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Sumario• Contexto: hacia adonde vamos
• Guía Colombiana 2014: cuando y que iniciar
• Antirretrovirales: de los conocidos a los nuevos
• Objetivos perseguidos en las nuevas terapias
• Antirretrovirales nuevos: que viene a corto, mediano y largo plazo
• Nuevos abordajes de tratamiento: no solo antirretrovirales
Estudio START 215 centros en 35 países
Adultos HIV(+) naives TARConteo LT CD4 > 500 cél/ml
(n= 4.685)
TAR diferida hasta: AIDS,LT CD4 < 350 cél/ml o evento
que requiere ARV(n= 2.359)
TAR iniciada de forma Inmediata (randomización)
(n= 2.326)
• End point primarios: cualquier evento serio relacionado a SIDA o evento serio no relacionado a SIDA (muerte, ECV, Enfermedad renal terminal, insuficiencia hepática descompensada o Neoplasia no relacionada con VIH/SIDA• Mediana conteo de LT CD4: 651 cél/ml• Tiempo de seguimiento: 3 años
Lundgren JD, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 795 - 807
Estudio START
En ambos brazos, la mayoría de eventos ocurrieron con LT CD4 > 500 cél/ml
Lundgren JD, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 795 - 807 . Daar E. IDWeek 2015. Abstract 666.
Endpoint compuesto (HR, 0.43; 95% CI, 0.30-0.62; P< .001
Evento serio relacionado a SIDA (HR, 0.28; 95% CI, 0.15-0.50; P< .001
Evento serio NO relacionado a SIDA (HR, 0.61; 95% CI, 0.38-097; P< .04
Inicio inmediato 40/2326 Inicio diferido a CD4 < 350 96/2359
No
. 10
0 p
erso
nas
/ a
ño
1.8% 4.1%Evidencia: iniciar tan temprano
como sea posible
Antirretrovirales aprobadosNRTI´s NNRTI´s I. proteasa I. Integrasa I. Fusión
Zidovudina Nevirapina Saquinavir Raltegravir Enfuvirtide
Didanosina Efavirenz Ritonavir Elvitegravir Maraviroc
Zalcitabina Etravirina Indinavir Dolutegravir
Estavudina Rilpivirina Nelfinavir Cabotegravir
Lamivudina Doravirina Amprenavir
Delaverdina Lopinavir/r
Abacavir Atazanavir
Tenofovir(TDF) Fosamprenavir
Emtricitabina Tipranavir
Tenofovir (TAF) Darunavir
Cobicistat(/c)
ADHERENCIA• Adherencia determina el éxito o el fracaso del
tratamiento y de la profilaxis pre-exposición
• Mayor adherencia con una tableta al día, pero….
Dos tab/día mejores resultados que una tab/día
• Poblaciones que son desafío:o Adolescentes
o Mujeres en periodo post parto
o Pacientes asintomáticos
o Dependientes de SPA y alcohol
Que viene• Mejor backbone: TAF• Mejor tercer agente y mejor potenciador:
o Doravirinao Cobicistato Cabotegravir
• Mejores formulaciones y coformulaciones: o Raltegravir 1200 mgo Darunavir/co Atazanavir/c
• Menos medicamentos (simplificación)o Biterapia con 3TC/dolutegravir – monoterapia con IP
• Medicamentos de mayor duracióno Cabotegravir/rilpivirina
• Nuevos blancos:o Inhibidores de la maduracióno Inhibidores del acoplamiento
TAF vs TDF• Menor concentración plasmática (< 90%) y mayor
eficacia en estudio de monoterapia (CV indetectable (Ruane et all, 2013)
• No es inferior al TDF cuando está combinada con otros ARV (Elvitegravir /Cobicistat / Emtricitabina /TAF- (Sax P et al, CROI 2015. Pozniak A et al, CROI 2015)
• El cambio TDF a TAF es seguro - se mantiene la eficacia lograda con TDF (Mills A et al, IAS 2015)
• Es superior al TDF/FTC en pacientes suprimidos a quienes se les cambió el tratamiento a uno de estos dos (Mills A et al, IAS 2015)
• Menor alteración renal y toxicidad metabólica a largo plazo (Thompson M, Idweek 2015)
Nuevo ITRNN: Doravirina
• I. T. R. No análogo nucleósido
• 1 tableta al día (100 mg)
• Comparada con el Efavirenz (48 semanas – TDF/FTC):o Igual eficacia virológica e inmunológica
o Fue seguro y bien tolerado
o Menos efectos adversos especialmente neuropsiquiatricos
o No hubo diferencia en grupo con CV > 100.000 copias
(Gatell, JM. Croi 2016)
• Diferente perfil de resistenciao Menor probabilidad de resistencia cruzada con otros NNRTI
Nuevo potenciador …para nuevas coformulaciones
Cobicistat:Disminuir efectos adversos
Mejorar perfil de interacciones
Compuesto más soluble y fácil de coformular
Nuevo potenciador: Cobicistat
• Inhibidor de la citocromo P450 3A (CYP3A) (no efecto ARV)
• Potenciador de otros antiretrovirales (DRV, ATV, Elvitegravir)
• Comparada con el ritonavir (análisis 48 y 144 semanas):o Multicéntrico, Aleatorizado, doble ciego, doble enmascarado
o Atazanavir + TDF/FTC + (ritonavir:placebo o colbicistat:placebo)
o Tasa de respuesta similar a los 3 años
o No mutaciones de resistencia primarias
o No mutaciones de NRTI
(Gallant JE, et al. J Infect Dis. 2013 )
• Estudio de efectos adversoso Algún evento: 6%. Diarrea 27%, náuseas 23%
o Eficacia: naive 83% vs pretratados 44%
(Tashima K, et al. AIDS Research and Therapy. 2014)
Coformulaciones aprobadas:las conocidas (6)
Combinación Sigla Comercial Año FDA
Zidovudina + lamivudina AZT/3TC Combivir 1997
Lopinavir + ritonavir LPV/r Kaletra 2000
Abacavir + lamivudina + zidovudina
ABC/3TC/AZT
Trizivir 2000
Abacavir + lamivudina ABC/3TC Kivexa 2004
Tenofovir + emtricitabina TDF/FTC Truvada 2006
Tenofovir + emtricitabina + efavirenz
TDF/FTC/EFV Atripla 2006
Coformulaciones aprobadas:las NUEVAS (8)
Combinación Sigla Comercial Año FDA
Tenofovir-DF + emtricitabina + rilpivirina
TDF/FTC/RPV Complera 2011
Tenofovir-DF + emtricitabina + elvitegravir + cobicistat
TDF/FTC/EVG/COBI
Stribild 2012
Abacavir + lamivudina + dolutegravir ABC/3TC/DTG Triumeq 2014
Atazanavir + cobicistat ATV/COBI Evotaz 01/2015
Darunavir + cobicistat DRV/COBI Prezcobix 01/2015
Tenofovir-AF + emtricitabina + elvitegravir + cobicistat
TAF/FTC/EVG/COBI
Genvoya 11/2015
Tenofovir-AF + emtricitabina + rilpivirina
TAF/FTC/RPV Odefsey 03/2016
Tenofovir-AF (alafenamida) + emtricitabina
TAF/FTC Descovy 04/2016
Simplificación:(switch y naíve)
dos en vez de tresAtazanavir/ritonavir + Lamivudina
Lopinavir/ritonavir + Lamivudina
Dolutegravir + Lamivudina
Cabotegravir(Inhibidor de integrasa)
• Alta barrera genética
• Vida media larga: 21 a 50 horas
• Inyectable usando nanosuspensión
• Una vez al día (oral) o cada 1 a 3 meses (intravenoso)
• Buena tolerabilidad
SeguroEficaz
Éxito: 94%
Éxito: 95%
Cabotegravir(Inhibidor de integrasa) +
Rilpivirina (NNRTI)
Éxito: 91%
LATTE 2: Long-Acting Antiretroviral Treatment Enabling
Fostemsavir (f-IIb)CV < 50 cp/mL a las 96 semanas – naive
análisis según nadir de la Carga viral
E DeJesus et al, CROI 2016
Fostemsavir (f-III)Diseño de estudio en pacientes pretratados con
resistencia a 1 o más grupos de ARV
E DeJesus et al, CROI 2016
Otras estrategias para tratar el VIH
• Vorinostat• Ácido
valpróico• Disulfiran• Romidepsin• Panobinostat
v
activadores de reservorio
• Cloroquina• hidroxicloroqui
na• Tucaresol• Peg-interferon
alfa 2-a y 2-b
Inmunomoduladores
• Vacuna terapeuticaHIV-1 GAG
• Anti-PD1, Anti PDL1
• TLR-7• Anti CTL-4
Inmunopotenciadores
• Lexgenleucel(fase II)
TerapiaGénica
Vacunas terapeuticas• Virus completo inactivado (Remune)
o VIH-1 sin gp120o Resultados discordanteso Estudios recientes muestran mejor respuesta del lT CD4
• Vacunas de ADNo Plásmido de ADN insertados en genes virales – aplicación IMo Activación de los genes insertados desencadena presentación de Ag através del complejo
HLA I y IIo Aumenta respuesta LTCD4 y LT CD8
• Vectores víricos recombinanteso V. Canarypox recombinanteo Expresa proteínas Gag y Env del VIH y secuencias Pol y Nefo Aumenta proliferación de LT CD4 y CD8
• Células dendríticaso Objetivo: respuesta específica para el VIHo Células autólogas expuestas al VIH inactivado por caloro Disminuyen el rebote viral
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