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Ana de Juan Ferré – Oncología Médica,
H. U. Marqués de Valdecilla, Santander
Avances Terapéuticos en el Cáncer de Cérvix
Cáncer Cérvix Avanzado - Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
Cáncer de Cérvix – Incidencia
Schiffman M, et al. N Engl J Med 2005; 353(20): 2101-4
Cáncer de Cérvix – Introducción
2º cáncer en la mujer a nivel mundial
6º tumor más frecuente en España
Edad media: 48 años (47% antes de los 35 años)
80-90% epidermoides (exocérvix), resto adenocarcinomas (endocérvix)
2/3 in situ
Citología descenso de la mortalidad desde 1940 (>70%)
Agente etiológico virus papiloma humano (VPH), transmisión sexual (ETS)
VPH 16 y 18 Responsables del 70% de los cánceres de cérvix
Enfermedad Avanzada (Debut M1, Recurrencia o Persistencia)
Problemas
Radioterapia previa Pobre vascularización
Reserva medular
Resistencia
Obstrucción ureteral
Quimio-radioterapia previa Resistencia a platino??
Pocas pacientes
viven más de un año
Calidad de vida!!
15-30% en etapas I-II
50-60% en etapas III
Cáncer de Cérvix Avanzado
Tratamiento Local
Radioterapia Cirugía
Recaída central
Tras Radioterapia
ILE > 6 meses
T < 3 cm
Recaída central
Tras cirugía
Tras RT si territorio no irradiado
T < 3 cm
Considerar QT-RT
1er mensaje Cisplatino 50 mg/m2
Dosis mayores de CDDP asociadas a más toxicidad
No diferencias en SLP ni SG
GOG 43, Bonomi P. J Clin Oncol 1985
Esquemas cada 3 semamas Respuestas
Cisplatino 50 mg/m2 31/150 (21%)
Cisplatino 100 mg/m2 52/166 (31%)
Cisplatino 20 mg/m2/día día 1º5º 32/128 (25%)
2º mensaje “Combo” mejor que monoterapia
Estudio n Respuestas SLP, meses SG, meses
GOG 1101
CDDP
CDDP-IFX
140
151
19%
31%
3,2
4,6
8
8,3
GOG 1692
CDDP
CDDP-Pac
134
130
19%
36%
3
4,9
8,9
9,9
GOG 1793
CDDP
CDDP-Topo
145
148
13%
26%
2,9
4,6
7
9,2
GOG 2044
CDDP-Pac CDDP-VNR
CDDP-Gemc
CDDP-Topo
103
108
112
111
29,1%
25,9%
22,3%
23,4%
5,82
3,98
4,70
4,57
12,87
9,99
10,28
10,25
1. Omura GA et al. J Clin Oncol 1997; 2. Moore DH et al. J Clin Oncol. 2004; 3. Long HJ et al. J Clin Oncol. 2005; 4. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009
Supervivencia Libre Progresión Supervivencia Global
Carboplatino – Paclitaxel artralgias, mialgias, neuropatía, menos hospitalizaciones
Cisplatino – Paclitaxel fiebre neutropénica, función renal, náuseas/vómitos
JGOG 0505 Kitagawa R. J Clin Oncol 2015
Cisplatino-Paclitaxel frente Carboplatino-Paclitaxel
Análisis
por Subgrupos
3er mensaje Si no ha recibido Cisplatino previo Mejor Cis-Pac
JGOG 0505 Kitagawa R.
J Clin Oncol 2015
Estudios n Toxicidades Eficacia
SCOTCERV Docetaxel 75 mg/m2 día 1º
Gemc. 1000 mg/m2 día 1º y 8º
29 (fuera campo
RT)
21 (en campo RT)
Hemat: neut g3-4 51% Dosis doc 29%, gemc
25%
Suspensión día 8º 41%
RR 21,4%
RR 9,5%
SLP 7,3 m
SLP 7,9 m
Topotecan 1,75 mg/m2/s
Paclitaxel 70 mg/m2/s
G-CSF 15 Hematológica
RR 54%
SLP 3,7 m
SG 8,6 m
Combinaciones sin Platino Symonds RP. Gynecol Oncol 2011
Tiersten AD. Gynecol Oncol 2004
Segundas Líneas
Pemetrexed, docetaxel, capecitabina, adriamicina liposomal, topotecan,
vinorelbina, gemcitabina…
Cáncer Cérvix Avanzado - Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
The GOG experience: 12-month milestone
survival rates in pretreated PRmCC
GOG, Gynecologic Oncology Group, now NRG Oncology; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer.
Tewari KS, et al. Curr Oncol Rep. 2005;7(6):419-434; Muggia F, et al. Gynecol Oncol. 2004;92(2):639-643; Plaxe SC, et al. Cancer Chemother Pharmacol.
2002;50(2):151-154; Armstrong DK, et al. Invest New Drugs. 2003;21(4):453-457; Fracasso PM, et al. Gynecol Oncol. 2003;90(1):177-180; Brewer CA, et al. Gynecol
Oncol. 2006;100(2):385-388; Rose P, et al. Gynecol Oncol. 2006;102(2):210-213; Garcia AA, et al. Am J Clin Oncol. 2007;30(4):428-431; Miller DS, et al. Gynecol Oncol.
2008;110(1):65-70; Fiorica JV, et al. Gynecol Oncol. 2009;115(2):285-289; Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069-1074; Schilder RJ, et al. Int J Gynecol Cancer.
2009;19(5):929-933; National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/view?cdrid=691288. Accessed February 6, 2016.
5
Opciones Terapéuticas en Cáncer de Cérvix Avanzado
Cervicitis crónica
Carcinoma infiltrante
Carcinoma in situ (CIN)
Displasia
VEGF
HIF-1α
HPV
E6 y E7
p53, pRb
degrada
Inhibe
Cáncer de Cérvix – Historia Natural
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Obj. Primario: Si la adición de Beva mejora SG; si un régimen sin platino mejora SG
Obj. Secundarios: SLP, Toxicidades, QOL
Diseño factorial 2x2
Características Sólo QT (n 225) % QT y Beva(n 227), %
Edad media, años 46 (20-83) 48 (22-85)
Histología %
-Escamosa
-adenocarcinoma
68
20
70
19
Etapa %
-Recaída
-Persistencia
-Avanzado
73 10
16
75 16
5
Performance status %
0
1
58
42
58
42
Platino previo % 74 75
Enfermedad Pélvica % 53 54
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Supervivencia Global Supervivencia Libre Progresión
0 12 24 36 48 60
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
Months on Study
1 227 142 75 30 6 0
2 225 114 54 17 2 0
Bevacizumab
(n=227)
170 (75)
16.8
HR=0.765 (95% CI, 0.62–0.95)
P=.0068
No Bev
(n=225)
Events, n (%) 178 (79)
Median OS, months 13.3
Tewari et al, Abstract LBA26. Annals of Oncology 2014; 25 (5): 1-41.ESMO 2014
GOG 240, Supervivencia Global, análisis final
Sin diferencias
Calidad de Vida
Factores Pronósticos, Moore DM. Gynecol Oncol 2010
OR IC 95% p
Raza negra vs no 0,49 0,28-0,83 0,008
PS 1-2 vs PS 0 0,60 0,38-0,94 0,027
Pelvis vs Otra 0,58 0,38-0,90 0,015
Radiosens. vs no 0,52 0,32-0,85 0,009
Rec. <1 vs >1 año 0,61 0,39-0,95 0,027
SG según Factores de Riesgo
Riesgo Bajo: 0-1; Riesgo Moderado: 2-3; Riesgo Alto: 4-5
GOG 240: Impacto del Bevacizumab según Grupos Pronósticos Tewari KS, Clin Cancer Res 2015
Riesgo Bajo
Riesgo
Moderado
Riesgo
Alto
Toxicidades con adición Beva -HTA ≥ g2: 25% frente 2%
-Fístula: GI 3%; GU 3%
-Neutropenia g4: 35% frente 26%
-TEP: 8% frente 1%
Referencia Fármaco Estudio Población Resultados
Monk BJ J Clin Oncol 2010
J Clin Oncol 2011
Pazopanib
Lapatinib
Pazo- Lapa
Fase II
N 228
IVb
Recaída
Combo toxicidad
inaceptable
Pazo mejor RR y SLP
No diferencias en SG
Mackay HJ. Gynecol Oncol
2010
Sunitinib Fase II
IND.184
N 19
Localmente
Avanzado,
M1, recaída
Sin respuestas
EE 84%
Fístula 26%
Symonds RP Lancet Oncol
2015
Carbo-Pac
±
Cediranib
Fase II
CIRCCa
N 69
Recaída,
M1
Mejor SLP con
cediranib, carbo y pac
No diferencias en SG
No publicado Brivanib
Fase II
GOG-227G
Recaída
M1
Suspendido
Otros Antiangiogénicos
Alteraciones Moleculares Wright, Cancer 2013; Al Ojesina, Nature 2014; ATLAS, Nature 217
Gen Epidermoide, n 80 Adenocarcinoma, n 40 p
PI3K 37,5% 25% 0,33
PTEN 13 % 3,6% 0,32
kRAS 0 17,5% 0,01
EGFR 7,5% 0 0,24
Inmunoterapia - Vacunas
- Inhibidores
checkpoint
HPV (Human papillomavirus)
VPH es un virus DNA de la familia Papovaviridae De transmisión sexual 120 tipos descritos
Inhibe
Degrada
Tipo Vacuna Diana
Vacuna basada en
vectores vivos
atenuados
(bacterias y virus)
ADXS11-001 (bacteria)
TA-HPV (virus)
VPH-16 E7 proteína fusión
VPH-16 E6 y péptido E7
Péptido HLA-A*201 VPH-16 E7 péptido
Proteína SNG-00101 Proteína fusión VPH-16 E7
Ácido Nucleico ZYC101a
VGV-3100a
VPH 16 E7 HLA-A2 péptido
VPH-16 y 18 E6 y E7 diana
plásmido
Vacunas Terapéuticas, Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
Listeria monocytogenes (Lm)
Infecta macrófagos y
Evade fagosoma gracias
Listeriolisina O (LLO)
Péptidos derivados de Lm
Son presentados por CHM I y II
E inducen respuestas mediadas por CD4 y CD8
ADXS11(Ag fusión E7 y LLO), Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
Autor Estudio Respuestas Toxicidades
Maciag PC.
Vaccine 2009
Fase I, n 15
Muy pretratadas
61,5% BC (53,8%
EE)
Fiebre, emesis,
“flu-like”
Basu P.
ASCO 2014
Fase II, n 110
Estudio Hindú
Recaída y
refractaria
Vacuna ± CDDP
43% BC (6 RC, 6
RP, 35 EE)
DOR 10,5 m
SG a 18 m: 28%
SG a 12 m: 36%
Fiebre, emesis,
“flu-like”
Huh W.
SGO 2017
Fase II
Estudio GOG 265
Persistente,
recaída
ADXS11(Ag fusión E7 y LLO)
GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac
(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial GOG/NRG-0265: Study design and eligibility
†N = total 54 enrolled, as a result of clinical hold interruption during Stage 2.
*Stage 2 amended to allow continuous (>3) dosing of AXAL.
AXAL, axalimogene filolisbac; CFU, colony-forming units; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status; HPV, human papillomavirus;
ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer; RECIST,
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.
8
GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac
(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial
Overall (N = 50)
Median age (range), years 46 (29–70)
Race, n (%)
White 37 (74)
GOG PS, n (%)
0 vs 1 31 (62) vs 19 (38)
FIGO stage at diagnosis, n (%)
IA
IB
IIA
IIB
IIIB
IV
Not available
1 (2)
18 (36)
3 (6)
14 (28)
4 (8)
10 (20)
1 (2)
Prior lines of systemic-dose therapy, n (%)
1
2
3
24 (48)
22 (44)
4 (8)
Prior bevacizumab, n (%) 28 (56)
Prior pelvic radiation, n (%) 43 (86)
Demographics and baseline characteristics
Note: Prior lines of therapy do not include chemotherapy given as part of curative treatment.
FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status.
11
GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac
(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial
Treatment-emergent adverse event summary
• All t
r
ea ted patients (N = 50 ) ex perienced ≥1 AE;; s a fety findings from both
stages of the study were consistent
AE Grade 1–4 Grade 1–2 Grade 3 Grade 4
Patients with
≥1 TRAE, n (%)48 (96) 28 (56) 18 (36) 2 (4)*
TRAEs occurring in ≥30% of patients
Fatigue 26 (52) 26 (52) - -
Chills 26 (52) 26 (52) - -
Anemia 24 (48) 19 (38) 5 (10) -
Nausea 16 (32) 16 (32) - -
Fever 15 (30) 15 (30) - -
*The observed grade 4 TRAEs recorded in 2 patients were considered possibly related (lung infection [klebsiella related] and
sepsis; same patient) or probably related (hypotension and cytokine related symptoms; same patient) to treatment.
AE, adverse event; TRAE; treatment-related AE.
12
GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac
(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial
CI, confidence interval; OS, overall survival.
• Represents a 52%
improvement vs logistic
model-predicted milestone
survival rate of 24.5%
• The probability of this
survival advantage being
detected by chance vs a
true treatment effect was
0.02
• 8 patients remain alive as of
January 31, 2017
12-month and median overall survival1
0.9
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Ove
rall
su
rviv
al
Months
26 28 30 32 34 36 38 40 42
0.8
0.7
0.6
0.5
0.3
0.1
12-month OS rate: 38%,
range 12.02–40.6 months
(n = 19/50; primary endpoint)
50 47 35 25 22 21 19 13 9 4 3 3 3 3 3 3 2 1 1 1 1 0
Number of patients: 50
Events: 42 (84%)
Censored: 8 (16%)
Median OS: 6.2 months
95%CI: (4.4–12.3)
No. at risk:
13
Amorena Science 1978, Mueller J Immunol 1989, Walunas Immunity 1994, Krummel J Exp Med 1995, Dong Nat Med 2002; Keir Annu. Rev. Immunol. 2008
Cáncer Cérvix Avanzado: Inmunoterapia Inhibidores de la Inhibición…
Mackay H, et al. ASCO 2015
Pembrolizumab (anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24) Frenel JS. ASCO 2016
Características de las pacientes
-RT previa 96%
-Líneas previas
1 38%; 2 25%; 9 38%
-Platino previo 96%
-Beva previo 42%
Respuestas
-RP 17%
-EE 13%
-Progresión 67%
Pembrolizumab ( anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24)
Supervivencia Libre de Progresión y Global Frenel JS. ASCO 2016
Respuestas duraderas, mediana DOR 26 semanas, algunas de 1 año
Inmunoterapia: Ipilimumab Crafton SM, et al. Clin Ther 2016
Fase I/II Recaída Cáncer Cérvix PHL85
N 42 (29 escamosos y 13 adenocarcinomas)
35 con RT previa
Bien tolerada
No alcanzó objetivo primario (4 respuestas) 1 RP
SLPm: 2,5 m (2,3-3,2 m)
Fase I: Ipilimumab concomitante con RT en IB2-IVA
Transferencia TIL, Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
Cáncer Cérvix Avanzado - Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
Avances Terapéuticos en Cáncer de Cérvix
Conclusiones
Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015
1. Incorporación del Bevacizumab
2. La inmunoterapia como futuro próximo
Muchas gracias
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