Deficiencia de Glut 1 De la infancia a la edad adulta · 2019. 6. 20. · infantiles Ausencia de...

Deficiencia de Glut 1 De la infancia a la edad

adulta Joerg Klepper

Aschaffenburg, Germany

Deficiencia de Glut 1 De la infancia a la edad adulta

1. Introducción al Glut1D

cerebro Barrera

hemato-encefálica

glucosa

Glucosa principal combustible del cerebro

Crisis energética en el cerebro

Glut1

Glut1D: diagnóstico

Ensayo de captación de glucosa

Punción lumbar

CSF glucosa

CSF lactato

Mutación en el gen GLUT1

(SLC2A1)

Glut1D: síntomas

Pearson TS. 2013 Curr Neurol Neurosci Rep.

Epilepsia Desórdenes

del movimiento Convulsiones infantiles

Ausencia de convulsiones

Espasticidad Ataxia Distonía Coréa

Transtronos del comportamiento cognitivo

Fenotipo cásico microcefalia

Deterioro cognitivo

Retraso en el comportamiento adaptativo

Déficit de atención

Glut1D: tratamiento

TCA ciclo

Energia

barrera

Glucosa KD BBB

Grasa

ß-Ox.

Acetyl-CoA

Cetonas

Energia

Deficiencia de Glut1 De la infancia a la edad adulta

1. Introducción al Glut1D

2. De la infancia a la edad adulta

3. Preguntas frecuentes

De la infancia a la edad adulta

2 : 1 KD

3 : 1 KD

MAD

(LGIT)

Eventos

paroxísticos Atípicos:

- migrañas - Calambres en

las manos - Hemiplegia

alternante - ……

„movimientos

oculares“

Convulsiones

Desórdenes del

movimiento

Retraso en el desarrollo

Evolución a largo plazo del Síndrome de deficiencia

de Glut1

Variedad y tipos de crisis:

• Crisis cianóticas

• ausencias

• focales

• generaliazadas

• Tónico-clónicas

= „coloración azul“

= „desconexión del médio“

= „una parte del cuerpo“

= „cuerpo entero“

= „contracciones y caídas“

PRIMERA INFANCIA

1st CRISIS EN Glut1D

PRIMERA INFANCIA

= “sacudidas de cabeza” son síntomas tempranos de Glut1D

Pearson TS et al, Neurology 2017

Crisis paroxísticas de movimiento conjugado ojo-cabeza

En el Síndrome de Deficiencia de Glut1

PRIMERA INFANCIA

Desórdenes del movimiento

ESCOLARES

„Ausencias“ Epilepsía

Mullen SA et al Neurology 2010 75(5):432-40.

10%

ESCOLARES

Epilepsia

ESCOLARES

Desórdenes del movimiento

Adolescencia Cognición y comportamiento

Función cognitiva:

Fortaleza Debilidad

Comportamiento adaptativo

Active language understanding language

Visual attention Pleasant kids, good social skills

Motor skills No decline

„whole picture“ processing „sequential“ processing

20

10

0

30

40

50

motor tone speech vigilance other

ADOLESCENCIA

54

19

Klepper J et al, MovDisClinPract 2017

„no“

„yes“

EVENTOS PAROXÍSTICOS

CUESTIONARIO: n = 73

De la infancia a la adolescencia

2 : 1 KD

3 : 1 KD

MAD

(LGIT)

paroxysmal events

Atypical: - migraine - writer‘s cramp - alt. Hemiplegia - ……

„funny eyes“

Seizures movement

disorder developmental

delay

Glut 1 DEFICIENCIA De la infancia a la adolescencia

1. Introducción al Glut1D

2. De la infancia a la adolescencia

3. PREGUNTAS FRECUENTES

Simpson IA et al 2007 J Cereb Blood Flow Metab

„¿Qué sabemos sobre los otros trasportadores Glut?“

Glut1D: diagnostico en muestra de sangre Gras D et al, Ann Neurol, epub

Gras D et al, Ann Neurol, epub

100%

Control

50%

Glut1D Defecto cuantitativo

50%

Glut1D Defecto funcional

Glut1D: diagnostico en muestra de sangre

“¿No mutación, no Glut1D?“

Glut1 gen (SLC2A1) promotor ¿otros genes?

Pacientes SLC2A1-negativo:

Prof. Hans Scheffer Institute of Human Genetics Nijmegen, Netherlands

Pacientes SLC2A1-positivo

• Mutaciones heterocigoticas

85%

Pacientes SLC2A1-negativo

Pacientes SLC2A1- NEGATIVO

?

?

?

¿Afectación sobre otros tejidos?

Musculo

Retina Placenta Corazón

Regular diet 20%

50%

30%

Ketogenic Diet 3:1 6% 8%

86%

Modified Atkins-Diet 8%

27%

65%

Low glycemic Index-Diet 10%

30%

60%

Dieta cetogénica

Ketogenic Diet 4:1 4% 6%

ketosis 90%

taste

en Glut1D?

n=92

Empleo de terapias dietéticas en pacientes con

GLUT1D

Kass HR et al, Seizure 2016;35:83-87

• Eficacia:

>50% control de crisis: 95%! >90% control de crisis: 80%!

• Duración 5,5 años • 64% sin AEDs

Fujii T et al, Brain Dev. 2016

Empleo de la dieta cetogénica en GLUT1D en

Japón: una encuesta nacional. n=39

• Eficacia:

>90% control de crisis: 80%!

17 11

3

MAD Classic MCT

1a 6a 12a adulto

El desarrollo del cerebro demanda mayor cantidad de energía

? Ketogenic diets

KD – ¿durante cuanto tiempo?

Demanda

energética del

cerebro

¿Aterosclerosis?

Grossbeck DK et al.

Long-term use of the ketogenic diet in the treatment of epilepsy.

Dev Med Child Neurol. 2006

n = 28 Cholesterin ges. 201 mg/dl (>200)

Cholesterin HDL 54 mg/dl (< 35)

Cholesterin LDL 129 mg/dl (>150) Triglyceride 97 mg/dl (>200)

10 pacientes, 10 años de seguimiento de riesgo cardiovascular en Glut1D

at 10 years

A. carotis Doppler

10 pacientes, 10 años de seguimiento de riesgo cardiovascular en Glut1D

Cuerpos cetónicos (triptanoina)?

O O

O

O

O

O

ANAPLEROSIS

„más…“ „cetona“

• C7-ketoester („artificial ketone“)

• Empleados en pequeñas cantidades en la mantequilla en EEUU

• Líquido a temperatura ambiente con sabor indiferente

TCA cycle

ATP

Acetyl-CoA

Carbonos impares

triptanoína

C7 C16

Carbonos pares

Ácido graso

Estudio Triheptanoina UX007

6 semanas

previas

Aleatorización

Opcional: C7 ff.

„periodo de empleo paralelo de C7 en ambos grupos de pacientes“

triheptanoina

Estudio 8 semanas

triheptanoina

placebo

52 semanas

Diseño: - Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

- Pacientes en dieta cetogénica excluidos!

2 estudiosos: Triheptanoina para

1. EPILEPSIA

2. Desórdenes del movimiento paroxísticos

Incremento del interés científico

800

2000

„dieta cetogénica“

150

320 „Glut1D“

Prof. Pascual Dallas, Texas

Registro online de Glut1

www.G1DRegistry.org

181 patients

Diagnóstico: Test genético >> punción lumbar

RNM cerebral:

Anormalidades en la sustancia blanca en uno de cada cuatro pacientes

Tratamiento Antiepilépticos inefectivos Dieta Adkins modificada efectiva en uno de cada 3 pacientes

Diagnóstico y empleo temprano de la dieta

mejor desarrollo

1. Conferencia Europea sobre Glut1 Milan, Oct 2016

Terapia génica para el Glut1D

Glut1D ratón

+

Adenovirus -ass. vector

Glut1D

ratón

Estos doctores

siempre necesitan

ayuda…!!

EUROPE USA

Bien, interesante…

Tenemos una gran idea….!

Eric Kossoff

Stefan Auvin Michel Willemsen

Thank you to the

sponsors

joerg.klepper@klinikum-ab-alz.de

Save the date:

European Glut1D symposium 2018 London 2020 Paris 2022 Aschaffenburg !

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