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CARCINOGÉNESIS
PERSPECTIVA HISTÓRICA
1761: CÁNCER NASAL (SUSTANCIAS INHALADAS)
1775: CÁNCER DE ESCROTO (DESHOLLINADORES)
1918: DEMOSTRACIÓN EXPERIMENTAL EN ANIMALES
1930-1940: AISLAMIENTO DE UN CARCINÓGENOEL BENZOPIRENO (alquitrám del carbón)
1950: DESCRIPCIÓN DE MUCHOS CARCINÓGENOS
Célula transformadaCrecimiento incontrolado
TumorMetástasis
Gen mutadoEnfermedad genética
Envejecimiento aceleradoMuerte celular
Replicación del ADN
Mutación
http://www.bookrags.com/sciences/genetics/dna-repair-gen-01.html
CARCINOGÉNESIS
Resultado de dos procesos sucesivos
• Aumento de proliferación celular(TUMOR BENIGNO)
• Capacidad invasiva(TUMOR MALIGNO)
FASES DE LA APARICIÓN DE UN CÁNCER
I. Aumento de la proliferación celular
II. Invasividad y metástasis
Tejido normal
Tumor primariobenigno
Tumor maligno
Tumor secundarioo metástasis
TIPO DE CÉLULA TUMOR
Células epiteliales (90%)
Células del tejidoconectivo o muscular
Células de la sangre
Células del S.N.
CARCINOMA
SARCOMA
LEUCEMIASLINFOMASMIELOMAS.
NEUROBLASTOMASGLIOMAS.
Célulasnormales
Célulastumorales
MUTACIÓNMUTACIÓN
Tumor policlonal Tumor monoclonal
Competición
Selección
ORIGEN DEL CÁNCER
2
http://www.uv.es/rjover/medicina/Mut-DNA-Oncogenes.pdf
MODELO DE LOS EFECTOS DE PROTO-ONCOGENES YGENES SUPRESORES SOBRE LA PROLIFERACIÓN CELULAR
Equilibrio HOMEOSTASIS(proliferación + muerte)
Proto-oncogen
Gensupresor
Empuja Frena
TUMOR
Empuja
Proto-oncogenactivado
Mutación
Gensupresor
TUMOR
No Frena
Gen supresorinactivado
Proto-oncogen
Mutación
PROLIFERACIÓNDESCONTROLADA
Mutación
PROTEÍNASUPRESORADE TUMORES
(activa)
PROTEÍNASUPRESORADE TUMORES
MUTADA(inactiva)
PROTEÍNAONCOGÉNICA
(activada)
PROTEÍNAPROTO
ONCOGÉNICA(señal activada)
transcripción desapareamiento
Cooperación entre un protooncogen y un gen supresor de tumores antes y después de la mutación.
traducción
replicación
desreparaciónformación de aductos
Mutación
desapareamiento
TÓXICOS
replicación
desreparación
formación de aductos
PROTOONCOGEN
(ras)
GENSUPRESOR
DE TUMORES(p53)
ONCOGEN
GENSUPRESOR
DE TUMORESMUTADO
transcripción
traducción
transcripción
traducción
transcripción
traducción
APOPTOSISAPOPTOSIS////MITOSISMITOSIS APOPTOSIS APOPTOSIS ////MITOSISMITOSIS
TÓXICOS
+++
---+-
+ -ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
PROLIFERACIÓNCONTROLADA
REPARACIÓN DEL ADN EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS
Reparación Estado del Tipo de daño Longitud de Duración deciclo celular la región reparada la reparación
Escisión Todos
Escisión de Agentes alquilantes 1-4 Nt 1h
Bases o apurínica Rayos X
Radiación ionizante
Escisión de Nt Dímeros de Pi (via UV) 15-50 Nt 24h
Agentes arilantes
Reparación
posreplicación Fase S Todos
Foto-reactivación Dímeros de Pi 2 Nt
REPARACIÓN DE LA ESCISIÓN DE BASES
3
Dos rutas de reparación de la escisión de bases
REPARACIÓN DE LA ESCISIÓN DE NUCLEÓTIDOS
CARCINÓGENOS
x
Catecol Pirazina
4-Aminobifenilo
Benzo(a) pireno Nitrosonornicotina
Dimetilnitrosamina
A. Humo del tabaco
B. Contaminantes de alimentos C. Solventes de manufacturas
Aflatoxina B1Bifenilos policlorados
X
2-Naftilamina
CLASIFICACIÓN DE LOS CARCINÓGENOS
Factores genéticos
Agentes:
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
Nitrosaminas Agentes alquilantes Hidrocarburosaromáticos
AGENTES QUÍMICOS
GENOTÓXICOS
EPIGENÉTICOS: hormonas, inmunosupresores
: DIRECTOS (gas mostaza)
INDIRECTOS (benzopireno)
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AGENTES FÍSICOS
RADIACIONES: IONIZANTES
UV
FIBRAS: ASBESTOS
RADIACIÓN UV
Timinas adyacentes
Pérdida de base
Desaminación
Alquilación
Oxidación
CONSECUENCIAS DEL DAÑO AL ADN:CUATRO TIPOS DE MUTACIONES MUTACIONES
Bases apareadasAgente modificante Ejemplo Reconocido como antes después
Aducto pequeño G----Me.G A G:C A:T
Aducto grande G----G.benzopireno T G:C T:A
Luz ultravioleta Dímeros de C T G:C A:T
Oxidaciones G-----8-OH.G T G:C T:A
Oxidaciones Ruptura de cadenas Deleciones
Rad. ionizantes Ruptura de cadenas Deleciones
Agente intercalante Inserción o eliminación de pares de bases Cambio de cuadro
Bacteria requiere histidina para crecer, sólo crece n las mutantesS9: fracción microsomal de hígado
file:///D:/Docencia/Qu%EDmica/0506/Temas/Carcinogenesis_quimica_2004.ppt#287,18,Diapositiva 18
TIPO DE CANCER PROBABLE FACTOR DE RIESGO
+ asbestos, radón+ alcohol
Tabaco + alcohol+ salazones, ahumados,Helicobacter pylori
estrógenosHormonas andrógenossexuales estrógenos
VIH y HTLV-I, -IIVirus Virus de la hepatitis B, C
papilomavirusEpstein-Barrluz UV solar
PulmónCavidad oral y faringeaEsófagoEstómago
MamaPróstataÚtero
LinfomasHígadoCuello úteroNasofaríngeoMelanomaLeucemia Radiaciones rayos X
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FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGÍADEL CÁNCER HUMANO
Factores principales Estimación aproximadaDieta 35%Tabaco 30%Comportamiento reproductivo y sexual 7%Virus 5%Trabajo 4%Factores geofísicos 3%Alcohol 3%Contaminación 2%Aditivos de la comida 1%Medicinas 1%Productos industriales 1%Otros factores ¿%
MUERTES POR CÁNCER
Pecho Cólon
Estómago
Pulmón
Próstata
CólonÚtero
Estómago
Pulmón
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