - Renal (50%)
Renal (80%)
1. Prajwal Dhakal et al, 2016
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Hemorragia | Anticoagulação em OncologiaBleeding incidence and risk factos among cancer patients treated with anticoagulationAm Journal Hematology, 2019
Independentemente do fármaco anticoagulante prescrito, o doente oncológico apresenta uma incidência significativamente superior de eventos hemorrágicos.
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Hemorragia | Anticoagulação com Heparinas e AVK’s
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
CLOT
Lee et al, 2003
Ensaio Clínico
LITE
Hull et al, 2006
CATCH
Lee et al, 2014
CANTHANOX
Meyer et al, 2002
ONCENOX
Deicher et al, 2006
Dalteparinavs
Varfarina
Fármacos
Tinzaparinavs
Varfarina
Tinzaparinavs
Varfarina
Enoxaparinavs
Varfarina
Enoxaparinavs
Varfarina
676
Doentes
200
900
146
101
6 meses
Duração
3 meses
6 meses
3 meses
6 meses
Dalteparina 6Varfarina 4
%
Tinzaparina 7Varfarina 7
Tinzaparina 2,9Varfarina 2,7
Enoxaparina 7Varfarina 16
Enoxaparina 8,8Varfarina 2,9
NS
P
NS
NS
NR
NS
Dalteparina 8Varfarina 15,8
Recorrência TEV (%)
Tinzaparina 7Varfarina 16
Tinzaparina 6,9Varfarina 10
Enoxaparina 10Varfarina 21
Enoxaparina 5Varfarina 10
Hemorragia Major
NS não significativo | NR não reportado
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Hemorragia | Anticoagulação com RivaroxabanoComparison of na oral factor Xa inhibitor with low molecular weigth heparina in Patients with cancer withvenous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D)Journal of Clinical Oncology, 2018
O tratamento com Rivaroxabano demonstrou uma baixa frequência de episódios de recorrência de TEV com um incremento significativo de hemorragias.
5Decréscimo de Hb ≥ 2 g/dl em 24 horas
3Transfusão de ≥ 2 unidades de CE
0Local crítico (Intracraniano, Retroperitoneal)
1Potencialmente fatal / ameçada de vida
Critério de Definição de Hemorragia MajorDalteparina
(n=203)
6
6
10
1
Rivaroxabano(n=203)
6 11Total
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Hemorragia | Anticoagulação com EdoxabanoEdoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolismThe New England Journal of Medicine, 2018
A ocorrência de hemorragia major foi significativamente superior durante o tratamento com Edoxabano (6,9% vs 4,0%) com enfoque nas hemorragias gastrointestinais
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Abordagem da Hemorragia | Avaliação Inicial
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Abordagem da Hemorragia associada a Hipocoagulação
Avaliar a gravidade da Hemorragia Avaliar o nível de Hipocoagulação
Determinar se o Anticoagulante está presente e se aumenta o risco
Local, volume e velocidade de perda
A gravidade da hemorragia e o nível de hipocoagulaçãovão condicionar as medidas a adotar
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Avaliação do Nível de Hipocoagulação
Fármaco, dose eúltima toma
Avaliar a possibilidade de hipocoagulação
Importância da farmacocinética
Testes de Coagulação
Confirmar a presençade anticoagulantes
Dose e timing influenciam testes de hemostase
Avaliação da função renal
Avaliar o tempo de eliminação
IR diminui a capacidade de excreção de fármacos
Abordagem da Hemorragia | Nível de Hipocoagulação
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Nível de Hipocoagulação
▪ Anticoagulação: causa e modo
▪ Horário da última toma
▪ Sexo, idade e peso
▪ Co-morbilidades e medicação
Gravidade da Hemorragia
▪ Volume da Hemorragia
▪ Dinâmica da Hemorragia
▪ Local da Hemorragia
▪ Parâmetros Hemodinâmicos
Avaliação Analítica
▪ Hemograma com contagem plaquetar
▪ Bioquímica: Função Renal e Hepática
▪ Hemostase: TP, aPTT, TT, ECA, anti-Xa
Abordagem da Hemorragia | Parâmetros
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Abordagem da Hemorragia
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Hemorragia sob Anticoagulação
Medidas Gerais
Transfusão de Concentrados Eritrócitos e PlaquetasCarvão Ativado (Hipocoagulação com DOAC’s)
Diálise (exclusivo para Dabigatrano)
RNI/TP
Medidas de Ressuscitação Agressiva em casos de Hemorragia Major
Agente de Reversão (Ação Rápida)
aPTTAtividade Anti-Xa
Atividade Anti-Xa
TT / TE
aPTT
Atividade Anti-Xa
Varfarina HNF HBPM Fondaparinux Dabigatrano DOAC’s Anti-Xa
Vitamina K
CCP
PFC S/D
Sulfato de Protamina
Ciraparantag
Sulfato de Protamina
Ciraparantag
CCP
Ciraparantag
Andexanet Alfa
Idarucizumab
Ciraparantag
CCP
Andexanet Alfa
Ciraparantag
Avaliar HemorragiaPonderar Agentes Anti-Fibrinolíticos
An
ális
eA
gen
te d
e
Re
vers
ão
1. Mike Makris et al, 20122. Mark Crowther et al, 20143. Prajwal Dhakal et al, 2016
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Vitamina K
Fármaco
Sulfato de Protamina
CCP
PFC S/D
Idarucizumab
1-10 mg IV/PO
Dose
12,5-50 mg IV
25-50 u/kg IV
10-15 ml/kg
5 g IV
Andexanet Alfa 400-800 mg IV
Ciraparantag Desconhecido
Cofator para síntese hepática defatores II, VII, IX e X
Mecanismo de Ação
Combinação com a heparina para neutralizar a sua atividade
Contém fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X) e proteína C e S
Providencia proteínas plasmáticas e fatores da coagulação
Ligação irreversível ao dabigatranoe aos seus metabolitos ativos
Ligação e reversão dos efeitos dos inibidores orais do fator Xa
Ligação não covalente a HBPM, Fondaparinux e inibidores do fator Xa
Início: 6-10 h (VO) | 1-2 h (IV)Pico: 24-48 h (VO) |12h (IV)
Farmacocinética
Início: 5 minutosDuração ação: 2 horas
Inicio: em minutosSemi-vida: variável
Inicio: em minutosSemi-vida: variável
Início: 10-30 minutosSemi-vida: 47 min-5 h
Efeito em minutos após e durante infusão
Efeito em 10 minutos após infusdão
Agentes de Reversão
1. Prajwal Dhakal et al, 2016
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Sulfato de Protamina | Reversão de Heparinas
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
▪ Dose: 1 mg por 100 U anti-Xa | Dose Máxima 50 mg
▪ Semi-vida: 5 a 7 minutos
▪ Mecanismo de Ação: Neutralização de porção variável da atividade anti-Xa das HBPM
▪ Reações Adversas: hipotensão, bradicardia (minimizadas por administrações lentas)
1 mg por 100 U anti-Xa
Se hemorragia persistente:
2ª dose de 0,5 mg por 100 U anti-Xa
HBPM administrada < 8 horas
Administrar doses inferiors
de Sulfato de Protamina
Dose < 1 mg por 100 U anti-Xa
HBPM administrada > 8 horas
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Vitamina K | Reversão de AVK’s
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
▪ Administração de 1 a 3 mg de vitamin K endovenosa
▪ Ponderar doses superiores se ausência de reversão da anticoagulação
▪ Suspender anticoagulação com AVK ou realizar bridging com HBPM
Hemorragias Minor
(Preparação procedimentos)
▪ Administração de Concentrado de Complexo Protrombínico 25-50 U/Kg
▪ Associação com 5 a 10 mg de vitamina K
▪ Ponderar suplementação com PFC S/D se PCC indisponível
Hemorragias Major
(Potencialmente Fatal)
Reintrodução de AVK (dose ajustada) ou substituição do anticoagulante
1. Mark Crowther et al, 2014
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Concentrado Complexo Protrombínico
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Produto
Beriplex (CSL Behring)
Octaplex (Octapharma)
Prothomplex (Baxter)
Fator II
20 - 48
14 - 38
30
Fator VII
10 - 25
9 - 24
25
Fator IX
20 - 31
25
30
Fator X
22 - 60
18 - 30
30
Fatores da Coagulação (UI/ml)
▪ Dose: 25 - 50 U/Kg | Dose Máxima 5000 U
▪ Semi-vida: 20 a 30 minutos
▪ Mecanismo de Ação: Concentração de fatores da coagulação 25 vezes superior ao plasma
▪ Reações Adversas: Raras com precaução em doentes com CID, TEV ou EAM recentes (<1mês)
RNI Inicial U/Kg
2.0 - 3,9
4.0 - 6.0 35
25
> 6.0 50
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Concentrado Complexo Protrombínico | Reversão de AVK’s
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Concentrado Complexo Protrombínico | Reversão de AVK’s
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Reposição dos factores da coagulação dependentes da vitamina K em défice
Tratamento da hemorragia e correcção da hemostase perioperatóriadeficiência causada por AVK’s , quando necessidade de procedimentos urgentes
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Concentrado Complexo Protrombínico | Reversão de DOAC’s
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Após administração de CCP promove-se um estado de hipercoagulabilidadeCCP (fatores II, VII, IX, X) para reversão do efeito da medicação anticoagulante
Neutralização da anticoagulação mediante um estado de pró-coagulação
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Concentrado Complexo Protrombínico | Reversão de DOAC’s
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Reversão da Anticoagulação em Hemorragia Grave
Idarucizumab(Praxbind)
CCP
Antídoto Específico
Dabigatrano
CCPa rFVIIa
Agentes Pró-coagulantes / Pró-hemostáticos
Utilização Off-labelConsiderar utilização em hemorragias major com risco de vida
1. Thomas Land et al, 20152. Daniel E. Baker et al, 2016
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Agentes de Reversão da Anticoagulação
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Idarucizumab
Alvo: Dabigatrano
Estudos em voluntários saudáveis
Estudos doentes com hemorragia /cirurgia urgente
Final Out. 2016
Submetido à EMA/FDA
Fevereiro/Março 2015
Aprovado FDA Out. 2015
Aprovado EMANov. 2015
Disponibilizaçãoem
Larga Escala
AndexanetAlfa
Alvo: Inibidor FXa
Estudos em voluntários saudáveis
Estudos doentes com hemorragia
major
Início Jan. 2015
Submetido à FDADez 2015
Aceite revisão EMA Agosto 2016
Aprovado FDA Maio 2018
Auto. condicional Abril 2019
Ciraparantag
Alvo: Universal
Estudos em voluntários saudáveis
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Idarucizumab (Praxbind) | Reversão do Dabigatrano
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
▪ Reversão específica do dabigatrano - Inibidor FIIa
Fragmento Fab Humanizado
▪ 350x superior à ligação dabigatrano-trombina
Alta afinidade de ligação ao dabigatrano
▪ Efeito de ação imediato (minutos)
Administração por via endovenosa
▪ Efeito previsível e perfeitamente controlável
Tempo de semi-vida curto
▪ Elevada tolerância e segurança farmacológica
Sem atividade pró ou anticoagulante
Dabigatrano
Idarucizumab
1. Bethany Samuelson et al, 201
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Idarucizumab (Praxbind) | Reversão do Dabigatrano
O Idarucizumab permite uma reversão do efeito anticoagulante do dabigatranode forma rápida e sustentada sem efeitos adversos significativos
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Idarucizumab
2x 2.5 g
dT
T (
s)
130
110
70
60
50
40
30
20
120
100
90
80
1h 2h 4h 12h 24hBaseline Between
vials
10–30
min
Time post idarucizumab
Assay
upper limit
of normal
Idarucizumab
2x 2.5 g
dT
T (
s)
130
110
70
60
50
40
30
20
120
100
90
80
1h 2h 4h 12h 24hBaseline Between
vials
10–30
min
Time post idarucizumab
Group A: Uncontrolled bleeding
Group B: Emergency procedure
Idarucizumab for dabigatran reversal, cohort analysis (RE-VERSE AD) Blood, 2014
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Idarucizumab (Praxbind) | Reversão do DabigatranoIdarucizumab for dabigatran reversal, cohort analysis (RE-VERSE AD) Blood, 2014
O Idarucizumab não apresenta efeito pró-coagulante clinicamente significativo,com manutenção de níveis estáveis de trombina após a sua administração
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Time to peak
Thrombin peak
Thro
mb
in t
ime
top
eak
(min
)
10
8
6
4
2
0
Thro
mb
in p
eak
(mm
ol/
L)
400
300
200
100
0Idarucizumab
4 g idarucizumab, 5-min infusion (n=6/6)
8 g idarucizumab, 1-hr infusion (n=6/5)
2000
1600
1200
800
400
0Predose
Thro
mb
in A
UC
(nm
ol*
min
/L)
Idarucizumab Predose
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Andexanet Alfa (Ondexxya) | Reversão Específica IFXa
▪ Estrutura: Molécula factor Xa truncada (sem actividade catalítica)
▪ Semi-vida: 5 a 7 horas (eliminação por via indefinida)
▪ Mecanismo de Ação: Competição pela ligação aos inibidores do FXa
▪ Formulação: solução liofilizada de 100 mg/unidade
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Bólus 400 mg a 30 mg/min
+Infusão 4 mg/min durante 2 horas
Protocolo de Baixa Dose
Bólus 800 mg a 30 mg/min
+Infusão 8 mg/min durante 2 horas
Protocolo de Alta Dose
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Andexanet Alfa (Ondexxya) | Reversão Específica IFXa
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
A reversão da hipocoagulação com o agente Andexanet Alfa permite umaredução de >92% da atividade Anti-Xa sem eventos tromboembólicos evidenciados.
1. Eduard Warkentin et al, 20162. Jonathan Weiserboom et al, 2018
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Andexanet Alfa (Ondexxya) | Reversão Específica IFXaMeasurements and reversal of the direct oral anticoagulantsElsevier, 2017
A administração de Andaxenet Alfa demonstra reversão da anticoagulação imediatados fármacos inibidores do Fator Xa, mantendo estabilidade durante a infusão.
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Ciraparantag (Aripazine) | Reversão de DOAC’s e Heparinas
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Estrutura Molecular
CaracterísticasFarmacológicas
Desenvolvimento Clínico
▪ Pequena molécula sintética que se liga aos inibidores do FXa, FII e heparinas não fracionadas e de baixo peso molecular
▪ Desenhada para se ligar através de pontes de hidrogénio
▪ Em plasma humano, o aripazine reverte a actividade anti-Xa do rivaroxabano, apixabano e heparinas - Dose dependente
▪ Estudo Fase I - Investigação dos efeitos de dose única de aripazine, após dose única de edoxabano (finalizado em 12.2013, publicado NEJM 2014)
▪ Estudo Fase II - Em curso (reversão do edoxabano)
1. Adam Cuker et al, 2018
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Hemorragia | Avaliação de Custos em SaúdeThe cost of major bleeding events associated with anticoagulante treatment - an estimation of costsThe ISPOR Europe, 2018
Os custos associados ao controlo da hemorragia potencialmente fatal podem representar cerca de 21% dos gastos inerentes a um internamento por esse motivo.
Vitamina K
Sulfato de Protamina
PFC S/D (Octaplas)
CCP (Octaplex)
Agente Reversão
0.38
4.96
615 - 738
980 - 1225
Custo (Libra)
CCP (Beriplex)
892 - 1275
Idarucizumab(Praxbind)
2400
Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação
Conclusão
▪ Recomendações que suportam a Abordagem da anticoagulação em situações clínicas de
carácter urgente ou potencialmente fatal.
▪ Os agentes de reversão específicos - Antídotos - deverão ser considerados como uma
primeira escolha face a hemorragia grave.
▪ CCP ou PFC S/D são consideradas alternativas de recurso perante a indisponibilidade de
agentes de reversão apropriados.
▪ Implementação de Protocolos Hospitalares adaptados, promove uma melhoria nos
outcomes, nomeadamente em termos de sobrevida e período de internamento.
Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
A reintrodução da anticoagulação após hemorragia major carece de avaliação personalizada do doente, baseada na evolução e estabilidade clínico-analítica.
Ricardo Jorge Teixeira Pintoricardojorgepinto@hotmail.com
Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia
Centro Hospitalar de Entre o Douro e Vouga
FIMObrigado pela atenção.
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