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BASE CELULAR DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIASLINFOCITOS B,
LINFOCITOS T, FORMACIÓN DE ANTICUERPOS, SÍNTESIS DE
ANTICUERPOS, CLASIFICACIÓN DE ANTICUEROS, ESTRUCTURA DE LOS
ANTICUERPOS
1. BASE CELULAR DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIASLINFOCITOS B,
LINFOCITOS T.
INMUNIDAD CELULAR
Es una forma de respuesta inmunitaria de selección natural mediada por linfocitos
T. Actúa como mecanismo de ataque en contra de los
microorganismos intracelulares, como virus y algunas bacterias, capaces de
sobrevivir y proliferar en el interior de los fagocitos y otras células del huésped,
lugar al que no tienen acceso los anticuerpos circulantes. La defensa frente a este
tipo de infecciones depende de la inmunidad celular, que induce la destrucción del
microorganismo residentes en los fagocitos o de las células infectadas.
EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Es la defensa del cuerpo ante organismos infecciosos y otros invasores. Mediante
una serie de pasos llamados "respuesta inmune", el sistema inmunológico ataca a
los organismos y las sustancias que invaden los sistemas del cuerpo y causan las
enfermedades.
El sistema inmunológico se compone de una red de células, tejidos y órganos que
trabajan en conjunto para proteger al cuerpo. Las células mencionadas son
glóbulos blancos (leucocitos) de dos tipos básicos, que se combinan para
encontrar y destruir las sustancias u organismos que causan las enfermedades.
Los leucocitos se producen o almacenan en varios lugares del cuerpo, que
incluyen el timo, el bazo y la médula ósea. Por este motivo, estos órganos se
denominan "órganos linfáticos". Los leucocitos también se almacenan en masas
de tejido linfático, principalmente en forma de ganglios linfáticos, que se
encuentran en todo el cuerpo.
En el cuerpo, los leucocitos circulan desde y hacia los órganos y los ganglios por
medio de vasos linfáticos y vasos sanguíneos. De esta manera, el sistema
inmunológico funciona de forma coordinada para controlar el cuerpo en busca de
gérmenes o sustancias que puedan ocasionar problemas.
Los dos tipos básicos de leucocitos son:
1. los fagocitos, que son células que destruyen a los organismos invasores
2. los linfocitos, que son células que permiten al cuerpo recordar y reconocer a
los invasores anteriores y lo ayudan a destruirlos
Los fagocitos incluyen varias células diferentes. El tipo más común son
los neutrófilos, que principalmente atacan a las bacterias. Si los médicos
sospechan una infección bacteriana, pueden pedir un análisis de sangre para
saber si el número de neutrófilos del paciente ha aumentado debido a la infección.
Los otros tipos de fagocitos tienen funciones específicas para garantizar que el
cuerpo reaccione adecuadamente a un determinado tipo de invasor.
Los dos tipos de linfocitos son los linfocitos B y los linfocitos T. Los linfocitos se
originan en la médula ósea y, o bien se quedan allí y se convierten en células B, o
se dirigen a la glándula del timo, donde se convierten en células T. Los linfocitos B
y los linfocitos T tienen funciones diferentes: Los linfocitos B funcionan como el
sistema de inteligencia militar del cuerpo, ya que localizan el objetivo y envían
defensas para atraparlo. Las células T se asemejan a los soldados: destruyen a
los invasores que el sistema de inteligencia identifica.
Funciona de esta manera:
Cuando se detectan antígenos (sustancias extrañas que invaden el cuerpo), varios
tipos de células trabajan de forma conjunta para reconocerlos y responder a la
amenaza. Estas células inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos, proteínas
especializadas que atrapan antígenos determinados.
Una vez fabricados, estos anticuerpos permanecen en el cuerpo de la persona, de
modo que, si el mismo antígeno regresa, el sistema inmunológico ya cuenta con
los anticuerpos para atacarlo. Por lo tanto, si una persona se enferma, por
ejemplo, de varicela, generalmente no volverá a contraer la enfermedad.
Las inmunizaciones también previenen algunas enfermedades de esta forma. Las
inmunizaciones introducen un antígeno en el cuerpo de modo que no le produzca
ninguna enfermedad pero le permita fabricar anticuerpos para proteger a la
persona de ataques futuros del germen o sustancia responsable de esa
enfermedad determinada.
A pesar de que los anticuerpos pueden reconocer un antígeno y atraparlo,
necesitan ayuda para destruirlo. Esa es la función de las células T, que forman
parte del sistema que destruye los antígenos que los anticuerpos han identificado
o las células infectadas o modificadas. (En efecto, algunas células T se denominan
"células asesinas".) Las células T también ayudan a indicar a otras células (como
los fagocitos) que cumplan con su función.
Los anticuerpos también pueden neutralizar las toxinas (sustancias tóxicas o
perjudiciales) producidas por distintos organismos. Por último, los anticuerpos
pueden activar un sistema de proteínas llamado complemento que también forma
parte del sistema inmunológico. El sistema de complemento ayuda a matar a las
bacterias, los virus o las células infectadas.
Todas estas células y componentes especializados del sistema inmunológico
protegen al cuerpo de las enfermedades. Esta protección se denomina inmunidad.
2. FORMACIÓN DE ANTICUERPOS
Anticuerpos
Los anticuerpos, también llamados inmunoglobulinas, o Igs, constituyen la parte
gamma globulina de las proteínas de la sangre, y son proteínas solubles
segregadas por los linfocitos B activados o las células plasmáticas en respuesta a
un antígeno. Estas proteínas, de tipo glicoproteínas (o también conocidas como
glicoproteínas), son capaces de ligarse de modo específico con tal antígeno y se
erigen como elementos vitales del sistema inmunológico en la lucha del organismo
contra los "intrusos" que penetran al interior del cuerpo.
La formación de anticuerpos se produce en respuesta a una enorme diversidad de
antígenos, y con independencia de sus variaciones, todos los anticuerpos se
pueden agrupar en cinco clases de Igs (inmunoglobulinas) cada una de las cuales
con ligeras variaciones en estructura y función.
Antes de entrar en la descripción de las diferencias entre las clases de
anticuerpos, veamos primero las cuestiones comunes a todos en relación con su
estructura básica.
Origen de la diversidad de anticuerpos
Se estima que nuestras células plasmáticas pueden elaborar alrededor de mil
millones de anticuerpos diferentes. Debido a que la manufactura de los
anticuerpos, al igual que las otras proteínas del organismo, está codificada en los
genes se puede pensar, a primera instancia, que cada uno de nosotros tiene
varios miles de millones de genes. Pero esto no es así, cada células del
organismo quizás tenga 100 000 genes que codifican todas las proteínas que el
cuerpo puede fabricar. Entonces aparentemente algo anda mal, ¿cómo es que un
número limitado de genes puede codificar la producción de una cantidad casi
ilimitada de anticuerpos diferentes? La respuesta viene de los estudios de
recombinación de ADN, los que demuestran que los genes que determinan la
estructura de cada anticuerpo no están presentes como tales en las células
embriónicas.
En lugar de un "juego completo de genes de anticuerpos" las células embriónicas
lo que tienen son unos pocos cientos de pedacitos genéticos y piezas que pueden
considerarse como el juego de partes que sirve para ensamblar los genes de
anticuerpos. Esos segmentos de genes se barajan y combinan de diferentes
formas por cada célula B cuando esta se hace inmunocompetente, proceso
conocido como recombinación somática. La información que aparece en los recién
nacidos genes ensamblados a continuación se expresa en los receptores de la
superficie de las células B y luego en los anticuerpos liberados por la prole de
células plasmáticas. La mezcla al azar de los segmentos de genes para fabricar
un anticuerpo único con zonas L y P determinadas, solo cuentan por una fracción
de la enorme variabilidad vista en los anticuerpos, sin embargo la situación se
explica por el hecho de que ciertas zonas de los segmentos de genes, conocidas
como regiones hipervariables, son zonas susceptibles a mutaciones que
incrementan enormemente la variabilidad de los anticuerpos.
Una misma célula plasmática puede "cambiar" su "linea de ensamblaje" a fin de
construir diferentes tipos de cadenas pesadas (recuerde que esta parte del
anticuerpo es el que determina el tipo) y con ello producir dos o más clases
diferentes de anticuerpos dedicados específicamente para el mismo antígeno. Por
ejemplo, el primer tipo de anticuerpo liberado por las células plasmáticas en la
respuesta inmunológica primaria e el IgM; después la célula plasmática comienza
a segregar anticuerpos IgG. En la respuesta secundaria? se liberan casi
solamente inmunoglobulinas tipo IgG.
3. SÍNTESIS DE ANTICUERPOS.
El anticuerpo típico está constituido por unidades estructurales básicas,
cada una de ellas con dos grandes cadenas pesadas y dos cadenas ligeras
de menor tamaño, que forman, por ejemplo, monómeros con una unidad,
dímeros con dos unidades o pentámeros con cinco unidades. Los
anticuerpos son sintetizados por un tipo de leucocito denominado linfocito
B. Existen distintas modalidades de anticuerpo, isotipos, basadas en la
forma de cadena pesada que posean. Se conocen cinco clases diferentes
de isotipos en mamíferos que desempeñan funciones diferentes,
contribuyendo a dirigir la respuesta inmune adecuada para cada distinto
tipo de cuerpo extraño que encuentran.2
Aunque la estructura general de todos los anticuerpos es muy semejante,
una pequeña región del ápice de la proteína es extremadamente variable, lo
cual permite la existencia de millones de anticuerpos, cada uno con un
extremo ligeramente distinto. A esta parte de la proteína se la conoce como
región hipervariable. Cada una de estas variantes se puede unir a una
"diana" distinta, que es lo que se conoce como antígeno.3 Esta enorme
diversidad de anticuerpos permite al sistema inmune reconocer una
diversidad igualmente elevada de antígenos. La única parte del antígeno
reconocida por el anticuerpo se denomina epítopo. Estos epítopos se unen
con su anticuerpo en una interacción altamente específica que se denomina
adaptación inducida, que permite a los anticuerpos identificar y unirse
solamente a su antígeno único en medio de los millones de moléculas
diferentes que componen un organismo.
La síntesis, o elaboración, de los anticuerpos se inicia cuando una
sustancia extraña, denominada antígeno, penetra en el organismo. Los
linfocitos responden a ella produciendo un anticuerpo con una disposición
molecular que encaja con la forma de las moléculas superficiales de la
sustancia, lo que permite que el anticuerpo se combine con ella. Los
antígenos habituales son los componentes proteicos de bacterias y virus.
Estos antígenos pueden penetrar en el organismo en el curso de una
infección o introduciéndose de forma deliberada mediante vacunas para
estimular la producción de anticuerpos.
Las cinco clases conocidas de anticuerpos se distinguen por las letras M, G, E,
A, y D, precedidas todas por la abreviatura Ig de inmunoglobulina, otra forma
de denominar los anticuerpos. La IgM es el primer anticuerpo elaborado por los
recién nacidos y el primero que aparece durante una infección. La IgG es el
anticuerpo que predomina en el suero, y se produce principalmente cuando
hay una segunda exposición a un antígeno. La IgE se asocia con alergias. La
IgA se encuentra en la saliva y la leche materna. El papel que desempeña la
IgD es desconocido.
4. CLASES DE ANTICUERPOS
Las clases de anticuerpos o inmunoglobulinas que aparecen en la especie
humana son: G, M, A, D y E. La clasificación en un tipo u otro depende de la
cadena pesada que posean.
Inmunoglobulina G:
Es la que se encuentra en mayor proporción (80% del total de
inmunoglobulinas).
Se encuentra en gran proporción en la respuesta inmune secundaria.
Se une rápidamente con macrófagos y neutrófilos, provocando la
destrucción de cualquier tipo de patógeno (virus, bacterias, hongos)
bloqueando sus toxinas.
Es la inmunoglobulina responsable de la inmunidad del feto y del recién
nacido, ya que puede atravesar la placenta y se secreta en la leche
materna. La presencia de la misma indica que el proceso de infección
es antiguo.
Tiene la estructura tipo explicada en forma de Y.
Posee cuatro inmunoglobulinas.
Inmunoglobulina M:
supone un 6% del total.
En los linfocitos B aparece unida a su membrana plasmática.
Actúa en la respuesta inmune primaria activando al sistema del
complemento.
Está formada por 5 unidades de IgG dispuestas en forma de
pentámero.
Puede detectar el tipo de ABO sanguíneo de una persona.
Importante en el diagnóstico de fase aguda de algunas infecciones.
Inmunoglobulina A:
Representa un 13% del total.
Se encuentra en las secreciones tanto serosas como mucosas, de la
saliva, moco, leche o lágrimas. Actúa como barrera protectora de la
superficie corporal y los conductos secretores contra los patógenos
externos.
Se produce, junto con la inmunoglobulina G.
Genera inmunidad al recién nacido, al encontrarse en la leche.
Está formada por dos IgG unidas mediante la pieza secretora que evita
la degradación en ciertas zonas como el intestino donde hay proteasas.
Posee dos inmunoglobulinas.
Inmunoglobulina D:
Aparece en muy baja concentración (1%).
Su estructura es semejante a la de la inmunoglobulina G, pero se
diferencia en la posición de los restos glucocídicos de las cadenas
proteicas.
Son las primeras inmunoglobulinas sintetizadas por los linfocitos B.
Se encuentran asociados a la membrana de los linfocitos B
Su función es servir como detectores de antígenos para la activación
de las células B.
Inmunoglobulina E:
Se encuentra en concentraciones mínimas (0.002%) en el suero y
secreciones que se liberan al exterior.
Se une a receptores de mastocitos y basófilos haciendo que estos
segreguen histamina. Está íntimamente relacionada con los procesos
alérgicos.
Tiene la misma estructura que la IgG.
inmunoglobulinas Encontrado en: Sintetizados por:
D
Plasma sanguíneo Son los primeros en
ser sintetizados por los
linfocitos B.
M -Plasma sanguíneo
-Liquido intersticial
Linfocitos B
G -Plasma sanguíneo
-Liquido intersticial
Células plasmáticas
derivadas de los L.B
A
-Saliva
-Lagrimas
-Moco
-Leche
-Secreción intestinal
Células plasmáticas
derivadas de los L.B
E
- Plasma sanguíneo
En concentraciones
mínimas:
-suero
-secreciones exteriores
Células plasmáticas
derivadas de los L.B
5. ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS
FORMAS DE ANTICUERPO
Los linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas, cuyo papel es la
producción de anticuerpos solubles o bien en linfocitos B de memoria, que
sobreviven en el organismo durante los años siguientes para posibilitar que el
sistema inmune recuerde el antígeno y responda más rápido a futuras
exposiciones al agente inmunógeno. Los anticuerpos son, por tanto, un producto
esencial del sistema inmunitario adaptativo que aprenden y recuerdan las
respuestas a patógenos invasores. Los anticuerpos se encuentran en dos formas:
en forma soluble secretada en la sangre y otros fluidos del cuerpo y en forma
unida a la membrana celular que está anclada a la superficie de un linfocito B.
Forma soluble
Los anticuerpos solubles son secretados por un linfocito B activado (en su forma
de célula plasmática) para unirse a sustancias extrañas y señalizarlas para su
destrucción por el resto del sistema inmune. También se les podría
llamaranticuerpos libres hasta que se unen a un antígeno y acaban como parte de
un complejo antígeno-anticuerpo o comoanticuerpos secretados. En estas formas
solubles se unen a las inmunoglobulinas moléculas adicionales. En la IgM, por
ejemplo, encontramos una glicoproteína unida a la Fracción constante mediante
puentes disulfuro de unos 15 KD llamada cadena J. Al isotipo IgA, además, se le
une la llamada "pieza de secreción". Se trata de una glicoproteína que se forma en
las células epiteliales y glándulas exocrinas, y que posteriormente se une a la
inmunoglobulina para facilitar su secreción. (Peña, 1998)
Forma anclada a membrana
La forma anclada a membrana de un anticuerpo se podría llamar inmunoglobulina
de superficie (sIg) o inmunoglobulina de membrana (mIg), que no es secretado:
siempre está asociado a la membrana celular. Forma parte del receptor del
linfocito B (BCR), que permite a éste detectar cuando un antígeno específico está
presente en el organismo, desencadenando la activación del linfocito B. El BCR se
compone de anticuerpos IgD o IgM unidos a la superficie de membrana y sus
heterodímeros asociados Ig-α e Ig-β que tienen capaz de producir la transducción
de señal del reconocimiento del anticuerpo a la célula. Un linfocito B humano típico
tiene entre 50.000 y 100.000 anticuerpos unidos a su superficie. Tras el
acoplamiento del antígeno, éstos se agrupan en grandes parches cuyo diámetro
puede exceder de 1μm en balsas lipídicas que aislan los BCRs (receptores de la
célula B) de la mayor parte de los restantes receptores de señalización celular.
Estos parches podrían mejorar la eficiencia de la respuesta inmune celular. En los
seres humanos, la superficie celular está libre de otras proteínas alrededor de los
receptores de los linfocitos B en distancias de algunos miles de angstroms, lo cual
reduce de tal manera las influencias que compiten con su función, que incluso
aísla a los BCRs.
Dominios de inmunoglobulina
El monómero de Ig es una molécula en forma de "Y" que consta de dos cadenas
de polipéptido; dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas
conectadas por enlaces disulfuro.31 Cada cadena se compone de dominios
estructurales llamados dominios Ig. Estos dominios contienen entre 70 y
110 aminoácidos y se clasifican en diferentes categorías, por ejemplo en variables
(IgV) y constantes (IgC) de acuerdo con su tamaño y función.38 Tienen un "pliegue
inmunoglobulina" característico en el cual dosláminas beta generan una forma de
"sándwich", permaneciendo juntas por interacciones entre cisteínas bien
conservadas a lo largo de la evolución, así como otros aminoácidos cargados.
Cadena pesada
Hay cinco tipos de Ig en mamíferos que se nombran por letras griegas: α, δ, ε, γ y
μ. El tipo de cadena pesada presente define la clase del anticuerpo. Estas
cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM
respectivamente. Las distintas cadenas pesadas difieren en tamaño y
composición: α y γ contienen aproximadamente 450 aminoácidos, mientras que μ
y ε poseen aproximadamente 550 aminoácidos.
Las cadenas pesadas γ, α y δ tienen una región constante compuesta
de tres dominios estructurales Ig en tándem y una región bisagra para
proporcionarle flexibilidad. Las cadenas pesadas μ y ε tienen una región constante
compuesta por cuatro dominios inmunoglobulina. La región variable de la cadena
pesada difiere en los anticuerpos producidos en los diferentes linfocitos B, pero es
idéntica para todos los anticuerpos producidos por el mismo linfocito B o por su
línea clonal. La región variable de cada cadena pesada es de aproximadamente
110 aminoácidos y está compuesto por un único dominio Ig.
Recientemente se ha podido determinar la topología in vivo del gen de la cadena
pesada, Igh, siendo este uno de los primeros estudios en este campo. El resultado
es que la cromatina se dispone formando giros sucesivos unidos por "linkers",
dando lugar a formas similares a una flor. La posición relativa de los distintos
segmentos varía drásticamente a lo largo del desarrollo del linfocito B, permitiendo
así un mayor rango de interacciones genómicas.
Cadena ligera
En los mamíferos hay dos tipos de cadena ligera, llamados lambda (λ) y kappa (κ)
Una cadena ligera contiene dos dominios sucesivos: un dominio constante y un
dominio variable. La longitud aproximada de la cadena ligera es de 211 a 217
aminoácidos. Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras que son siempre
idénticas. Solo un tipo de cadena ligera, κ o λ, está presente dentro del mismo
anticuerpo en mamíferos. Otros tipos de cadenas ligeras como la cadena iota (ι),
se encuentran en los vertebrados inferiores como los condrictios yteleósteos.
Regiones Fab y Fc
Algunas partes del anticuerpo tienen funciones únicas. Los extremos de la "Y", por
ejemplo, contienen el lugar que se une al antígeno y por tanto, reconoce
elementos extraños específicos. Esta región del anticuerpo se llama fragmento de
unión al antígeno o región Fab. Está compuesta de un dominio constante y otro
variable de cada una de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo. El paratopo
está conformado por los dominios variables de la cadena pesada y ligera en el
extremo amino terminal del monómero de anticuerpo. El papel que desempeña la
base de la "Y" consiste en modular la actividad de la célula inmunitaria. Esta
región se llama fragmento cristalizable o Fc y está compuesta por dos o tres
dominios constantes de ambas cadenas pesadas, dependiendo de la clase del
anticuerpo. Mediante la unión a proteínas específicas la región Fc se asegura que
cada anticuerpo genera una respuesta inmune apropiada para un antígeno
dado. La región Fc también se une a varios receptores celulares como el receptor
del Fc y otras moléculas del sistema inmunitario como las proteínas
del complemento. Al efectuar esto, media en diferentes
efectos fisiológicos incluyendo la opsonización, lisis celular y desgranulación de
las células cebadas,basófilos y eosinófilos.
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