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Cambios del Sistema Hemostático con la Edad
Dr. Jaime Pereira G.Departamento de Hematología-Oncología
Escuela de MedicinaPontificia Universidad Católica de Chile
Simposio “Envejecimiento como factor de riesgo cardiovascular” Universidad de Talca
Septiembre, 2013
Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile
2
20- 30- 40- 50- 60- 70- 80-0
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Incidencia de primer episodio de trombosis venosa profunda
(Naess, J Thromb Haemost 2007)
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3
Silverstein MD, Arch Intern Med, 1998
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4
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Fibrinógeno
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Cambios hemostáticos asociados al envejecimiento
• Fibrinógeno/fibrina
• Factores plasmáticos de la coagulación
• Inhibidores naturales
• Sistema fibrinolítico
• Función plaquetaria
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Fibrinógeno• Varios reportes muestran que el nivel de fibrinógeno se
incrementa en forma sostenida entre los 18 y 65 años– Tracy RP et al. Ann Epidemiol 1992
• 20 años: 250 mg/dL; 53-64 años: 300 mg/dL– Meade TW et al. Br Med Bull 1977
• El incremento en el nivel de fibrinógeno se correlaciona muy fuertemente con la IL-6– Ershler W et al. J Am Geriatr Soc 1993.
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Fibrinógeno
• Ratones C57BL/6J presentan aumento significativo del nivel de fibrinógeno de 1.2 mg/dL a los 2 meses a 2.1 mg/dL a los 12 meses– Gulledge AA et al Thromb Haemost 2001
• En humanos se ha propuesto que el nivel de fibrinógeno sube alrededor de 10 mg/dL por cada década
• Fibrinógeno aumentado es factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y ETE
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Aumento de Fibrinógeno y TrombosisMecanismos
• Aumento de la masa de sustrato para formar fibrina
• Aumento de la agregabilidad de las plaquetas por aumento del ligando puente
• Aumento de la viscosidad de la sangre
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Factores plasmáticos de la coagulación
Hamilton PJ et al. J Clin Pathol 1974
Mari D et al. Hipercoagulability in centenarians: The paradox of successful aging Blood 1995
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Parámetros hemostáticos según edad(Estudio U.C)
Grupo TP (Segs) TTPA (Segs) Fibrinógeno (mg/dL)
Jóvenes* (n: 299) 10.7±0.88 34.6±3.7 298±51
Mayores** (n:44) 10.7±0.54 29.4±2.7 366±41
p n.s. <0.001 <0.001
•Edad promedio 12.2 ± 6.5•** > 65 años; promedio 72 años; sanos
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MayoresJóvenes
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*
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*:p<0.001; **p<: 0.003
Factor de coagulación
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Nivel de factores de la coagulación según edad(Estudio U.C)
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Anticoagulantes naturales
• Estudio Cardiovascular Health Study no encontró diferencias significativas en los niveles de PC, PS y ATIII entre controles jóvenes y >65 años– Sakkinen PA et al. Thromb Haemost 1998
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Anticoagulantes naturales
Bauer KA et al. J Clin Invest 1987
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Fibrinolisis• Se han demostrado alteraciones significativas
del sistema fibrinolítico con la edad– Prolongación del tiempo de lisis de euglobulinas
• Gleerup G ET AL. ANGIOLOGY 1995
– Los niveles de plasminógeno disminuyen con la edad• Dolan G et al. Br J Haematol 1994
– Inhibidores de la fibrinolisis• PAI-1 (“Plasminogen Activator Inhibitor-1)• TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor)
TAFI
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Pgn
TAFI
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PAI-1 y edad
Mehta J et al. J m Coll Cardiol 1987
r: 0.46P< 0.005
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Yamamoto K et al. PNAS 2002
Efecto del estrés
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TAFI y edad
Schatteman KA et al. Clin Chem 1999
Men Women0
500
100020-2930-3940-4950-61
TA
FI (
U/L
)
p:0.0024 p:0.0001
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Marcadores protrombóticos
Bauer KA et al. J Clin Invest 1987
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Marcadores protrombóticos
Cushman M et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999
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F 1+2 PT TAT FPA0
2
4
6
8
1018-5051-69>100
*
*
*
Marcadores protrombóticos
Mari D et al. Blood 1995
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Función plaquetaria y edad• El tiempo de sangría se acorta progresivamente en el
rango de 11-70 años– Jorgensen KA et al. Thromb Res 1980
• Elevación significativa de beta-tromboglobulina y factor plaquetario 4 con la edad– Zahavi J et al.Thromb Res 1980
• Individuos sobre 60 años tiene un menor umbral de respuesta al ADP– Kasjanovova D et al. Mech Ageing Dev 1986
• Aumento del Factor von Willebrand con la edad
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Función plaquetaria y edad
Copolla R et al. Haematologica 2003
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Función plaquetaria y edadMecanismos
• Daño oxidativo
Practico D et al. J Biol Chem 1996
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Función plaquetaria y edadMecanismos
• Disminución de producción de óxido nítrico
Practico D et al. J Biol Chem 1996
“Younger:< 30años; “Older”: > 45 años
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Función plaquetaria y edadMecanismos
• Cambios en la composición lipídica de la membrana– Aumento del contenido basal de fosfoinositoles (PIP y PIP2)
• Bastyr EJ et al Am J Med 1990
– Aumento de la relación molar colesterol/FL• Prisco D et al. Thromb Res 1986
– Aumento de la hidrólisis de PIP2 inducida por trombina es edad-dependiente
• Bastyr EJ et al Am J Med 1990
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Función plaquetaria y edadMecanismos
• Hipercolesterolemia?
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En resumen…• La edad avanzada se podría considerar un estado de
trombofilia adquirida debido a:– Aumento de los factores de la coagulación– Alteración de los mecanismos fibrinolíticos– Falta de compensación de los mecanismos anticoagulantes naturales– Hiperfunción plaquetaria
• Sin embargo– La mayoría de los factores de la coagulación son reactantes de fase
aguda– Factores genéticos y medioambientales pueden participar en la
modulación de la hemostasia en el envejecimiento– Influencia de condiciones patológicas asociadas
• PAR cáncer: 35%; PAR otras patologías: 25%
– Cambios hemostáticos en centenarios
Muchas gracias
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