Cannabinoides y Epilepsia ¿An1epilép1cos o epileptógenos? · PDF...

Cannabinoides y Epilepsia 

¿An1epilép1cos o epileptógenos? 

Dra. Carla Manterola M 

Residente de Neurología Infan1l U. Chile – H. Luis Calvo Mackenna 

XIV Jornadas Invernales de Epilepsia FRONTERAS: DEMARCANDO LA EPILEPSIA Y SU MANEJO 

La Tercera. 19 marzo, 2014 

La Tercera. 6 de marzo. 2014 

Epilepsia. Mayo 2014 

Cannabis SaNva en Medicina 

•  4000 AD: Dolor y convulsiones. 

•  2000 AD: Asirios:  –  “ganzi‐gun‐nu” la droga que se llevaba la mente  

–  Efectos médicos.  

•  100 DC: China – MúlNples afecciones 

–  Exceso podría llevar a ver demonios 

•  Siglo 19: Introducción a Europa y EEUU –  AnNeméNco, anNespasmódico, analgésico e hipnóNco 

•  Siglo 20: Preocupación por su uso recreacional 

Marihuana 

•  489 compuestos 

•  70 cannabinoides 

•  ∆9‐Tetrahidrocannabinoide (THC)  

•  Cannabidiol 

– Su concentración determina los diferentes efectos terapéuNcos y psicoacNvos 

Koppel et al. Neurology. 2014 

THC en Muestras de Marihuana 

Longo. NEJM. 2014 

Riesgos del uso de Marihuana 

Longo. NEJM. 2014 

Uso de Marihuana como tratamiento médico 

Longo. NEJM. 2014 

SISTEMA ENDOCANNABINOIDE 

Sistema Endocannabinoide 

•  Endocannabinoides endógenos: 

– Anandamina  

– 2‐araquidonoilglicerol 

•  Receptores : 

– CB1 

– CB2 

Laprairie et al. BriNsh Journal of Pharmacology. 2012 

Receptores Endocannabinoides: CB1 

•  Gen codificado en: 6q 14‐15 

•  Proteína de 7 hélices transmembrana. 

Mukhopadhyay et al. CPL. 2002 

Receptores Endocannabinoides: CB1 

Laprairie et al. BriNsh Journal of Pharmacology. 2012 

Receptores Endocannabinoides:CB1 

•  Ganglios de la base, sustancia nigra, globo pálido, cerebelo, hipocampo y corteza. 

•  En diferentes Npo neuronales. 

•  Rol en la moNvación y cognición. 

Hill et al. Biology of Mood & Anxiety Disorders. 2013 

CB1 

CB1 

↑ Ca++ 

CB1 

Endocannabinoides 

Gi/o 

CB1 

Inhibición cAMP AcNvación de proteinas kinasas Regulación de canales de Ca++ Apertura de canales de K+ 

CB1 

CB1 

Degradación enzimáNca: ‐ Monoacilglicerol lipasa ‐ Amida hidrolasa de ácidos grasos 

CB1 

GABA  GLUT 

DEPOLARIZACIÓN QUE INDUCE SUPRESIÓN DE INHIBICIÓN 

DEPOLARIZACIÓN QUE INDUCE SUPRESIÓN DE EXITACIÓN 

Cerebelo Hipocampo Hipotálamo 

Área tegmentada ventral 

Hipocampo Cerebelo 

Ganglios de la base Corteza cerebral Hipotalamo Amígdala 

CB1 

Alger. Science. 2003 

Receptores Endocannabinoides: CB2 

•  Principalmente periféricos: células inmunes. 

•  SNC: microglía 

•  Su rol aún no esta establecido.  

Efecto no‐CB1, no‐CB2  

•  Receptores unidos a proteína G – GPR55: núcleo caudado y putamen.  

•  Rol anNnocicepNvo 

–  PPARα: Regulador del balance energéNco y metabolismo lipídico •  Diferenciación de fibroblastos a adipocitos. 

– GPR119: páncreas y tracto gastrointesNnal. •  Inductor de secreción de insulina 

–  Canales TRP 

SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y 

EPILEPSIA 

Modelo animal CB1 ‐/‐ 

•  Modelo epileptogénico de acido kaínico en ratones . 

Marsicano et al. Science 2003 

•  Antagonista de receptores CB1 

•  Medicamento uNlizado en el tratamiento de patología asociada a obesidad. 

•  En Octubre 2008, se reNra la aprobación a Rimonabant por sus efectos adversos, principalmente asociados a depresión y suicidio 

Aumento de CB1 en modelo de Epilepsia 

Wallace et al. The Journal of Pharmacology and Experimental  TherapeuNcs. 2003 

CANNABINOIDES 

∆9‐Tetrahidrocannabinoide (THC)  

•  1963: se aísla el compuesto 

•  1967: Es sinteNzada 

•  Agonista parcial CB1/CB2: 

– Efecto anN‐inflamatorio 

– EsNmulante del apeNto 

– Efecto anNeméNco 

– Relajante muscular 

– Efecto analgésico 

– Efecto psicogénico 

∆9‐Tetrahidrocannabinoide (THC)  

Efecto Psicogénico THC 

•  Alta asociación estadísNca 

•  Hipótesis: 

–  Inhibición GABAérgica en el estriado y la corteza prefrontal, produciría un aumento dopaminérgico, que sería responsable de la psicosis. 

Cannabidiol 

•  Componente no‐psicogénico de Cannabis saNva. 

•  1963: estructurado 

•  En la actualidad se ha propuesto como un potencial agente terapéuNco en múlNples patologías 

Cannabidiol 

•  Sin efecto psicogénico 

•  Potencial uso como tratamiento médico: 

– AnN‐inflamatorios 

– Neuroprotector 

– AnNpsicóNco 

– AnxioliNco 

– anNepilepNco 

MECANISMO NO TENDRÍA RELACIÓN CON RECEPTORES CANNABINOIDES 

Modelo animal de epilepsia:  Cannabinol como anNconvulsivante 

Hill et al. BriNsh Journal of Pharmacology. 2013 

ESTUDIOS EN CURSO 

•  Intervencional 

•  Randomizado, doble ciego. 

– Cannabidiol (GWP42003‐P) vs Placebo 

•  Estudio farmacocinéNco 

ClinicalTrials.gov 

•  Outcome primario: –  Incidencia de efectos adversos durante el tratamiento (día 0 al día 63) 

•  Outcome secundario –  Concentración plasmáNca de cannabidiol –  Parametros farmacocinéNcos 

•  C max, T max y t ½  •  Área de concentración plasmaNca bajo la curva  

ClinicalTrials.gov 

•  Criterios de inclusión: – Hombres o mujeres entre 4 y 10 años 

– Historia documentada de Síndrome de Dravet que actualmente no este controlada con anNepilépNcos 

–  Pacientes 4 o menos crisis durante el periodo de observación (28 días) 

–  Paciente en tratamiento con al menos 1 FAE en dosis estables 

ClinicalTrials.gov 

•  Criterios de exclusión: 

– Condición medica inestable fuera de la epilepsia 

– Paciente que use o haya usado cannabis anteriormente.  

– Paciente con hipersensibilidad conocida a los cannabinoides o sus excipientes 

ClinicalTrials.gov 

•  Autorización: 

– Estados Unidos: Food and Drug AdministraNon 

•  Inicio del enrolamiento: Agosto 2014 

•  EsNmación de pacientes enrolados: 30 

ClinicalTrials.gov 

•  Intervencional 

•  Randomizado, doble ciego. 

– Cannabidiol (GWP42003‐P) vs Placebo 

•  Fase 2 

•  Propósito primario: Tratamiento 

ClinicalTrials.gov 

•  Outcome primario:  –  Cambio de frecuencia de crisis desde estado basal al completar tratamiento por 12 semanas. 

•  Outcome secundario: –  Número de sujetos que disminuye crisis en 50% –  Cambio en el Nempo libre de crisis –  Cambio en trastornos del sueño –  Cambio conductual –  Impresión global del cuidador –  Cambio en la escala de calidad de vida 

ClinicalTrials.gov 

•  Criterios de inclusión: 

– Hombres y mujeres entre 2 y 18 años 

– Historia documentada de Síndrome de Dravet que actualmente no este controlada con anNepilépNcos 

–  Pacientes 4 o más crisis durante el periodo de observación (28 días) 

–  Paciente en tratamiento con al menos 1 FAE en dosis estables 

ClinicalTrials.gov 

•  Criterios de exclusión: 

– Condición medica inestable fuera de la epilepsia 

– Paciente que use o haya usado cannabis anteriormente.  

– Paciente con hipersensibilidad conocida a los cannabinoides o sus excipientes 

ClinicalTrials.gov 

•  Autorización: 

– Estados Unidos: Food and Drug AdministraNon 

•  Inicio del enrolamiento: Enero 2015 

•  EsNmación de pacientes enrolados: 80 

ClinicalTrials.gov 

Nature. 2014 

Conclusiones •  El  sistema  endocannabinoide  se  compone  de 

endocannabinoides  endógenos  y  dos  receptores ampliamente distribuidos. 

•  El  rol  principal  de  los    endocannabinoides  es  la comunicación sinápNca retrograda. 

•  La  marihuana  esta  consNtuido  por  múlNlpes c a nnab i no i d e s ,  e n t r e  l o s  q ue  d e s t a c a  e l tetrahidrocannabinoide por su efecto psicogénico. 

•  Los cannabinoides presentan efecto anNconvulsivante.  •  En  la  actualidad  existen  estudios  randomizados,  doble 

ciego para el uso de cannabidiol en epilepsia refractaria, cuyo  objeNvo  es  evaluar  la  seguridad  y  la  efecNvidad terapéuNca. 

Cannabinoides y Epilepsia 

¿An1epilép1cos o epileptógenos? 

Dra. Carla Manterola M. 

Residente de Neurología Infan1l U. Chile – H. Luis Calvo Mackenna 

XIV Jornadas Invernales de Epilepsia FRONTERAS: DEMARCANDO LA EPILEPSIA Y SU MANEJO