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BASES GENETICO MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA
EXPRESION DE LOS GENES RECEPTORES DE ANTIGENOS
MS. MARIA CRUZ BRICEÑODPTO MORFOLOGIA HUMANA. FFCCMM
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
CELULAS B Y T
Célula progenitora
ESTADIOS MADURATIVOS DE LINFOCITOS
LOS LINFOCITOS MADUROS B Y T EXPRESAN RECEPTORES QUE RECIBEN
SEÑALES PARA: SUPERVIVENCIA – PROLIFERACION – MADURACION
CARACTERISTICAS GENERALES DE LA MADURACION LINFOCITICA
• COMPROMISO de las células progenitoras hacia el linaje de los linfocitos B y T
• REORGANIZACION y Expresión de los genes de receptores antigénicos.
• SELECCIÓN de células con correctos receptores de antígeno
• PROLIFERACION de células progenitoras y comprometidas inmaduras-Reserva
• ADQUISICION DE LA COMPETENCIA FUNCIONAL: Que respondan a antígenos extraños(no a los propios)
Características generales de la maduración de los linfocitos
IL7
1
2
1
2
cel. Médula ósea
Cel Timo
RECEPTORES ANTIGÉNICOS
LOCI DE LOS GENES DE INMUNOGLOBULINAS (IG) Y DE LOS RECEPTORES T (RCT)
Locus Localización Número de segmentos génicos
V D J C
IGH 14q32.3 45 23 6 9
IGK 2p12 35 0 5 1
IGL 22q11 30 0 4 4
TCRα 14q11-12 45 0 55 1
TCRβ 7q32-33 50 2 6 2
TCRγ 7p15 5 3/2 2 2
TCRδ 14q11-12 2 3 4 1
ORGANIZACIÓN DE LOS GENES IG
300pb
ORGANIZACIÓN DE LOS LOCI GENICOS DE RCT
Dominios de los receptores antigénicos
RECOMBINACION DE LOS GENES DE RECEPTORES ANTIGENICOS
EVENTOS:
- Sinapsis
- Escisión
- Codificaciòn y procesamiento
- Unión o religación de fragmentos
TIPOS
-Deleción
-Inversión (K)
ENZIMAS:
Recombinasa: rag-12 , rag-2
Exonucleasas
Ligasas
ETAPAS
RECOMBINASAS RAG 1 / RAG2• Participan en la recombinación de los loci de las Ig y de
los receptores T.
• Son activas sólo en los linfocitos B y T inmaduros
• Solo se expresan Go y G1– Genes: Gen activador de recombinasa 1 RAG1
» Gen activador de la recombinasa 2 RAG2
• Rag -1 – Endonucleasa que reconoce la SSR y segmento codificados y lo escinde
• Rag-2– Se une a rag-1, y forma complejo con proteínas
• Desoxinucleotidil transferasa terminal TdT– Repara las roturas de la doble hebra introducidas por la recombinasa
• Ku70 y Ku80.-
– Proteínas que se unen a los extremos de ADN, y reclutan a la subunidad
catalítica de la proteína cinasa dependiente del ADN (ADN-PK),
• ADN-PK– Enzima de reparación del ADN
– Fosforila y activa a la enzima Artemisa
• Artemisa– Endonucleasa que abre las horquillas en los extremos codificadores
• ADN ligasa IV:
MECANISMO DE RECOMBINACION SOMATICA DE LOS GENES DE RECEPTORES ANTIGENICOS
Consecuencia de la recombinación: Diversidad
Regulación transcripcional de los genes de la Ig
GENERACION DE LA DIVERSIDAD DEL REPERTORIO DE LINFOCITOS B Y T
• A. MULTIPLES GENES COMBINABLES
• B. DIVERSIDAD DE COMBINACION
• C. DIVERSIDAD EN LAS UNIONES
• D. COMBINACION DE LAS CADENAS
• E. MUTACIONES
A. MULTIPLES GENES COMBINABLES
B. DIVERSIDAD COMBINATORIA• Recombinación somática de los genes IG y RCT: producto de
la Combinación aleatoria de múltiples segmentos germinales
MECANISMO INMUNOGLOBULINA RCT αβ RCTγδ
Cadena pesada k α β γ δ
Segmento V 45 35 45 50 5 2
Seg. De diversidad (D) 23 0 0 2 0 3
Segmentos D leído en
los 3 marcos de lectura
Infrecuente - - A menudo - Amenudo
Diversificación
inducida por la región
N
V-D, D-J Ninguna V-J V-J, V-D,
V;J
V_J / VD1/
D1-D2, D1-J
Segmento de unión J 6 5 55 12 5 4
Repertorio potencial
total con diversidad en
uniones
-1011 - 1016 108
C. DIVERSIDAD EN LAS UNIONESMayor contribución a la diversidad
PUEDE SER:
• a. ELIMINACION DE NUCLEOTIDO
• b. ADICION DE NUCLEOTIDO P Y N
• c. UNIONES ENTRE REGIONES V-C generan máxima variabilidad en receptores antigénicos(Ig /RCT)
– TERCERA REGION HIPERVARIABLE ó CDR3
a. Eliminación de nucelotidos
Eliminación de nt del
segmento J por
Artemisa
b. Adición de nucleótidos P y N
TdT= desoxirribonucleotidil transferasa terminal
Tercera región
hipervariable o CDR3
D. COMBINACION DE CADENAS
• CADENAS PATERNAS O MATERNAS
E. MUTACIONES• OCURRE REGIONES VARIABLES
• SE REALIZA EN RESPUESTA AL ANTIGENO
• AUMENTAN LA AFINIDAD POR EL ANTÍGENO
• Tasa de mutación de 10-3
– Zonas calientes de mutaciòn
MADURACION DEL LINFOCITO B
• CELULAS PRO - B– Expresión de RAG. Unión DJ
– Expresión CD10, CD19
– Incremento de TdT
• CELULAS PRE – B– Expresión de cadenas Hµ + cadena
ligeras subrogadas(L*)
Receptor Pre-B: H µ + L* + proteínas Ig α y β (Pre RCB)
– Pre RCB: recibe señales Vía B-tK*• Estimulan la supervivencia
• Estimula Proliferación y maduración de Cel. B
• Inhibe de forma irreversible el reordenamiento de la cadena pesada del otro cromosoma: exclusión alélica
• Estimula el reordenamiento de los genes de la cadena ligera
* B-Tk =Tirosinasa de Bruton alteración -Agamaglobulinemia ligada al X
Célula Pre-B Exclusión alélica
Célula Pro yPre B
Recombinación de
cadena H
Linfocito B
inmaduro
Recombinación de
cadena K/L
Forma el receptor Ag
específico: Ig M
Abandona la MO
Completan su
maduración en bazo
tejido linfáticos
Linfocito b inmaduro Exclusión isotipica de las
cadenas ligeras
Linfocito B maduro: Mec. recombinación de cambio o cambio de clase
Adquisición de competencia funcional
Tiene la misma región V -la misma especificidad antigénica
Cambio de isotipo de
la Cadena H de IG:
Alotipos
NK
BAFF, APRIL
Bacterias
con capsula Virus bacterias Parásitos helmintos
Alergias
Mecanismo Molecular del cambio de Isotipo en las cadenas pesadas
requiere de inductores
•Requiere de regiones Switch(S)
•Miden de 1-10Kb .
•Sec repetidas GC de 20 – 100 pb
•Enzima: Citosina Desaminasa inducida
por activación IFN-γ IL4
MECANISMO: Recombinación de cambio
Exon iniciador
Uniòn ADN y ARNTranscrito
Formaciòn del bucle
Desaminasa inducida por activaciòn (AID)
Adn desamninado CU
Uracilo N-glucosilasa
APE( Endonulceasa ApeI)
Rotura: ADN -- --ADN
Síntesis de cadenas μ de membrana y de secreción:
MADURACION DE LOS LINFOCITOS T
REARREGLO DE LOS GENES DE LOS RECEPTORES - T
Linfocito pro-T
Configuración germinal
Linfocito pre T
Reordenamiento cadena
β: VDJ
- Cadena B+
- Proteína PreTα
-Proteína CD3
-Proteína δ
=Receptor preRCT
Función: Median
Supervivencia
Proliferaciòn
Recombinaciòn α
Paso de fase doble (-) a
fase doble(+)
Exclusión alélica β
Linfocito doble positivo: CD4 y CD8
Linfocito simple positivo: CD4 ó CD8
Expresan CD4 y CD8
Reorganizan genes α
Expresiòn receptores αβ
Expresiòn de rag 1 rag 2
No existe exclusiòn alelica α
Bibliografia
Abbas: Inmunologia Cap 7 + págs.203-210
Guizar: Genética
Jorde: Genetica Medica
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