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CARDIOLOGÍA NUCLEAR
NUEVOS AGENTES AGONISTAS A2A DE LA ADENOSINA
PAPEL ACTUAL
Dr. Mario Beretta Asociación Española
Montevideo, Uruguay
INTRODUCCIÓN
Las prueba de estrés farmacológico son usadas en cerca del 50 % de los EPM para el diagnóstico o evaluación de la enfermedad coronaria . 5 millones de estudios/año en EEUU *
* Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41
Cuándo está indicado el estímulo farmacológico en vez
del ejercicio físico ?
Discapacidad física Enf. vascular periférica AVE EPOC IM reciente (relativo) Terapia con ß - bloq. Desórdenes psiquiátricos BCRI
Angina inestable Marcapaso Valvulopatías Enf. sistémicas no card. HTA Endocarditis bacteriana Senilidad CHOI
INDICACIONES PARA EL STRESS FARMACOLÓGICO
CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PARA PROVOCAR STRESS FARMACOLÓGICO
VASODILATADORAS ADENOSINA DIPIRIDAMOL AGONISTAS A2A
ADENOSINA
INOTRÓPICAS DOBUTAMINA ARBUTAMINA
CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PARA PROVOCAR STRESS FARMACOLÓGICO
VASODILATADORAS No Selectivos
ADENOSINA DIPIRIDAMOL
Selectivos Agonistas A2A Adenosina REGADENOSON BINODENOSON APADENOSON
Cuál es el mecanismo de acción de las drogas
vasodilatadoras ?
REPOSO STRESS
Normal Estenosis Normal Estenosis Fl
ujo
coro
nari
o m
l / m
in
Normal
Estenosis
IMAGEN DE
PERFUSIÓN
REPOSO STRESS
Normal Estenosis Normal Estenosis Fl
ujo
coro
nari
o m
l / m
in
Normal
Estenosis
IMAGEN DE
PERFUSIÓN
Vasodilatadores ↑ flujo 3 – 5 veces Independencia del consumo O2 Presión capilar ≥ 30 mmHg
Distribución y acción de los receptores de adenosina
Tipo de receptor Localización Acción
A1
Nodo sinusal, auriculoventricular, miocitos auriculares y ventriculares
Dromotropismo negativo Efecto inotrópico y cronotrópico. Provoca dolor torácico Taquipnea Preacondicionamiento
A2A
Células musculares lisas
Vasodilatación coronaria Vasodilatación periférica (parcial) Efecto antinflamatório Estimulación simpática
A2B
Células musculares lisas
Vasodilatación de lechos vasculares Vasoconstricción renal de arteriolas aferentes y venas hepáticas Broncoconstricción Degranulación de mastocitos
A3 Miocitos ventriculares Preacondicionamiento Broncoconstricción
Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41
Receptores de adenosina en la membrana celular:
A1 A2A A2B A3
vasodilatación coronaria Efectos adversos
Bloque A -V Broncoespasmo
Distribución y acción de los receptores de adenosina
Gemignani AS, Abbott BG J Nucl cardiol 2012;17:494-7
Activa proteína Gi
↓ cAMP
Vasoconstricción Activa proteína Gs
Mecanismos de la adenosina para provocar broncoconstricción
Características del vasodilatador “ideal” para los estudios de perfusión miocárdica
Agonista selectivo de receptores A2A de adenosina Rápido inicio de acción Corta duración, pero que permita una adecuada captación
del trazador durante la máxima hiperemia Aumento del flujo coronario en 2 a 3 veces el nivel basal Fácil administración (en bolo) Seguro y tolerable con minimos efectos colaterales Rápido y fácil reversión de los efectos colaterales
Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41
Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de
adenosina
Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41
Regadenoson (Lexiscan®) Es administrado en bolo de 10 segundos Concentración máxima plasmática 1 – 3 min Vida media 2 horas con clearance de 3
compartimientos 1 rápido inicial y 2 lentos 58 % se elimina por vía renal No es necesario el ajuste de dosis en pacientes
con falla renal
Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de
adenosina
Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41
CAMBIOS HEMODINAMICOS CON REGADENOSON
Variable
Total
(n = 36)
Regadenoson 400 µg (n = 18)
Regadenoson 500 µg (n = 18)
FC lat x min *
+ 24 (11) + 21 (10) + 26 (12)
PAS mmHg †
- 14 (10) - 11 (8) - 17 (12)
PAD mmHg †
- 10 (7) - 11 (6) - 9 (8)
* Máxima FC al minuto † Máxima caida de PA a los 4 min†
Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75
CAMBIOS HEMODINAMICOS CON REGADENOSON 400 µg vs 500 µg
Frecuencia Cardiaca Presión Arterial
500 µg 400 µg
400 µg 500 µg
Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75
Binodenoson (CorVue®) Es administrado en bolo de 30 segundos Concentración máxima plasmática al final de la
infusión Vida media 10 – 15 min con clearance de 2
compartimientos La presencia de efectos colaterales esta en
relación directa con la dosis administrada
Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de
adenosina
Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41
Apadenoson (Stedivaze ®) Aun no hay publicaciones sobre su cinética
Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de
adenosina
Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41
Propiedades de los agonistas A2A de adenosina
Binodenoson Apadenoson Regadenoson Selectividad +++ ++++ ++ Afinidad +++ ++++ + Potencia +++ ++++ ++ Inicio hiperemia < 1 min < 1 min 20 – 40 seg Duración hiperemia 10 min 4 – 5 min 2 – 3 min Eliminación 57 % renal Infusión Bolo de 30 seg Bolo Bolo 10 seg Dosis 1,5 µg/kg 250 µg 400 µg Antídoto Aminofilina Aminofilina Aminofilina Pruebas Clínicas Completas Fase III Completas Aprobación FDA No No Si
Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41
Estudios de los agonistas A2A en animales
Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y binodenoson
Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32
5 perros Binodenoson: 0,1 – 3 µg/kg/min infusión en 10 min Adenosina 300 µg/kg/min 4 min Se estudió el flujo en la DA y Cx Binodenoson: 1 µg/kg/min máxima hiperemia sin cambio en PA, FC, en la presión de la AI y del VI Adenosina hipotensión significativa limitó la la vasodilatación
Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y binodenoson
Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32
6 perros Estenosis de la DA por ligadura Binodenoson: 0,6 µg/kg/min 10 min Adenosina 250 µg/kg/min 4 min Se estudió el flujo en la DA y Cx en Reposo y estrés. El flujo se triplico en la art. Cx El flujo estenótico de la DA no se modifico Hipotensión adenosina
Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y apadenoson
Glover DK Circulatio 2001;104:1181-7
Perros normales y con lesión crítica de DA Apadenoson 0,25 ,- 0,5 - 0,75, - 1 – 1,5 µg/kg/ 10 min Adenosina 60 - 250 – 500 – 750 µg/kg 4 min Se estudió el flujo coronario Apadenoson: 1,5 µg/kg Incrementa del flujo
Basal: 35,3 ml/min Máxima dilatación: 142,3 ml/min El flujo no cambió en la DA estenótica Hiperemia máxima 3 – 4 min
Efecto de la adenosina y el binodenoson sobre la FC y la PA
Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32
Comparación regadenoson y adenosina en perros
Zhao G et al J Pharmacol Exp Ther 2003;307:182-9
Interacción farmacológica
La administración previa de aminofilina 20 mg/kg bloquea los efectos de: 1 µg/kg de regadenoson y atenua 2,5 µg/kg en perros
Interacción farmacológica
La administración previa de cafeína a dosis de 1, 2, 4 y 10 mg/kg no afecta el incremento del flujo coronario al
doble del basal pero, disminuye la duración de la hiperemia 17 %, 48 %, 62 %, y 82 % respectivamente
A dosis de 4 y 10 mg/kg atenúa los efectos del regadenoson significativamente
Agonistas A2A estudios clínicos
Vasodilatación
Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20
Regadenoson 10 – 500 µg IV bolo rápido Velocidad máxima de flujo promedio 33 seg (rango 20 – 40 seg) Independiente de la dosis
Vasodilatación
Tiempo
Regadenoson: Velocidad de flujo pico máximo a 2,3 – 2,4 min dosis de 400 µg – 500 µg respectivamente Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20
Vasodilatación
Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20
Efecto de la aminofilina sobre el regadenoson Velocidad al pico máximo del flujo y la FC
Efecto de la aminofilina sobre el reganedoson en voluntarios humanos
P < 0.05
Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20
Cambios en la FC y PA regadenoson vs adenosina
p< 0.05
Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58
Binodenoson comparado con adenosina intracoronaria
Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32
Binodenoson comparado con adenosina intracoronaria
Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32
CAMBIOS HEMODINAMICOS CON BINODENOSON COMPARASIÓN CON ADENOSINA
Variable
Binodenoson 0.5 µg/kg (n = 58)
Binodenoson 1.5 µg/kg (n = 53)
Adenosina (n = 226)
PAS mmHg
- 15.7 (12.8) - 22.0 (17.2) - 22.3 (15.9)
PAD mmHg
- 12.1 (9.3) - 12.2 (7.0) - 13.9 (9.2)
FC lat x min
+ 18.7 (10.1) + 30.9 (13.0)* + 23.1 (11.8)
Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464
* α = 0.05 Corección Bomferroni de α (α=0.05/4 = 0.0125
Efecto hemodinámico del binodenoson
Dosis 1,5 µg/kg 3,0 µg/kg Basal Post dosis Basal Post Dosis
FC 75 ± 14 97 ± 15 75 ± 15 108 ± 11 PA sistólica 133 ± 23 103 ± 20 126 ± 21 103 ± 17 PA diastólica 72 ± 8 55 ± 10 74 ± 11 59 ± 10
Los cambios sobre la FC y PA esta directamente relacionados a la dosis de binodenoson Los niveles basales se restablecen en 15 min.
Duración y extensión de la vasodilatación coronaria
Gao Z et al J Pharmacol Exp Ther 2001;298:209-18
Protocolos de administración
SUSPENSIÓN 24 HRS. ANTES DE: Medicamentos con teofilina y cafeína Té, café, mate. Bebidas cola Chocolate
DESCARTAR ASMA – EPOC ? BLOQUEO A-V HIPERSENSIBILIDAD
CONSIDERACIONES PARA LA INFUSIÓN DE AGONISTAS A2A
2 4 6 8 10 12
ADENOSINA 0.14 mg /kg / min
Radiofármaco
Monitoreo de signos vitales
14
DIPIRIDAMOL 0.14 mg /kg / min
Radiofármaco
Monitoreo de signos vitales
2 4 6 8 10 12
1a 2a
Aminofilina
Aminofilina ?
2 4 6 8 10 12
BINODENOSON 1,5 µg /kg/ min IV en 30´´
Radiofármaco
Monitoreo de signos vitales
14
REGADENOSON 400 µg IV bolo < 10´´ Sol. Salina 5 cc bolo
Radiofármaco
Monitoreo de signos vitales
2 4 6 8 10 12
Aminofilina ?
Aminofilina ?
Estudios de perfusión miocárdica
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA
Reg Ade
Reg Ade
Reg Ade
Varón, 57 años estudiado por dolor precordial
Al Jaroundi Iskandrian AE JACC 2009;54:1123-30
Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA
SSS MODELO DE 17 SEGMENTOS
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA
ANALISIS CUANTITATIVO DE LAS IMAGENES
Score
Regadenoson χ ± δ
Adenosina χ ± δ
Regadenoson χ ± δ
Adenosina χ ± δ
Reposo (SRS)
5.0 (4.8) 4.8 (5.2) 6.2 (6.8) 6.4 (6.8)
Stress (SSS)
13.2 (7.7) 13.9 (8.8) 13.6 (9.5) 13.7 (9.0)
Diferencia (SDS)
8.2 (5.9) 9.1 (6.4) 8.0 (5.6) 7.9 (5.3)
Visual Cuantitativo
Tasa correlación 69 % 57 %
Modelo de 17 segmentos Análisis cuantitativo 4D-MSPECT
Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA
ANALISIS VISUAL DE LAS IMAGENES
Mahmarian JJ et al JACC 2008;1:307-16
ADVANCE MPI Trial n = 784
Protocolo SPECT
Tasa promedio Concordancia
Adenos/adenos 0,64 ± 0,04 Regad/adenos 0,63 ± 0,03
r = 0,97 p< .001
Evaluación cuantitativa Concordancia > 90%
r = 0,95 p< .001
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA
ANALISIS VISUAL DE LAS IMAGENES
Cerqueira MD et al JACC 2008;1:307-16
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS DE LAS IMAGENES
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA
ANALISIS CUANTITATIVO DE LAS IMAGENES
Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464
Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS DE LAS IMAGENES
0.5 µg/kg bolo
n = 48
1.0 µg/kg bolo
n = 56
1.5 µg/kg bolo
n = 48
1.5 µg/kg infusión n = 56
Concordacia con adenosina
%
85 %
79 %
87 %
86 %
Kappa (límites 90%)
0.73 (0.56 0.90)
0.69 (0.55 0.82)
0.85 (0.76 0.85)
0.72 (0.56 0.87)
Coefficiente Correlación r2
0.51
0.68
0.90
0.80
Dosis de BINODENOSON
Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS DE LAS IMAGENES
0.5 µg/kg bolo
n = 48
1.0 µg/kg bolo
n = 56
1.5 µg/kg bolo
n = 48
1.5 µg/kg infusión n = 56
Concordacia con adenosina
%
85 %
79 %
87 %
86 %
Kappa (límites 90%)
0.73 (0.56 0.90)
0.69 (0.55 0.82)
0.85 (0.76 0.85)
0.72 (0.56 0.87)
Coefficiente Correlación r2
0.51
0.68
0.90
0.80
Dosis de BINODENOSON
COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA
VISION 302 Trial
Publicado en forma de resumen Doble ciego y doble simulación 402 pacientes binodenoson 1,5 µg/kg 404 pacientes adenosina 140/µg/kg/min La concordancia fue de 61 % La discordancia del 3 %
Seguridad y efectos colaterales
EFECTOS COLATERALES DEL REGADENOSON SEGÚN LA DOSIS
Total n=36 400 µg n = 18 500 µg n = 18 Angor 12 (33) 6 (33) 6 (33) Cefalea 9 (25) 4 (22) 5 (28) Dolor Ab. 4 (11) 3 (17) 1 (6) Rubor 11 (31) 3 (17) 8 (44) Palpitaciones 2 (6) 2 (11) 0 (0) Disnea 11(31) 3 (17) 8 (44) Malestar 7 (19) 2 (11) 5 (28) Hipoestesia 3 (8) 2 (11) 1 (6) Total 26 (72) 11 (61) 15 (83)
Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75 (%)
Efectos colaterales adenosina vs regadenoson
Efecto Colateral
Adenosina n = 267(%)
Regadenoson n= 517 (%)
Valor p
Dolor torácico 34 (13) 41 (8) 0,04 Discomfort torácico 42 (16) 57 (11) 0,07 Angina 22 (8) 40 (8) 0,78 Sensación de Calor 63 (24) 86 (17) 0,02 Disnea 49 (18) 128 (15) 0,05 Nauseas 12 (4) 29 (6) 0,61 Molestia abdominal 5 (2) 32 (6) < 0,01 Cefalea 42 (16) 148 (29) < 0,001 Mareos 9 (3) 35 (7) 0,05 Cualquier síntoma severo
18 (7) 25 (5) 0,32
Cualquier síntoma 210 (79) 409 (79) 0,93
Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58
Efectos colaterales adenosina vs regadenoson
Efecto Colateral
Adenosina n = 267(%)
Regadenoson n= 517 (%)
Valor p
Score objetivo Score de síntomas 1,1 ± 0,08 0,9 ± 0,05 0,013 Score de Tolerabilidad 2,6 ± 0,06 2,3 ± 0,05 < 0,001
Cambios en ECG Bloqueo Av 2do grado 3 (1,1) 0 (0) 0,043 Cambios ST-T 42 (17) 80 (17) NS
Eventos Mayores Muerte 0 (0) 0 (0) NS Infarto de miocardio 0 (0) 0 (0) NS Broncoespasmo 0 (0) 0 (0) NS
Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58
Score objetivo de síntomas
Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58
p<0.05
p<0.05
Efectos colaterales adenosina vs binodenoson
Efecto Colateral
Adenosina n = 226 (%)
Binodenoson n= 55 (%)
Valor p
Dolor torácico 138 (61) 24 (45) < 0,05 Sensación de Calor 128 (57) 18 (34) < 0,05 Disnea 130 (58) 22 (42) < 0,05 Cualquier síntoma 207 (92) 38 (72) < 0,021 Intensidad del síntoma 8,8 5,0 < 0,01 Bloqueo AV 7 (3) 0 < 0,004 Broncoespasmo 0 0 Hipotensión 0 0 FC < 125 lpm 1 (0,4) 2 (4) Cambio PAS 122,3 ± 15,9 -22,0 ± 17,2 Cambip PA D -13,9 ± 9,2 -12,2 ± 7,0 Cambio en la Fc 23,1 ± 11,8 30,9 ± 13,0 < 0,5
Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75
Agonistas A2A en poblaciones especiales
Pacientes con asma o EPOC
n = 48 pts con asma leve/moderada, randmizados regad/placebo y visceversa. Suspención inhaladores 6 hrs antes de la prueba. A) FEV1s sin diferencias B) la FEV1s basal fue mas alta después del regadenoson. C) La disnea no estuvo vinculada a disminución de la FEV1s , sin diferencia con placebo
Leaker BR et al J Nucl Cardiol 2008;15:329-36
Pacientes con asma o EPOC
n = 49 pts con EPOC moderada/ severa randmizados regad/placebo y visceversa. Suspención inhaladores 8 hrs antes de la prueba. Se valoró: FEV1s, capacidad vital forzada, frecuencia respiratoria, examen físico, saturación O2
Regadenoson Placebo p FEV1s 0,11 ± 0,002 L 0,12 ± 0,02 L 0.55 Sibilancias 6 % 12% 0.33 Brocoespasmo silente
12,2 % 6,1 % 0.31
Disnea 61 % 0 %
Thomas GS et al J Nucl Cardiol 2008;15:319-28
Pacientes con insuficiencia renal y regadenoson
IRC (n = 277) Control (n = 134) Valor p EPM anormal 19 % 18 % NS FEVI 57 ± 12 % 64 ± 12 % < 0.001 Cambio en la FC 20 ± 12 lpm 22 ± 13 lpm NS Cambios en la PA - 11 ± 24 mmHg - 12 ± 23 mm Hg NS
Muy pocos efectos colaterales en ambos grupos Regadenoson bien tolerado por los pacientes con IRC
Aljaroudi W et al Am J Cardiol 2009;150:133-5
Pacientes con insuficiencia hepática y regadenoson
Hepatopatía (n = 168)
Control (n = 168)
Valor p
Edad 58 ± 7 años 62 ± 12 años 0.0002 EPM normal 96 % 96 % FEVI 72 ± 10 % 66 ± 11 0.0001 Cambios en la FC 16 ± 11 lpm 23 ± 16 lpm 0.0001 Cambios en la PAS - 9 ± 12 mmHg - 11 ± 14 mmHg NS Cambios en PAD - 6 ± 8 mmHg - 7 ± 10 mmHg NS
No hubo eventos ni muertes relacionados a la medicación en 30 días siguientes
Aljaroudi W et al Am J Cardiol 2009;150:133-5
Regadenoson y Ejercicio n = 1263 Regadenoson +
Ejercicio (n=596) Regadenoson
(n=667) Disnea 23 % 32 % Mareo 12 % 19 % Palpitaciones 6,7 37 % Nauseas 1,2 % 3,3 % Dolor torácico 33 % 37 % Cefalea 0,7 % 2,1 % Bloqueo AV transitorio 0,34 % 0, 15 % Caída de PAS > 10 mmHg 56 % 47 % Caída de PAS > 30 mmHg 12 % 7 % FC al máximo estrés 104 ± 19 lpm 91 ± 17 lpm
p = NS
Kwon DH et al J Nucl Cardiol 2010;17:853-7
GRACIAS POR SU ATENCIÓN
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