Bases biológicas del cáncer de cabeza y cuello: una...

Bases biológicas del cáncer de cabeza y cuello: una visión actualizada

Rogelio González Sarmiento

HNSCC: Head and neck squamous cell carcinoma

El cáncer de cabeza y cuello agrupa a tumores de diferente localización

Epitelio escamoso

Membrana basal

Lámina propia

Submucosa

Músculo o hueso

HNSCC: Head and neck squamous cell carcinoma

El cáncer de cabeza y cuello agrupa a tumores que tienen una histología común

La célula cancerosa presenta alteraciones cuantitativas y cualitativas en algunas proteínas

proliferación diferenciación apoptosis

Características de la célula tumoral

Mantenimiento de señales

proliferativas

Evasión de la supresión del crecimiento

Evasión del sistema inmune

Desregulación del metabolismo

celular

Resistencia a la apoptosis

Inestabilidad genómica

y mutación

Inducción de la angiogénesis

Activación de la invasión y metástasis

Inflamación promotora de

tumor

Potenciación de la inmortalidad

replicativa

El genoma humano no es estable Los cambios en el genoma humano se denominan mutaciones

original

original

Copia correcta

Copia mutada

Transcripción

Traducción

Transcripción

Traducción

Genoma proteína

proteína

Los genes se transcriben a RNA y se traducen a proteínas

Array de expresión

Genes con cambios de expresión en cáncer de cabeza y cuello

Basal, Mesenquimal, Clásico, Atípico

Genes con cambios de expresión en cáncer de cabeza y cuello

Secuenciación por método de Sanger

Mutaciones somáticas por método de Sanger

Next generation sequencing

Gen Proteína frecuencia frecuencia mutación CNA

CCDN1 Ciclina D1 0,6% 25%

EGFR EGFR 4% 11%

PIK3CA p110a-PI3K 18% 21%

Oncogenes mutados en cáncer de cabeza y cuello

(450 pacientes del The Cancer Genome Atlas (TCGA))

Gen Proteína frecuencia frecuencia cromosoma mutación CNA CDKN2A p16 22% 32% 9p21.3 P53 p53 72% 1,4% 17p13.1 PTEN PTEN 3% 4% 10q23.31 FAT1 FAT1 23% 8% 4q35.2 AJUBA AJUBA 7%* 1% NOTCH1 NOTCH1 18% 4% 9q34.3 KMT2D KMT2D 16% 0,4% 12q13.12 NSD1 NSD1 12% 0,8% 5q35.3

(450 pacientes del The Cancer Genome Atlas (TCGA))

Genes supresores mutados en cáncer de cabeza y cuello

El gen supresor FAT1 codifica una proteína implicada en la vía WNT

4q35.2 Promoción del

movimiento celular Inhibición de la

proliferación celular

La proteína FAT1 interacciona con b-catenina

La proteína FAT1 interacciona con b-catenina

La proteína AJUBA interacciona con b-catenina

Isla CpG

Las islas CpG están en la región promotora de los genes y pueden metilarse

Metilado (No expresión de oncogén / gen supresor)

No metilado (Expresión de oncogén / gen supresor)

Las células del cáncer pueden presentar hipometilación en secuencias repetitivas

Mucosa normal

Hiperplasia

Displasia

CIS

Carcinoma

Cambios cromosómicos

La hipometilación puede estar asociada a alteraciones cromosómicas

Cromatina abierta

Trasncripción activa

Cromatina cerrada

Transcripción reprimida

Los cambios en las histonas modifican la accesibilidad del DNA y la transcripción

No acetilado (No expresión de oncogén / gen supresor)

Acetilado (expresión de oncogén / gen supresor)

La acetilación de las histonas modifica la expresión génica

(450 pacientes del The Cancer Genome Atlas (TCGA))

Genes supresores mutados en cáncer de cabeza y cuello

Gen Proteína frecuencia frecuencia cromosoma mutación CNA CDKN2A p16 22% 32% 9p21.3 P53 p53 72% 1,4% 17p13.1 PTEN PTEN 3% 4% 10q23.31 FAT1 FAT1 23% 8% 4q35.2 AJUBA AJUBA 7%* 1% NOTCH1 NOTCH1 18% 4% 9q34.3 KMT2D KMT2D 16% 0,4% 12q13.12 NSD1 NSD1 12% 0,8% 5q35.3

12q13.12

Genes metiladores en cáncer de cabeza y cuello

Genes metiladores en cáncer de cabeza y cuello

Genes metiladores en cáncer de cabeza y cuello

Síndrome de Sotos

5q35.3

siRNA (small interfering RNA) miRNA (microRNA)

Los ncRNA modifican la expresión génica

Los ncRNA pueden funcionar como oncogenes o genes supresores de tumores

Expresión de miRNA en cáncer de cabeza y cuello

“Long noncoding RNA” (lncRNA)

Función de “long noncoding RNA” (lncRNA)

Long noncoding RNA (lncRNA) en cáncer de cabeza y cuello

Epitranscriptoma

Funciones de la N6 metiladenosina

HPV + HPV -

pRb

p53

E7

E6

Buena respuesta a quimioradioterapia Mala respuesta a quimioradioterapia

TP53

El cáncer de cabeza y cuello agrupa a tumores de diferente etiología

HPV sintetiza proteínas que interaccionan con genes supresores de tumores

HPV sintetiza proteínas que interaccionan con genes supresores de tumores

HPV puede integrarse en el genoma

HPV puede integrarse en el genoma

Genes mutados en cáncer de cabeza y cuello HPV +

Genes mutados en cáncer de cabeza y cuello HPV +

Genes mesenquimales y de respuesta inmunológica

Genes de diferenciación queratinocítica y de estrés oxidativo

-16q 3q CNAs y PIK3CA

Cáncer de cabeza y cuello

Muchas gracias