View
8
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Departamento de Medicina
Prevención y predicción precoz de la pancreatitis aguda tras la realización de una
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
Tesis de grado de Doctor de María del Mar Concepción Martín
Programa de Doctorado en Medicina
Directores de la tesis: Dr. Carlos Guarner Aguilar
Dra. Cristina Gómez Oliva
Dr. Carlos Guarner Argente
Universitat Autònoma de Barcelona
Servicio de Patología Digestiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Institut de Recerca-IIB Hospital de la Sant Creu i Sant Pau
Junio de 2017
A Matías, mi vida.
A Bruno, ¡qué ganas de verte!
A mi familia,
por apoyarme siempre.
AGRADECIMIENTOS
Como no puede ser de otra manera me gustaría comenzar mis
agradecimientos por mis directores de tesis, ¡nada menos que tres!
En primer lugar, Carlos Guarner, gracias por la confianza que has
demostrado en mi todo este tiempo, por las oportunidades que me has dado y
sobre todo por la paciencia. Ahora que también me toca a mi enseñar a otros,
sé lo difícil que puede ser, no es fácil estar quieto cuando sabes que el otro
no lo está haciendo del todo bien, o cuando al principio es menos hábil o
cuando ya llevamos demasiados intentos de canulación... Pero a ti nunca se
te notó, así que gracias por enseñarme con paciencia, con cariño y sin prisas.
Mi agradecimiento también a Cristina Gómez que consiguió que nos
dieran este proyecto gracias al cual me pude quedar en mi casa, en Sant Pau,
para seguir aprendiendo lo que me gusta, endoscopia y CPRE. Sé que ha
supuesto un gran esfuerzo para ti y para todos los que han colaborado. Y
gracias también por la paciencia, por las ganas de enseñar y por tu
preocupación porque todo llegara a buen puerto.
Gracias Carlos Guarner o Charly mejor… Por haberme puesto plazos,
fechas, límites de tiempo, si no este trabajo habría sido eterno, aunque
muchas veces no te he hecho caso... Y también gracias por el entusiasmo que
muestras siempre por empezar nuevos proyectos, por seguir avanzando, por
enseñarme como mis otros dos directores que aunque la endoscopia
avanzada no es fácil, es también las más bonita de todas.
Quiero seguir con los demás adjuntos del servicio, que me han
enseñado muchas cosas, no siempre sobre medicina. He aprendido a trabajar,
a esforzarme, a convivir, a comprender a los pacientes. Gracias Germán eres
un ejemplo de responsabilidad y de preocupación por los demás, incluidos
todos nosotros. Sergio aunque parezca que no, sé que también te preocupas y
has tratado de enseñarnos no sólo endoscopia, también a esforzarnos. Xavi,
Dolors, gracias por vuestra predisposición. ¡Adolfo! También he aprendido
de tu mal humor y de tu responsabilidad con los pacientes. Esther, tú eres el
torbellino del servicio gracias por tu empuje, por tus ganas y por tu paciencia
también para enseñar. Candid, te agradezco la oportunidad que me has dado,
por enseñarme con tu esfuerzo, tu dedicación y tus ganas, aunque a veces no
estemos de acuerdo en todo…
Y mi especial agradecimiento al Dr. Farré, quién te iba a decir a ti
que iba a ser yo quien me encargara del páncreas. Gracias por tu experiencia,
tu entusiasmo, tu preocupación por todos, tu cariño y confianza, y por
transmitirme tu pasión por el páncreas. Espero hacerlo como mínimo la
mitad de bien que tú.
Y como no podía ser de otra manera ¡gracias a mis R mayores!
Ingrid, Charly, Jordi, Cris, Virgi y Patri, por los años, que aunque intensos y
duros en algunos momentos fueron también muy divertidos. Gracias por las
preocupaciones compartidas que siempre se llevan mejor, por lo que me
habéis enseñado, por el compañerismo, por el apoyo, por el ejemplo en
muchos casos ¡y por las risas, fiestas y congresos claro! Gracias por vuestra
amistad.
Y gracias a mis R pequeñas, Isa, Jordina y Cris, parte ya de mi familia.
Gracias por haberme enseñado también a enseñar, a trabajar en equipo, a
ayudarnos, a compartir y a saber que las cosas se pueden ver de muchas
maneras. Gracias por todo lo que hemos compartido y por supuesto lo que
seguiremos compartiendo. Lo siento, pero ¡ya no se van a librar de mí!
Y por supuesto a mi coR, Maria, estos años no habrían sido lo mismo
sin ti, ni los de la residencia, ni los que han venido después. Gracias por el
apoyo, por el compañerismo y por la amistad. Sé que siempre estarás ahí.
También a las que vinieron después como un soplo de aire fresco,
Edi, Patri, Mer, ¡qué bien lo hemos pasado! Y lo seguiremos pasando,
gracias por los momentos que hemos compartido, ¡aunque yo fuera la vieja
del grupo!
Gracias a la otra parte del equipo, enfermeras y auxiliares, del
Carmen, de endoscopia, semicríticos, por enseñarme que lo que hemos
elegido no se puede entender si no se hace en equipo. Por enseñarme a ser
médico y también a ser persona, que es mucho más importante.
Estos años tampoco habrían sido iguales sin mis amigos de siempre,
que aunque un poco lejos siempre están ahí. Especialmente a Patri, ¿te
acuerdas ese día sentadas en el avión camino de Barcelona? Pensando ¡pero
qué hemos hecho! Y no nos ha ido tan mal, ¿no? También a Jenny, gracias
por el esfuerzo, ¡como siempre a última hora!, pero a estas alturas no
cambiaré.
Y a todos los que ahora no me vienen a la cabeza, seguro que me
olvido de alguien, ya se sabe que durante el embarazo las neuronas no
funcionan igual…
A mi familia.
A mi madre, siempre me has apoyado en todo, desde el principio,
siempre has estado con nosotros, educándonos, animándonos, empujándonos
también cuando ha hecho falta para que fuéramos creciendo. Nos has dado
las armas para valernos por nosotros mismos, y no hay nada más valioso.
Como dijo una de mis hermanas nos has dado alas, a veces a tu pesar, porque
algunos nos hemos ido más lejos de lo que te habría gustado.
A mis hermanos, ¡qué aburrida debe ser la infancia sin tener con
quien pelearse!, y también con quien jugar claro… Sé que nos vemos poco,
pero siempre estaremos juntos. Por supuesto también incluyo a mis cuñados
y a mis sobrinos, ¡la alegría de la casa!
Por último a ti, Matías. Llegaste en el momento justo, para cuidarme,
comprenderme y quererme, sin juzgarme ni querer cambiarme. Gracias por
apoyarme siempre, por querer compartir el camino conmigo, yo también lo
quiero compartir contigo.
A tu familia por quererme incluso antes de conocerme.
Y a ti Bruno, ¡que ganas de tenerte aquí!
ÍNDICE
ABREVIATURAS.............................................................................................15
I. INTRODUCCIÓN......................................................................................17
Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)................................19
Indicaciones de la CPRE...................................................................................20
Complicaciones de la CPRE..................................................................................21
1. Hemorragia digestiva................................................................22
2. Perforación......................................................................................23
3. Infección...................................................................................24
4. Pancreatitis aguda.....................................................................25
Definición y gravedad de la pancreatitis aguda post-CPRE...........................25
Diagnóstico diferencial de la pancreatitis aguda post-CPRE.........................27
Mecanismos fisiopatológicos de la pancreatitis aguda post-CPRE.................28
1. Mecanismo mecánico...................................................................28
2. Mecanismo hidrostático..............................................................28
3. Mecanismo enzimático..............................................................29
4. Mecanismo infeccioso................................................................29
5. Mecanismo térmico......................................................................29
Factores de riesgo de pancreatitis aguda post-CPRE.......................................30
1. Factores relacionados con el paciente...........................................30
2. Factores relacionados con el procedimiento..............................32
Predicción de pancreatitis aguda post-CPRE...................................................33
Prevención de pancreatitis aguda post-CPRE................................................37
1. Fármacos....................................................................................37
1.1 Somatostatina...................................................................39
1.2 Octreotido.........................................................................41
1.3 Antiinflamatorios no esteroideos.........................................41
1.4 Glicerol trinitrato..............................................................43
1.5 Inhibidores de proteasas...................................................46
1.6 Antibióticos.........................................................................47
1.7 Hidratación intensiva con Ringer-lactato.........................48
1.8 Secretina........................................................................................49
1.9 Glucocorticoides.................................................................49
1.10 IL-10...............................................................................49
1.11 Heparina................................................................................50
1.12 Otros...............................................................................50
2. Técnicas endoscópicas.........................................................50
2.1. Prótesis pancreática.........................................................51
2.1.1 Coste-efectividad...............................................54
2.1.2 Tipo de prótesis......................................................55
2.1.3 Complicaciones........................................................56
2.2 Disminución de traumatismo sobre la papila...................57
2.2.1 Intentos de canulación.......................................58
2.2.2 Contraste............................................................58
2.2.3 Canulación con guía..............................................59
2.2.4 Canulación biliar con doble guía.......................61
2.2.5 Precorte..............................................................62
2.2.6 Dilatación endoscópica con balón o
esfinteroplastia.................................................................63
2.3 Insuflación con dióxido de carbono....................................65
2.4 Daño térmico por electrocoagulación..............................66
2.5 Manometría del esfínter de Oddi con catéter de perfusión
de triple luz o con catéter microtransductor....................66
II. SITUACIÓN ACTUAL Y JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS.......69
III. HIPÓTESIS..........................................................................................................73
IV. OBJETIVOS............................................................................................77
V. MÉTODOS Y RESULTADOS..................................................................81
ESTUDIO 1...................................................................................................85
ESTUDIO 2...................................................................................................93
RESUMEN DE LOS RESULTADOS..............................................................103
VI. DISCUSIÓN..........................................................................................107
VII. CONCLUSIONES...................................................................................119
VIII. BIBLIOGRAFÍA.......................................................................................123
ABREVIATURAS
CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
PA: pancreatitia aguda
PANCREA: Pancreatitis Across Nations Clinical Research and Education
Alliance
ESGE: European Society of Gastrointestinal Endoscopy
ASGE: American Society of Gastrointestinal Endoscopy
TNFα: factor de necrosis tumoral α
IL: interleuquina
A IL-2r: receptor soluble de IL-2
AINES: antiinflamatorios no esteroideos
Ev: endovenosa
CO2: dióxido de carbono
SOD: disfunción del esfínter de Oddi
NNT: número de pacientes necesarios a tratar
I. INTRODUCCIÓN
I. INTRODUCCIÓN
Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)
El acceso a la vía biliar y pancreática mediante endoscopia ha
permitido el estudio y tratamiento de la patología bilio-pancreática de
manera mínimamente invasiva. La colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) consiste en la introducción de un endoscopio de visión
lateral hasta la segunda porción duodenal, donde se encuentra la papila de
Vater. Desde este punto se accede tanto a la vía biliar como a la pancreática,
mediante una cánula o un esfinterotomo a través del canal del endoscopio.
La inyección de contraste permite visualizar radiológicamente estos
conductos. McCune et al. describieron por primera vez esta técnica en
19681(Imagen 1). Posteriormente, los avances tecnológicos en la endoscopia
han mejorado la resolución de las imágenes, han permitido el
perfeccionamiento de las técnicas y la expansión de su aprendizaje. Avances
recientes permiten incluso una visión directa de los conductos.
a b c
Imagen 1. CPRE normal: a) canulación de papila intradiverticular b) colangiografía normal c) esfinterotomía biliar
I. INTRODUCCIÓN
19
Aunque clásicamente se ha utilizado con finalidad diagnóstica, el
desarrollo de técnicas menos invasivas como la colangioresonancia o la
ecoendoscopia han convertido la CPRE en una exploración
fundamentalmente terapéutica. La técnica permite, entre otras, la realización
de esfinterotomía o esfinteroplastia, toma de muestras citológicas o de
biopsias para estudio anatomo-patológico, litotricia y extracción de cálculos,
así como la realización de una dilatación o colocación de prótesis facilitando
el drenaje de la vía biliar y pancreática.
Indicaciones de la CPRE
La CPRE está indicada en múltiples patologías tanto de etiología
benigna como maligna de la vía biliar y pancreática. Sus principales
indicaciones se detallan en la Tabla 1. Entre ellas destaca el tratamiento de la
ictericia obstructiva, estenosis biliar en pacientes postoperados, alteraciones
post-trasplante hepático, fuga biliar, estenosis por pancreatitis crónica,
colangitis esclerosante, coledocolitiasis o colangitis. Asimismo es útil en el
diagnóstico anatomo-patológico y drenaje biliar en caso de obstrucción por
carcinoma de páncreas, colangiocarcinoma, carcinoma de la papila,
carcinoma de vesícula biliar, u obstrucción por adenopatías o metástasis.2
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
20
Tabla 1. Indicaciones de la CPRE
INDICACIONES DE LA CPREINDICACIONES DE LA CPRE
Patología biliar:• Coledocolitasis
• Estenosis biliar benigna
o Inflamatoria
o Congénita
o Postquirúrgica
• Estenosis biliar maligna
o Cáncer de páncreas
o Colangiocarcinoma
o Ampuloma
o Infiltración por otros tumores o adenopatías
• Fuga biliar
• Disfunción del esfínter de Oddi
Patología periampular• Adenomas ampulares
Patología pancreática• Pancreatitis aguda
idiopática recurrente
• Pancreatitis crónica
o Estenosis
o Litiasis
• Fuga del conducto pancreático
• Colecciones pancreáticas (pseudoquistes)
Complicaciones de la CPRE
La CPRE se considera una técnica endoscópica mínimamente
invasiva que permite evitar, en muchas ocasiones, una cirugía más agresiva.
A pesar de ello, no está exenta de complicaciones entre las que se encuentra
la hemorragia, la infección, la perforación, y la más frecuente, la pancreatitis
I. INTRODUCCIÓN
21
aguda (PA). La Tabla 2 resume las complicaciones de la CPRE y a
continuación se describen las más relevantes.
Tabla 2. Complicaciones de la CPRE
COMPLICACIÓN INCIDENCIA
Hemorragia 1.3%
Perforación 0.1-0.6%
InfecciónColangitisColecistitisNeumonía broncoaspirativa
0.2-0.5%0.2-0.5%
Pancreatitis aguda 3.5%
CardiopulmonaresEmbolismo aéreo
0.07-2.4%
Mortalidad 0.2%
Otros (ileo, neumotórax, neumoperitoneo, absceso hepático, fístula biliar o pancreática)
1. Hemorragia digestiva
La hemorragia se define como la presencia de sangrado clínico
(hematemesis o melena), con necesidad o no de transfusión. Su incidencia
oscila entre el 0.3-2%3 (Imagen 2).
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
22
Imagen 2. Hemorragia digestiva post-CPRE
La hemorragia se considerará leve si se observa un descenso de
hemoglobina inferior a 3 g/dL, sin necesidad de transfusión, moderada,
cuando precisa transfusión de ≤ 4 unidades sin necesidad de tratamiento
angiográfico o quirúrgico y grave, cuando precisa >4 unidades de sangre o
tratamiento angiográfico o quirúrgico.4 Recientemente, en una nueva
definición de gravedad de la hemorragia se considera moderada en caso de
precisar transfusión o tratamiento angiográfico y grave si provoca una
prolongación de la estancia hospitalaria superior a 10 días, prolonga la
estancia en una unidad de cuidados intensivos más de 1 día o requiere
intervención quirúrgica.3
2. Perforación
La perforación se define como la presencia de gas o contenido
luminal fuera del tracto gastrointestinal como consecuencia del
procedimiento endoscópico. Dicha complicación puede ser inducida por la
guía, en la región periampular al atravesar la porción intramural del conducto
biliar o pancreático, o luminal (más frecuente en pacientes con gastrectomía
I. INTRODUCCIÓN
23
parcial Billroth II o con anastomosis en Y de Roux), siendo generalmente de
localización retroperitoneal y se observa radiológicamente por la presencia
de fuga de contraste o aire fuera del duodeno, vía biliar o pancreática.
Clínicamente se caracteriza por dolor abdominal, y su incidencia es de un
0.08-0.6%.3
La perforación será leve si únicamente se observa una ligera fuga de
contraste y es tratada mediante tratamiento médico durante 3 días o menos,
moderada si precisa tratamiento durante 4-10 días, y grave si precisa más de
10 días de ingreso o es tratada mediante un procedimiento percutáneo o
quirúrgico.4
3. Infección
La principal causa de infección tras la CPRE es la colangitis, aunque
se pueden presentar otro tipo de infecciones como la colecistitis o la
neumonía por broncoaspiración.
La colangitis se define como la presencia de fiebre >38ºC, dolor
abdominal e ictericia. Se ha descrito en menos de un 0.5-3% de las CPRE.3
En cuanto a su gravedad, se considera leve en caso de fiebre >38ºC de 24-48
horas de duración, moderada si el paciente requiere >3 días de
hospitalización por fiebre o sepsis o precisa tratamiento percutáneo o
endoscópico, y grave si presenta shock séptico o precisa cirugía.4 La
colecistitis aguda se ha descrito en un 0.5% de las CPRE.3
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
24
4. Pancreatitis aguda
La pancreatitis aguda es la complicación más frecuente tras una
CPRE. A pesar de que la mayoría de episodios son leves y presentan una
evolución favorable pueden, en ocasiones, llegar a ser fatales. Dada su
potencial gravedad, desde la aparición de la CPRE se han realizado múltiples
estudios y variaciones de la técnica endoscópica para intentar predecir y
prevenir su incidencia y gravedad.
Definición y gravedad de la pancreatitis aguda post-CPRE
En 1991, Cotton et al. describieron la PA post-CPRE,4 como la
clínica de pancreatitis acompañado de un aumento de las cifras de amilasa
sérica 3 ó más veces por encima del valor normal a las 24 horas del
procedimiento, que requiere ingreso hospitalario, o una prolongación del
mismo.
Posteriormente a esta fecha se han añadido matices a la definición.
Freeman5 propone el uso de la lipasa como una posible alternativa a la
amilasa y añade a esta definición la aparición o el aumento del dolor
abdominal pre-existente, para así incluir a los pacientes con pancreatitis
aguda en el momento de la exploración, o aquellos con un empeoramiento de
una pancreatitis crónica. En esta definición, bastaba con un aumento 2 veces
por encima del valor normal de amilasa o lipasa. En 2012, se realizó una
revisión de la clasificación de Atlanta de pancreatitis aguda6, aunque dicha
clasificación no es específica de PA post-CPRE. Según esta clasificación el
diagnóstico de pancreatitis aguda requiere 2 de los 3 criterios siguientes:
dolor abdominal consistente con pancreatitis aguda (inicio agudo de un dolor
I. INTRODUCCIÓN
25
epigástrico persistente, intenso, frecuentemente irradiado a la espalda),
amilasa o lipasa aumentadas al menos 3 veces por encima del valor de la
normalidad y hallazgos característicos de pancreatitis aguda en TAC con
contraste, RM o ecografía abdominal.
La clasificación de gravedad de la pancreatitis aguda según Cotton se
basa en la duración del ingreso hospitalario. De este modo será leve si
precisa entre 2 y 3 días de ingreso; moderada si son necesarios entre 4 y 10
días de ingreso y grave si el paciente precisa más de 10 días de ingreso, o se
trata de una pancreatitis necrohemorrágica, si se demuestra la presencia de
pseudoquistes o si son necesarios el drenaje percutáneo o la intervención
quirúrgica.
Estos criterios no permiten establecer la gravedad de la pancreatitis
aguda en el momento del diagnóstico, basándose casi únicamente en la
duración de la hospitalización, por lo que algunos autores defienden la
necesidad de una clasificación más específica que pueda utilizarse en
estudios prospectivos.7 Tampoco existe consenso sobre cuándo debería
realizarse la determinación analítica de amilasa y/o lipasa para diagnosticar
la pancreatitis aguda tras una CPRE.8,9
Según la revisión de la clasificación de Atlanta6 se definen 3 grados
de gravedad; leve si el paciente no presenta fallo orgánico ni complicaciones
locales o sistémicas, moderado si presenta fallo orgánico transitorio (<48
horas) o complicaciones locales o sistémicas sin fallo orgánico, o grave si
presenta fallo orgánico persistente (≥48 horas). Por último, según la
Pancreatitis Across Nations Clinical Research and Education Alliance
(PANCREA)10, la pancreatitis aguda podría clasificarse en 4 grados de
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
26
gravedad. En la pancreatitis aguda leve no se observa necrosis ni fallo
orgánico (cardiovascular, renal o respiratorio), en la moderada se observa
necrosis y/o fallo orgánico transitorio (<48 horas), en la grave aparece
necrosis infectada y/o fallo orgánico persistente (≥ 48 horas) y en la crítica se
observa una necrosis infectada y fallo orgánico persistente.
La incidencia de PA post-CPRE es variable según las series, aunque
se estima de un 3.5% en pacientes no seleccionados según la ESGE
(European Society of Gastrointestinal Endoscopy), siendo leves, moderadas
y graves en un 45%, 44% y 11%, respectivamente.9 La mortalidad puede
llegar a un 3%.11 Según la Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic
Surgery la incidencia de pancreatitis aguda es de 1.6-5.4% en las CPRE
terapéuticas, mientras que en las diagnósticas la incidencia es de 0.4-1.5%8
Las graves supondrían un 0.1%, mientras que la mortalidad se observa en un
0.02%. La American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) refiere
una incidencia de entre un 3-10% de PA post-CPRE en revisiones
sistemáticas.3
Diagnóstico diferencial de la pancreatitis aguda post-CPRE
Dos situaciones habituales pueden causar confusión en el diagnóstico
de la PA post-CPRE. En primer lugar, hasta en un 53% de los pacientes se
observa un aumento de amilasa a las 24 horas de la realización de una CPRE
sin clínica de pancreatitis. Esta situación se conoce como hiperamilasemia
asintomática y puede aumentar falsamente la incidencia de PA post-CPRE y
alargar el ingreso del paciente de manera innecesaria. En segundo lugar, el
dolor abdominal en ausencia de pancreatitis se ha evidenciado en un 62%
I. INTRODUCCIÓN
27
de los pacientes en estudios randomizados.6,12 Su causa suele ser la
distensión intestinal por aire durante la exploración. Como consecuencia de
estas dos situaciones, una de las dificultades en la realización de estudios que
evalúan la PA post-CPRE es precisamente establecer correctamente qué
paciente tiene una pancreatitis y cual presenta únicamente una
hiperamilasemia asintomática o dolor abdominal sin pancreatitis aguda.
Mecanismos fisiopatológicos de la PA post-CPRE
Se han descrito numerosos mecanismos fisiopatológicos que podrían
explicar la PA post-CPRE.
1. Mecanismo mecánico
La instrumentalización, manipulación del conducto pancreático y la
inyección de contraste, pueden desencadenar un daño mecánico en la papila
o en el esfínter y/o conducto pancreáticos. El edema en el conducto
pancreático, o la rotura del mismo como consecuencia de un traumatismo
debido a la manipulación con guías, catéteres u otro material endoscópico,
puede causar una obstrucción al flujo de la secreción pancreática. Esta
disfunción del drenaje puede desencadenar los mecanismos iniciales de la
pancreatitis aguda.
2. Mecanismo hidrostático
La inyección de contraste, solución salina o agua en el conducto
pancreático durante la CPRE podría provocar daño debido al aumento de la
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
28
presión en el conducto (Imagen 3). Asimismo, la inyección de contraste
también podría producir un daño químico o alérgico sobre el páncreas.
a b
Imagen 3. Inyección de contraste en páncreas. a) pancreatografía b) pancreatografía y colangiografría
3. Mecanismo enzimático
El daño enzimático se produciría tras la activación intraluminal de los
enzimas proteolíticos como consecuencia de la introducción de sustancias
externas a través de la papila.
4. Mecanismo infeccioso
La infección puede tener cierto papel también al introducir flora
intestinal o bacterias procedentes del tubo digestivo o del material o
endoscopios contaminados.
5. Mecanismo térmico
También podría producirse un daño térmico debido a la
electrocoagulación durante la esfinterotomía biliar o pancreática, en el
I. INTRODUCCIÓN
29
contexto del tratamiento de una hemorragia, ampulectomía, polipectomía o
mucosectomía en la proximidad de la papila.
Una vez activados estos mecanismos, la respuesta inflamatoria es
similar a la de otras etiologías de pancreatitis aguda, incluyendo la activación
intracelular prematura de enzimas proteolíticos, autodigestión, la alteración
de la secreción acinar y la cascada inflamatoria incluyendo citoquinas
proinflamatorias que desembocarían en una respuesta local y sistémica.13
Por lo tanto, las estrategias para prevenir la PA post-CPRE tendrán
que ir encaminadas a la interrupción de uno o varios de los mecanismos
descritos anteriormente.
Factores de riesgo de pancreatitis aguda post-CPRE
Se han descrito múltiples factores de riesgo que pueden favorecer un
aumento significativo en la incidencia de la pancreatitis (hasta 15-25% según
los estudios). Su identificación es importante para reconocer los pacientes
con un riesgo elevado en los cuales debe intentar evitarse una CPRE, o
promover medidas de profilaxis para prevenir la PA post-CPRE. En estos
casos de mayor incidencia, las medidas farmacológicas o endoscópicas de
profilaxis para la PA post-CPRE pueden tener mayor utilidad.
Los factores evaluados pueden estar relacionados con el
procedimiento o con el paciente. La Tabla 3 describe dichos factores.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
30
Tabla 3. Factores de riesgo de pancreatitis aguda post-CPRE
FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE
FACTORES RELACIONADOS CON EL PROCEDIMIENTO
Sospecha disfunción esfínter Oddi Canulación superior a 10 minutos
Sexo femenino > 1 canulación pancreática con guía
Pancreatitis aguda previa Inyección contraste en páncreas
Pancreatitis aguda post-CPRE previa Pre-corte
Edad joven Esfinterotomía pancreática
Vía biliar no dilatada Esfinteroplastia con balón
Ausencia de pancreatitis crónicaFallo en extracción de litiasis biliares
Niveles normales de bilirrubina Ultrasonografía intraductal
1. Factores relacionados con el paciente
Algunos factores del paciente como la disfunción del esfínter de
Oddi, el sexo femenino, la edad joven y la historia de pancreatitis aguda
previa se han descrito como claramente relacionados con el riesgo de PA
post-CPRE, según un meta-análisis de 15 estudios prospectivos y 52 estudios
retrospectivos.14 Otros factores presentan también asociación, como son la
I. INTRODUCCIÓN
31
ausencia de dilatación de la vía biliar, ausencia de pancreatitis crónica, y
pacientes con niveles normales de bilirrubina.5,15,16
2. Factores relacionados con el procedimiento
En cuanto a los factores relacionados con el procedimiento, el pre-
corte (Imagen 4) y la inyección de contraste en páncreas aumentan el riesgo
de pancreatitis aguda.14 La dificultad de canulación es otro de los factores
para el desarrollo de PA post-CPRE.5,15,16
a b
Imagen 4. Técnica de precorte: a) papila normal y aguja de corte b) apertura de la mucosa y de la pared coledocal para canulación profunda
Otros posibles factores podrían ser la ampulectomía, aunque en este
caso está basado en estudios prospectivos con escaso número de
pacientes17,18, la esfinterotomía biliar,17,19-21 la esfinteroplastia y la
esfinterotomía pancreática.22
Tanto los factores relacionados con el paciente como los relacionados
con el procedimiento descritos anteriormente son factores de riesgo
independientes en el análisis multivariado del meta-análisis realizado por
Masci et al,14 por lo que su efecto sobre la aparición de una pancreatitis
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
32
aguda podría ser acumulativo. Freeman15 calculó el riesgo relativo para
varias combinaciones de factores encontrados al analizar más de 2000
CPRE. En este estudio, el riesgo más alto se observó en mujeres, con
bilirrubina normal, sospecha de disfunción del esfínter de Oddi y canulación
difícil, siendo de un 42%.
Según la ESGE,9 los factores dependientes del paciente bien
establecidos son la disfunción del esfínter de Oddi, el sexo femenino y el
antecedente de pancreatitis aguda. Asimismo, es probable que el antecedente
de PA post-CPRE, edad joven, ausencia de pancreatitis crónica, vía biliar
extrahepática no dilatada y valores normales de bilirrubina aumenten
también el riesgo de PA post-CPRE, aunque con una evidencia menor. Entre
los factores relacionados con el procedimiento se han considerado
definitivos un intento de canulación de más de 10 minutos, la inyección de
contraste en páncreas y la canulación con guía del conducto pancreático,
mientras que otros factores que podrían aumentar el riesgo aunque con
menor evidencia son la esfinterotomía pancreática, la esfinteroplastia, el
fallo en la extracción de litiasis biliar, y el precorte (aunque este último
parece tener más relación con el tiempo empleado para la canulación).
Predicción de PA post-CPRE
La predicción de la pancreatitis aguda post-CPRE es importante para
iniciar medidas terapéuticas que puedan disminuir su gravedad y para indicar
el ingreso del paciente cuando sea necesario. En la actualidad un gran
número de CPRE se realiza en régimen de hospital de día, y el paciente es
dado de alta unas horas después. Esto ha hecho que un diagnóstico precoz de
I. INTRODUCCIÓN
33
las complicaciones sea vital para identificar qué pacientes deben permanecer
hospitalizados. De este modo, previo al alta, debe realizarse una evaluación
clínica (dolor abdominal, náuseas, vómitos, fiebre) y en determinados casos,
analítica, para valorar la aparición de complicaciones.
Según la ESGE9 una amilasa inferior a 1.5 veces el valor normal o
una lipasa inferior a 4 veces el valor normal, obtenidos a las 2-4 horas de la
CPRE tendrían un valor predictivo negativo muy alto. Por este motivo se
aconseja realizar una determinación de amilasa o lipasa entre 2-6 horas tras
el procedimiento en aquellos pacientes que presenten dolor abdominal y
vayan a ser dados de alta el mismo día. En caso de amilasa <1.5 veces o
lipasa <4 veces el valor normal, el paciente puede ser dado de alta sin riesgo
de pancreatitis aguda.23-24
A pesar de las recomendaciones de la ESGE, estos criterios tienen sus
limitaciones. En primer lugar, un número no despreciable de pacientes
presenta dolor abdominal sin presentar pancreatitis, debido en su mayor
parte a la distensión intestinal. Además, el dolor puede estar acompañado por
un aumento de amilasa y lipasa inicial, sin clínica de dolor abdominal a las
24 horas de la exploración. Estos pacientes no cumplirían los criterios para
diagnosticar una PA post-CPRE. Asimismo, la hiperamilasemia asintomática
es un fenómeno frecuente tras una CPRE en pacientes sin pancreatitis aguda,
que puede ser debido a un daño subclínico del páncreas.25-28 Por otro lado,
también se ha observado la aparición de pancreatitis aguda tardía en
pacientes con analítica inicial post-CPRE sin elevación de amilasa y lipasa,
por lo que en caso de realizarse la exploración en régimen de hospital de día,
el paciente sería dado de alta de manera inadecuada.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
34
Por estos motivos, diversos estudios han evaluado marcadores que
podrían ser más sensibles y/o específicos que las enzimas pancreáticas para
predecir de manera precoz la presencia de pancreatitis aguda. Entre ellos
destacan el tripsinógeno, el péptido de activación del tripsinógeno, la
proteína C reactiva y algunas citoquinas.
Las citoquinas pueden tener una especial relevancia debido a que se
ha observado una producción local de mediadores inflamatorios en la
pancreatitis aguda. El factor de necrosis tumoral α (TNFα) y las
interleuquinas (IL)-1β, IL-6, e IL-8 están aumentados en este proceso. A su
vez, los niveles plasmáticos de moléculas anti-inflamatorias como IL-10, el
antagonista del receptor IL-1β y el receptor soluble de IL-2 (aIL-2r) están
también significativamente elevados en la pancreatitis aguda. Por tanto, se ha
observado un equilibrio entre las citoquinas proinflamatorias y
antiinflamatorias.29-32
Un estudio que incluyó 78 pacientes concluyó que tanto las
citoquinas proinflamatorias como las antiinflamatorias aumentaban
significativamente en las fases precoces de la pancreatitis aguda, siendo la
IL-6 la más útil.29 IL-6 es producida por los linfocitos T, macrófagos,
fibroblastos y células endoteliales y es uno de los mediadores principales en
el proceso inflamatorio, induciendo la activación de todo el espectro de
proteínas de fase aguda. Otras citoquinas juegan un papel más restringido.
La IL-10 es fundamentalmente secretada por los linfocitos-T y tiene un
potente efecto antiinflamatorio, inhibiendo varias funciones de los
macrófagos y monocitos, incluyendo la producción de IL-1, IL-6, IL-8, y
TNFα. También disminuye la respuesta inmune celular suprimiendo la
I. INTRODUCCIÓN
35
producción de IL-2 e interferon α. TNFα es una citoquina proinflamatoria
producida por los linfocitos T1 auxiliares. PCR es una proteína de fase aguda
de síntesis hepática, que aumenta tras la secreción de IL-6 por parte de los
linfocitos T y macrófagos.
La Tabla 4 muestra los marcadores más relevantes evaluados. La
mayoría ha demostrado resultados contradictorios en los diferentes estudios
o han sido estudiados más allá de las 6 horas post-CPRE.
Tabla 4. Factores predictores de pancreatitis aguda post-CPRE
Amilasa
Lipasa
Proteína C reactiva
Tripsinógeno
Péptido de activación del tripsinógeno
Factor de necrosis tumoral α
IL-1β
IL-6
IL-8
IL-10
Antagonista del receptor IL-1β
Receptor soluble de IL-2
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
36
Prevención de pancreatitis aguda post-CPRE
La prevención de la PA post-CPRE consiste en la administración de
fármacos o aplicación de técnicas endoscópicas dirigidas a evitar o disminuir
la incidencia y gravedad de dicha complicación. La pancreatitis aguda es
inherente a la técnica, por lo que posiblemente no se pueda evitar
completamente. A pesar de tratarse de la complicación más frecuente, según
la ESGE9 los métodos de prevención están infrautilizados en la práctica
clínica habitual.
Los métodos más estudiados son:
1. Fármacos
El estudio de un fármaco adecuado para la profilaxis de la PA post-
CPRE presenta grandes dificultades, principalmente por los resultados
contradictorios de la literatura y por su variable y relativamente baja
incidencia según las series.
A pesar de la gran variedad de fármacos estudiados y el elevado
número de estudios, la mayoría de principios activos, presenta resultados
contradictorios que limitan la interpretación y su utilidad clínica para la
profilaxis. Estos resultados pueden tener diversas causas. En primer lugar,
los estudios se han realizado en poblaciones con diferente riesgo de
pancreatitis aguda. Así, algunos estudios se realizan en todas las CPRE y
otros en pacientes con un riesgo determinado. En segundo lugar, la
definición del riesgo de pancreatitis es muy variable entre los estudios. Así,
aunque muchos seleccionan pacientes de alto riesgo, la gran variabilidad en
la definición de este subgrupo dificulta la valoración conjunta de los
I. INTRODUCCIÓN
37
diferentes resultados. En tercer lugar, la definición de PA post-CPRE
también difiere entre estudios.
Por otra parte hay que tener en cuenta la incidencia de esta
complicación. Si se utiliza un grupo de pacientes con bajo riesgo, se
necesitarían estudios con tamaños muestrales muy elevados, 2300 pacientes
aproximadamente, mientras que si se realiza con pacientes de alto riesgo
bastaría con 400. En muchos de los fármacos evaluados, no existen estudios
suficientes con estos tamaños muestrales para permitir establecer su utilidad.
Por otro lado, como se ha comentado previamente, la dificultad en el
diagnóstico de PA post-CPRE y su diferenciación de la hiperamilasemia
asintomática y del dolor post-CPRE, también dificulta la comparación de los
diferentes ensayos clínicos.
El fármaco ideal para prevenir la PA post-CPRE debería ser muy
efectivo en la prevención, tener un tiempo corto de administración, ser bien
tolerado, con pocos efectos secundarios y ser coste-efectivo.
Los principales fármacos estudiados se resumen en la Tabla 5.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
38
Tabla 5. Prevención de pancreatitis aguda post-CPRE. Fármacos
SomatostatinaHidratación intensivaRinger lactato
Octreotido Secretina
AINES Glucocorticoides
Glicerol trinitrato, adrenalina, toxina botulínica, lidocaína, nifedipino
IL-10
Inhibidores de proteasas Heparina
Antibióticos Otros
1.1 Somatostatina
La somatostatina es un potente inhibidor de la secreción pancreática
exocrina y podría, por lo tanto, prevenir o disminuir el mecanismo
fisiopatológico que desemboca en la inflamación pancreática. Los estudios
llevados a cabo hasta la fecha han observado resultados contradictorios.
Estudios prospectivos iniciales33,34 así como un meta-análisis inicial,35
sugieren que la somatostatina puede ser útil en la prevención de la PA post-
CPRE. Este primer meta-análisis incluyó 10 estudios con un total de 646
pacientes y mostró un descenso estadísticamente significativo de pancreatitis
aguda desde un 13.5% hasta un 5.6%, aunque la mayoría de los estudios
incluidos tenían un tamaño muestral pequeño; sólo uno de ellos contaba con
más de 100 pacientes.34 Asimismo en este meta-análisis no se evaluó el
régimen de tratamiento.
I. INTRODUCCIÓN
39
Posteriormente 9 ensayos clínicos de alta calidad, prospectivos,
randomizados, evaluaron el efecto de diferentes pautas de administración de
somatostatina en la prevención de PA post-CPRE. Dichos estudios
incluyeron un total de 2758 pacientes y reportaron resultados contradictorios.
Un segundo meta-análisis que incluyó estos estudios concluyó que una
infusión continua de somatostatina (tanto corta < 6 horas como larga > 12
horas), no redujo la incidencia de pancreatitis aguda.36 De hecho, la
incidencia aumentó ligeramente, sin alcanzar la significación estadística. Sin
embargo, los autores observaron un descenso de un 11.3% a un 3% de
pancreatitis aguda tras la administración de un bolus de somatostatina. Este
hallazgo puede ser consistente con la hipótesis patogénica que argumenta
que la respuesta inflamatoria aparecería inmediatamente tras el
procedimiento endoscópico. En el mismo año, un tercer meta-análisis que
incluyó 2256 pacientes reclutados únicamente de 7 estudios randomizados,
controlados con placebo y doble ciego, mostró una disminución del riesgo de
pancreatitis aguda en un 75.8% cuando se utilizaba un bolus de
somatostatina, y un descenso del 73.3% cuando se usaba una infusión
continua larga (> 12 horas).37 Según los autores, la infusión continua sólo
sería beneficiosa si se administra una dosis total de 750 µg.
En un meta-análisis posterior que incluyó 10 estudios y 2642
pacientes, también se describe el beneficio de la somatostatina tanto en
infusión continua larga (> 12 horas), con al menos 3 mg, como en bolus de
250 µg o 4µg/kg. Es importante destacar que no todos los estudios incluidos
describieron la secuencia de randomización, y que sólo 3 de ellos utilizaron
un bolus de somatostatina, lo que limita la interpretación de los resultados.38
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
40
1.2 Octreotido
El octreotido es un análogo de la somatostatina, que por lo tanto
disminuiría también la secreción pancreática exocrina. En el primer meta-
análisis donde se estudió la somatostatina también se incluyó el octreotido,
sin observarse un efecto protector para el desarrollo de PA post-CPRE.35 De
la misma manera un segundo meta-análisis posterior no evidenció efecto
profiláctico del fármaco.39 En sentido opuesto, los 2 meta-análisis mas
recientes sugieren la eficacia del octreotido sólo en dosis altas (dosis total ≥
0.5 mg), pero estas conclusiones se derivan del análisis de subgrupos de
pacientes.38,40 Por estos motivos la administración de octreotido no se
recomienda en las guías clínicas.
1.3 Antiinflamatorios no esteroideos
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son potentes
inhibidores de las prostaglandinas y de la actividad de la fosfolipasa A2, lo
que jugaría un papel importante en el inicio de la cascada inflamatoria de la
pancreatitis. Son baratos, fáciles de administrar y con un perfil de seguridad
aceptable en dosis única, por lo que son una opción atractiva como profilaxis
de PA post-CPRE. Asimismo, estos fármacos podrían administrarse en
pacientes con factores de riesgo conocidos antes de la CPRE y tras la misma
en aquellos pacientes de riesgo bajo, pero que son sometidos a maniobras
endoscópicas con alto riesgo de pancreatitis aguda. Los fármacos más
estudiados son la indometacina y el diclofenaco por vía rectal. En un primer
meta-análisis que incluyó 4 ensayos clínicos con un total de 912 pacientes se
observó un descenso en la incidencia de pancreatitis aguda desde un 12.06%
I. INTRODUCCIÓN
41
a un 4.38%, con un NNT (número de pacientes necesarios a tratar) de 15.41
Estos resultados se obtuvieron en estudios con pacientes de alto y bajo
riesgo, aunque hay que destacar que no se observó beneficio en aquellos con
disfunción del esfínter de Oddi. Asimismo hubo diferencias en la definición
de pancreatitis aguda en estos 4 estudios, ya que en 2 de ellos se utilizó una
amilasa x3 el valor de la normalidad42,43 mientras que en los otros 2 se
empleó un valor x4 veces.44,45 Asimismo los tamaños muestrales de algunos
de los estudios son pequeños y el número de pancreatitis aguda moderada y
grave limitado. Posteriormente en 2009 se publicaron 2 meta-análisis que
incluyeron 130046 y 969 pacientes47, respectivamente, cuyos resultados
fueron similares. A partir de estos datos la ESGE recomendó en su guía el
uso de AINES. Con la publicación de un ensayo clínico posterior, Elmunzer
observó este efecto protector en pacientes de alto riesgo (la mayoría con
disfunción del esfínter de Oddi).48 Posteriores meta-análisis demostraron
similares resultados incluyendo mayor número de pacientes así como un
mayor número de pancreatitis agudas moderadas y graves, demostrándose la
eficacia del fármaco.49-54 Los ensayos clínicos que emplearon AINES con
otras vías de administración: oral55, endovenosa (ev)56, o intramuscular57 no
demostraron beneficio en la reducción de la pancreatitis aguda.
Actualmente la recomendación de la ESGE es su uso en todos los
pacientes antes o después del procedimiento. De acuerdo con los meta-
análisis anteriormente citados, su uso en pacientes de alto riesgo estaría
justificado. En los de bajo riesgo se necesitaría un estudio con un número de
pacientes demasiado alto para demostrar eficacia, por lo que dado su perfil
de seguridad, su coste y su fácil administración se podría considerar su uso
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
42
también en este grupo de pacientes.58 En cambio, la guía de la ASGE
recomienda su uso únicamente en pacientes de alto riesgo.3 Un ensayo
clínico prospectivo reciente, doble ciego, controlado con placebo que
incluyó 449 pacientes consecutivos (sin tener en cuenta los factores de riesgo
de pancreatitis), no apreció disminución de la incidencia de PA post-CPRE.59
1.4 Sustancias que disminuyen la presión del esfínter de Oddi
El glicerol-trinitrato (nitroglicerina) es una molécula donante de
óxido nítrico, lo que disminuye la presión basal del esfínter de Oddi y la
amplitud de contracción del mismo, por lo que a través de este mecanismo,60
podría disminuir la incidencia de PA post-CPRE. Un primer meta-análisis
observó el efecto protector de los nitratos con un descenso de la pancreatitis
aguda con un NNT de 26.61 Este meta-análisis incluyó 8 ensayos clínicos con
1920 pacientes, con diferentes dosis y vías de administración; ev, sublingual,
tópica y transdérmica. Las más efectivas fueron la transdérmica y sublingual,
mientras que la ev presentó un mayor número de efectos secundarios
(cefalea e hipotensión). Analizando únicamente las pancreatitis agudas
moderadas y graves, sólo se observó una tendencia a su prevención sin
evidenciarse diferencias estadísticamente significativas. Asimismo, este
efecto protector se observó en estudios con un alto porcentaje de pancreatitis
aguda en el grupo placebo. En este mismo sentido un segundo meta-análisis
mostró resultados similares, aunque incluyendo únicamente 5 ensayos
clínicos.62 El meta-análisis llevado a cabo por Chen et al. añade a estas
conclusiones el análisis del fármaco en cuanto a la mejora en el número de
canulaciones o la disminución de su dificultad, sin observar un beneficio en
I. INTRODUCCIÓN
43
este sentido.63 Según otro meta-análisis, se observó una reducción en la
incidencia de pancreatitis aguda, aunque con un análisis más exhaustivo no
se confirmó este resultado. El estudio incluyó 4 ensayos clínicos64 que sí
demostraron beneficio del fármaco, pero en una segunda evaluación
excluyendo uno de los estudios debido a una definición diferente de
pancreatitis aguda no se observó el descenso des mismas respecto a placebo.
Este es el único meta-análisis negativo en este respecto, aunque cabe
destacar que en el segundo análisis el total de pacientes fue de 670, por lo
que dicho meta-análisis no tiene la potencia estadística suficiente.
En el meta-análisis más reciente se observó una reducción de un 33%
del riesgo de pancreatitis con la utilización de GTN, aunque esto no se
mantiene si analizamos únicamente pancreatitis agudas moderadas o graves.
Asimismo este efecto únicamente se ha observado en los estudios con una
incidencia de pancreatitis superior a 10.5%. En cuanto a la vía de
administración, la sublingual es la que tiene más ensayos clínicos positivos,
mientras que la mayoría de los que utilizaron la vía transdérmica son
negativos, aunque hay que destacar que el número de pacientes en los que se
empleó la sublingual es mucho menor que la transdérmica (407 vs 1596).
Este último meta-análisis concluye que el GTN es efectivo en la prevención
de PA post-CPRE, y es relativamente seguro, aunque no tiene efecto en la
gravedad de la misma.65 Según Kubiliun et al. el GTN no es adecuado de
momento para su uso clínico con esta indicación, pero podría ser
considerado en pacientes con alergia a AINES o administrado conjuntamente
con estos en caso de pacientes de alto riesgo en los que no es posible la
colocación de una prótesis pancreática.58
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
44
Dado que este fármaco no previene pancreatitis moderadas y graves,
sus efectos secundarios, que aunque leves, no son depreciables, y el hecho de
prevenir la pancreatitis aguda únicamente en aquellos estudios con un alto
porcentaje de las mismas en el grupo placebo, no se considera recomendado
de forma sistemática de acuerdo con la ESGE. Aunque en dicha guía se
considera su uso en caso de contraindicación para los AINES e imposibilidad
de colocar una prótesis pancreática en pacientes de alto riesgo.9
La adrenalina, rociada de manera tópica sobre la papila durante la
CPRE podría ser efectiva, produciendo una relajación directa y reduciendo el
edema de la papila mediante una disminución de la permeabilidad capilar.66
Se han llevado a cabo 2 ensayos clínicos para evaluar estos efectos. En el
primero de ellos se incluyeron 370 pacientes con una incidencia de 4/185 en
el grupo control frente a 0/185 en el grupo de tratamiento, aunque estas
diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0.12).67 En un
segundo ensayo clínico sobre un total de 941 pacientes, la incidencia de PA
post-CPRE fue mayor en el grupo control 31/480, 6.45% frente a 9/461,
1.95% en el grupo de tratamiento (p=0.009).68 Estos estudios incluyeron
únicamente CPRE diagnósticas, por lo que la utilidad del fármaco debería
evaluarse en las terapéuticas, que en el momento actual suponen la mayoría
de las CPRE. Asimismo, la definición de pancreatitis aguda en el segundo no
es la aceptada internacionalmente. A pesar de tratarse de un fármaco seguro,
de bajo coste y disponible en todo el mundo, estas limitaciones hacen
necesaria la realización de un ensayo clínico dirigido a la población
adecuada.
I. INTRODUCCIÓN
45
Otros fármacos de este grupo tales como la toxina botulínica,69
lidocaína70 o nifedipino71,72 no han demostrado eficacia en ensayos clínicos.
1.5 Inhibidores de proteasas
Los inhibidores de proteasas (nafamostat mesilato, gabexato
mesilato y ulinastatina) podrían teóricamente ser útiles en la prevención de
pancreatitis aguda evitando la activación intracelular de tripsinógeno a
tripsina en la célula acinar pancreática (uno de los fenómenos iniciales en la
patogénesis de la PA post-CPRE), y la posterior respuesta inflamatoria.73
Gabexato mesilato, presenta una vida media corta, y ha sido
evaluado en múltiples metanálisis, sin observarse un beneficio en la
prevención de pancreatitis aguda con este fármaco.35-37,50,74-76 Sin embargo,
si el gabexate se usa a altas dosis en infusión lenta (≥ 150.000 unidades) o en
dosis baja e infusión rápida sí se ha observado su efectividad.77
Nafamostat mesilato es un fármaco de bajo peso molecular que
inhibe proteasas como la tripsina, calicreína, C1r y C1s, activación del
complemento, trombina y plasmina.73 Esta molécula tiene una vida media 20
veces superior a la del gabexato mesilato y una potencia entre 10 y 100 veces
mayor. El beneficio de este fármaco se observó en un meta-análisis en 2014,
donde se incluyeron 5 ensayos clínicos con un total de 2687 pacientes; si
bien 2 de ellos son abstracts.50 En los ensayos clínicos publicados como
texto completo, nafamostat demostró su eficacia únicamente en pacientes de
bajo riesgo. Recientemente un segundo meta-analisis mostró su eficacia en
2956 pacientes incluyendo un total de 7 ensayos clínicos, en pacientes de
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
46
alto y bajo riesgo, aunque este efecto se obtuvo sólo en las pancreatitis
agudas leves y moderadas.78
Ulinastatina, a diferencia de gabexato puede ser administrado en
bolus ya que es más estable, y tiene una mayor vida media comparada con
este. A pesar de esto, los resultados son similares,74,79 no se observa
beneficio en la prevención de PA post-CPRE, aunque alguno de los ensayos
clínicos en este sentido no tenía la suficiente potencia estadística. En otro
meta-análisis realizado, se observó que al utilizar una dosis suficiente (≥
150.000 unidades) de ulinastatina, sí se evidenció un descenso en
pancreatitis aguda.77
A pesar de que estos fármacos son ampliamente utilizados en países
asiáticos, su alto coste, las dudas sobre su efectividad en pacientes de alto
riesgo, así como la necesidad de infusión entre 7-25 horas en caso de
nafamostat, unido a sus resultados contradictorios ha hecho que no estén
recomendados por las guías europeas y americanas.
1.6 Antibióticos
Otro grupo de fármacos evaluados son los antibióticos, dado que una
posible etiología de la pancreatitis aguda podría ser infecciosa. A pesar de
que esto se ha sugerido en un ensayo clínico que empleó la ceftazidima,80 un
meta-análisis llevado a cabo posteriormente no mostró diferencias
estadísticamente significativas respecto a placebo.81 En dicho meta-análisis
se incluyeron 4 ensayos clínicos,80,82-84 con un número bajo de pacientes
incluidos en el grupo de tratamiento, y 2 de ellos no tenían como objetivo
I. INTRODUCCIÓN
47
principal la profilaxis de pancreatitis aguda.83,84 Por estos motivos no se
recomienda el uso de antibióticos.
1.7 Hidratación intensiva con Ringer-lactato
Un estudio piloto llevado a cabo utilizando una hidratación
intensiva con Ringer-lactato, observó un 17% de pancreatitis aguda en el
grupo con hidratación estándar frente a ningún caso en el grupo de
hidratación intensiva.85 La solución ev de Ringer lactato atenúa la acidosis
que promueve la activación de zimógenos y activa la inflamación
pancreática, y actuaría también mejorando la perfusión del páncreas. El 17%
de pancreatitis aguda observado en el grupo control es muy alto ya que se
trata de una población de riesgo medio. Cabe destacar también que la
definición de pancreatitis aguda empleada no es la aceptada por consenso.
En este estudio se define como dolor abdominal y elevación x2 veces sobre
el valor de la normalidad a los 2-8 horas de la CPRE. Asimismo, la infusión
duraría 8-10 horas, por lo que esta estrategia no sería la mejor en pacientes
en régimen de hospital de día. Posteriormente se han llevado a cabo 2
ensayos clínicos, el primero de ellos incluyó únicamente 150 pacientes, y los
pacientes con comorbilidad importante fueron excluidos (por posibilidad de
complicaciones), lo que podría limitar los resultados.86 En el segundo se
incluyó un total de 510 pacientes observándose un 4.3% de pancreatitis
aguda en el grupo de hidratación intensiva vs 9.8% en el grupo de
hidratación estándar p=0.016. Asimismo también se observaron menos
pancreatitis agudas moderadas y graves en el grupo de hidratación intensiva.
En este estudio se incluyeron tanto CPRE diagnósticas como terapéuticas.87
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
48
Por estos motivos son necesarios más estudios para valorar su utilidad,
aunque parece una opción interesante.
1.8 Secretina
En cuanto a la secretina, un ensayo clínico en un solo centro
administró una dosis de secretina inmediatamente antes de la CPRE
observando una reducción del riesgo de pancreatitis aguda en un 40%.88
Estos resultados no son consistentes, dado que para definir pancreatitis
aguda únicamente se utilizaron criterios clínicos (dolor), sin medición de
amilasa o lipasa, se emplearon prótesis pancreáticas de forma rutinaria, y no
se realizó un análisis por intención de tratar.
1.9 Glucocorticoides
El efecto de los glucocorticoides fue evaluado en 2 meta-análisis que
incluyeron 6 y 7 ensayos clínicos respectivamente,89,90 sin evidenciar
diferencias entre el grupo placebo y el grupo tratamiento.
1.10 IL-10
La IL-10, es una citoquina con un potente efecto anti-inflamatorio
que inhibe la secreción de otras citoquinas pro-inflamatorias, aunque su
utilidad no ha sido demostrada en la prevención de PA post-CPRE. Se han
realizado 3 ensayos clínicos con resultados contradictorios. Uno de ellos
positivo,91 y 2 de ellos negativos.92,93 No se ha realizado meta-análisis
alguno para la evaluación de este fármaco.
I. INTRODUCCIÓN
49
1.11 Heparina
En cuanto a la heparina subcutánea no se ha observado su eficacia
en la prevención de pancreatitis aguda en un meta-análisis que incluyó 4
ensayos clínicos, 3 de ellos randomizados, con 1438 pacientes.94
1.12 Otros
Se ha evaluado el efecto de varios antioxidantes como el alopurinol
en 6 ensayos clínicos y 3 meta-análisis,95-97 sin observar beneficio en la
prevención de PA post-CPRE. N-acetilcisteína ha sido estudiado en 2
ensayos clínicos observando resultados negativos.98,99 Beta-caroteno
tampoco demostró eficacia en 1 ensayo clínico.100 Estos antioxidantes han
sido evaluados posteriormente en 3 meta-análisis con resultados igualmente
negativos.101-103
Otros fármacos que han sido estudiados únicamente en 1 ensayo
clínico con resultado negativo son: pentoxifilina,104 semapimod,105 factor
activador plaquetario,106 aprepitant107 y risperidona.108 El udenafilo109,110 y la
aprotinina111,112 otro inhibidor de proteasas, fueron evaluados en 2 ensayos
clínicos, sin evidencia de utilidad.
2. Técnicas endoscópicas
Se han propuesto múltiples estrategias para prevenir la PA post-
CPRE, con la intención de minimizar la manipulación traumática de la
papila, tales como la inyección selectiva de contraste y el uso de guías de
canulación, e intervenciones endoscópicas específicas que faciliten el
drenaje pancreático tras el procedimiento, como la colocación temporal de
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
50
una prótesis pancreática. La tabla 6 resume las principales técnicas
evaluadas.
Tabla 6. Prevención de pancreatitis aguda post-CPRE. Técnicas endoscópicas
Prótesis pancreática
Disminución de traumatismo sobre la papila- Intentos de canulación- Contraste- Canulación con guía- Canulación biliar con doble guía- Precorte- Dilatación endoscópica con balón o esfinteroplastia
Insuflación con dióxido de carbono
Daño térmico por electrocoagulación
Manometría esfínter de Oddi con catéter de perfusión de triple luz o catéter microtransductor
2.1. Prótesis pancreática
Actualmente la única técnica endoscópica recomendada como
profilaxis de la PA post-CPRE es la colocación de una prótesis pancreática,
con el objetivo de mantener el flujo de la secreción en un conducto
pancreático dañado y evitar así la pancreatitis aguda (Imagen 5). Diversos
estudios, han evaluado su eficacia con resultados variables.
I. INTRODUCCIÓN
51
a b Imagen 5. Prótesis pancreática a) visión endoscópica b) visión radiológica
Un primer meta-análisis llevado a cabo por Singh incluyó 5 estudios
con un total de 481 pacientes, concluyendo que la colocación de una prótesis
pancreática disminuye el riesgo de PA post-CPRE.113 Si tenemos en cuenta la
gravedad de la pancreatitis, se observaron diferencias en cuanto a
pancreatitis leves y moderadas. En cuanto a las pancreatitis graves, se
observó una tendencia a la disminución de las mismas con la colocación de
una prótesis, no siendo estadísticamente significativa. Hay que tener en
cuenta que uno de los estudios incluidos en el análisis no es randomizado, y
para el grupo control se utilizó una serie histórica de pacientes. Asimismo, la
definición de pancreatitis aguda no fue la misma en todos los estudios.
Andriulli evaluó 6 estudios controlados con un total de 494 pacientes,
describiendo diferencias estadísticamente significativas en la reducción de
pancreatitis agudas graves únicamente.114
Posteriormente, 2 meta-análisis, realizados en Japón115 y USA116 en
2011, que incluyeron 680 y 656 pacientes, respectivamente, mostraron que la
colocación de una prótesis pancreática tras la realización de una CPRE
disminuye el riesgo de pancreatitis leve y moderada, encontrando también
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
52
una tendencia a disminuir el riesgo de pancreatitis grave, pero sin diferencias
estadísticamente significativas en estas últimas. Se incluyeron 8 estudios
randomizados, controlados. Seis incluyeron únicamente grupos específicos
de pacientes con algún factor de riesgo de desarrollar pancreatitis aguda,
aunque, como se ha comentado previamente, estos criterios eran muy
variables entre los estudios. Los factores de riesgo más comunes fueron: pre-
corte, disfunción del esfínter de Oddi, colédoco de calibre normal,
esfinterotomía pancreática, dificultad de canulación y ampulectomía
endoscópica. Los otros 2 estudios, llevados a cabo en Japón, incluyeron
todos los pacientes consecutivos a los que se les realizó una CPRE, sin tener
en cuenta factores de riesgo. Hay que destacar que en estos 2 estudios
además de la randomización para recibir o no una prótesis pancreática, se
utilizó gabexate en todos los pacientes pues dicho fármaco se emplea de
forma sistemática como profilaxis en múltiples centros del país.
Mazaki llevó a cabo otro meta-análisis de 14 ensayos clínicos (2
publicados exclusivamente en forma de abstract), con 1541 pacientes, en el
que se concluyó que la colocación de una prótesis pancreática disminuye el
riesgo de pancreatitis aguda, tanto leves, moderadas como graves en
pacientes de alto riesgo. Los autores refieren, sin embargo, que han incluido
3 estudios de baja calidad, y en general el número de pacientes incluidos en
cada uno de ellos es escaso.117
Shi realizó un meta-análisis incluyendo únicamente 10 ensayos
clínicos publicados de forma completa, con 1176 pacientes en total,
observando únicamente disminución en las pancreatitis agudas leves y
moderadas, no así en las graves, siendo justificado por el hecho de que sólo
I. INTRODUCCIÓN
53
se produjeron 4 pancreatitis agudas graves en el grupo sin prótesis vs ningún
caso en los pacientes en los que se colocó la prótesis.118
En el más reciente meta-análisis publicado, que incluyó 15 estudios
con 2510 pacientes, se observaron similares resultados.119
2.1.1 Coste-efectividad
Desde el punto de vista de coste-efectividad, según un análisis
llevado a cabo por Das, el uso de una prótesis pancreática sería coste-
efectivo únicamente en aquellos pacientes con un alto riesgo de desarrollar
pancreatitis aguda tras la exploración.120 Se definió alto riesgo aquellos con
disfunción del esfínter de Oddi confirmada o sospechada, historia de PA
post-CPRE o pancreatitis aguda recurrente, inyecciones repetidas de
contraste en Wirsung, pre-corte, esfinterotomía pancreática o esfinteroplastia
biliar. En este estudio, fueron comparadas 3 estrategias diferentes: utilizar
una prótesis pancreática en todos los pacientes a los que se les realiza una
CPRE, no utilizarla en ningún caso, o usarla únicamente en el subgrupo de
pacientes de alto riesgo. La estrategia de utilizar una prótesis pancreática en
el subgrupo de pacientes de alto riesgo fue la más coste-efectiva. El número
de pancreatitis graves y la mortalidad global disminuye en más de un tercio
de los pacientes en este grupo, si lo comparamos con los otros 2 grupos.
Asimismo, cuando la edad de la cohorte disminuye, mejora la relación coste-
efectividad.
Otro estudio reciente de coste-efectividad comparó 4 opciones; el uso
de AINES rectales, prótesis pancreática, AINES + prótesis pancreática y no
profilaxis.121 Dicho estudio concluyó que la estrategia más coste efectiva
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
54
sería la administración de AINES frente a todas las demás. Cabe destacar
que cuando la probabilidad de pancreatitis aguda era superior al 8%, la
estrategia más coste-efectiva fue la colocación de una prótesis pancreática.
Los autores refieren la necesidad de realizar más ensayos clínicos dado que
los datos son escasos en este sentido, y no hay estudios que comparen
prospectivamente los AINES con la prótesis pancreática.
2.1.2 Tipo de prótesis
Otro punto estudiado es el tipo de prótesis pancreática a utilizar. Dos
estudios randomizados refieren un porcentaje mayor de éxito en la
colocación de la prótesis si ésta tiene 5 Fr de diámetro frente a 3 Fr.122,123 En
cuanto a la longitud, las prótesis de 5 Fr eran más cortas en ambos estudios 5
y 2-3 cm, y las de 3 Fr más largas 6 y 8-10 cm respectivamente. No se
realizó una comparación directa de la longitud, aunque puede ser otro factor
a considerar. También hay que considerar si las prótesis tienen lengüetas
internas. Sin éstas, la migración espontánea ocurre en más de un 95% de
pacientes, por lo que, en la mayoría de los casos no sería necesaria una nueva
endoscopia para retirar la misma, aunque también podrían migrar
proximalmente o antes de conseguir el efecto profiláctico.
Un meta-análisis posterior incluyó los 2 estudios citados previamente
y 4 ensayos clínicos más que compararon la colocación o no de una prótesis
pancreática.124 Las prótesis de 5 Fr fueron superiores a las de 3 Fr en la
prevención de pancreatitis agudas leves y moderadas en pacientes de alto
riesgo (no se pudo obtener conclusiones con las pancreatitis agudas graves,
dado que no hubo ningún caso); las de 5 Fr con un pig-tail, sin lengüeta
I. INTRODUCCIÓN
55
interna, tuvieron resultados similares con respecto a las de 5 Fr rectas, con
lengüeta interna. Estos datos sugieren que el diámetro es más importante en
la prevención de pancreatitis aguda que el tipo de prótesis o la presencia de
lengüeta. Asimismo, también refieren una mayor facilidad en la colocación
de la prótesis de 5 Fr frente a la de 3 Fr pudiendo utilizar cualquier diámetro
de guía, y en menos tiempo.
Por lo tanto, actualmente se recomienda la utilización de prótesis
pancreáticas de 5 Fr de diámetro y cortas.9
2.1.3 Complicaciones
Es importante tener en cuenta la dificultad técnica para la colocación
de una prótesis pancreática, como demuestra el hecho de que entre un 5 y un
10% de los intentos de colocación resultan fallidos en centros de referencia.116 Además, la instrumentalización agresiva de la vía pancreática sin lograr
colocar una prótesis de drenaje, podría aumentar, en lugar de disminuir, el
riesgo de pancreatitis, especialmente en los pacientes de alto riesgo. Existen
pocos datos en la literatura sobre el fallo en la colocación de prótesis
pancreáticas, sobre todo porque en muchos estudios estos pacientes son
excluidos del análisis. En el meta-análisis de Choudhary, la información
sobre el éxito en la colocación de una prótesis únicamente está disponible en
5 de los 8 estudios.116 El drenaje no fue posible en 12 de los 459 pacientes
(3%). De estos 12 pacientes, 2 desarrollaron pancreatitis aguda; y 5 no; no
existe información sobre los 5 restantes. En el análisis por intención de tratar
se asumió que éstos últimos 5 desarrollaron una pancreatitis aguda, lo que
supondría un 58.3%; es decir, podría ser que en más de la mitad de los
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
56
pacientes en los que se intenta colocar una prótesis pancreática sin lograrlo,
se provocara una pancreatitis aguda. Similar a este dato, en un estudio
publicado por Freeman se observó un 65% de pancreatitis agudas asociadas
a fallo de colocación de prótesis pancreática.125 Todo esto podría justificar
que la utilidad de las prótesis pancreáticas esté sobre-estimada. Además
también parece claro que, para que esta estrategia sea coste-efectiva, el
procedimiento debe realizarse en centros con amplia experiencia y con más
de un 75% de éxito en la colocación de dichas prótesis, según dicho estudio.
Por otro lado, es importante evaluar las posibles complicaciones a
corto y largo plazo, ya que no existen datos claros a este respecto. Se
considera que debe asegurarse la migración espontánea de la prótesis tras
5-10 días de su colocación y programar su extracción en caso de
persistencia. Un plazo de tiempo excesivo podría lesionar el conducto,
mientras que un tiempo muy corto podría ser insuficiente para prevenir la
pancreatitis aguda.115,116
2.2 Disminución de traumatismo sobre la papila
Un aspecto importante es la dificultad de la canulación biliar, ya
que puede aumentar el riesgo de pancreatitis aguda.13 Según la ESGE9 se
definiría como una duración de los intentos de canulación > 5 minutos, > 5
intentos o entrada de la guía en páncreas en 2 ocasiones o más. Esta
definición se basa en un intento por la estandarización de la misma,126 así
como en otro estudio prospectivo.127 Para intentar resolver una canulación
difícil se podría optar por una canulación del páncreas con guía (doble guía),
I. INTRODUCCIÓN
57
realizar un precorte, repetir la CPRE en un segundo tiempo, o referir al
paciente a un centro con mayor experiencia.
2.2.1 Intentos de canulación
Los traumatismos repetidos sobre la papila derivados de múltiples
intentos de canulación son un factor de riesgo de PA post-CPRE, por lo que
dicho número debería minimizarse.5,14,127,128 En 2013 se publicó un meta-
análisis de 5 ensayos clínicos que comparó la realización de una
esfinterotomía preoperatoria mediante CPRE o intraoperatoria con técnica de
rendez-vous en pacientes sometidos a una colecistectomía con litiasis en el
colédoco.129 En dicho estudio se observó una disminución del riesgo de PA
post-CPRE en el grupo de esfinterotomía intraoperatoria (rendez-vous),
aunque el hecho de estar basado en un escaso número de estudios, sin un
proceso de randomización claro, no ciego, con diferentes criterios de
inclusión y con pacientes con riesgos diferentes, podría limitar la
interpretación de estos resultados. En ese mismo año se publicó un estudio
caso-control poblacional comparando la canulación mediante CPRE estándar
con la técnica de rendez-vous intraoperatoria, observando reducción en el
riesgo de pancreatitis aguda en el grupo de rendez-vous, aunque se trata de
un estudio no randomizado.130
2.2.2 Contraste
La inyección de contraste en el conducto pancreático durante la
CPRE es un factor de riesgo independiente de pancreatitis aguda posterior,
como se demostró en un extenso meta-análisis, que incluyó 6 ensayos
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
58
clínicos con un total de 4802 pacientes y comparó aquellos pacientes en los
que se inyectó contraste en el Wirsung frente a los que no se realizó
opacificación del mismo.13 Por este motivo, el número de inyecciones debe
ser el menor posible.
2.2.3 Canulación con guía
Se ha postulado que la técnica de canulación asistida con guía
podría mejorar el éxito de la misma, disminuyendo el trauma sobre la papila,
así como la inyección de contraste en páncreas, y como consecuencia
disminuir el riesgo de pancreatitis aguda. Esto se basa en que una guía de
diámetro fino, con una punta hidrofílica, podría pasar más fácilmente a
través del orificio papilar que un catéter o esfinterotomo de un diámetro
mucho mayor. La imagen 6 muestra la canulación con guía. Esta técnica no
está exenta de complicaciones tales como la posibilidad de falsas vías,
disección intramural, perforación o lesión del conducto pancreático. En 2009
se publicaron 3 meta-análisis; el primero de ellos que incluyó 1413
pacientes, no observó diferencias estadísticamente significativas entre ambos
grupos.131 En los otros 2, que incluyeron 1762 y 1383 pacientes,
respectivamente, se evidenció el beneficio de la técnica asistida con guía en
cuanto al éxito de canulación y a la disminución de la incidencia de
pancreatitis aguda.132,133 En el más reciente meta-análisis a este respecto que
incluyó 12 ensayos clínicos con un total de 3450 pacientes se observó un
descenso de pancreatitis aguda en el grupo de canulación asistida con guía
frente a la asistida con contraste.134 Estos resultados se mantuvieron tras
analizar el subgrupo de estudios que no fueron cruzados, pero no en los que
I. INTRODUCCIÓN
59
tenían un modelo de estudio cruzado (aplicaban la otra técnica en caso de
fallo de la asignada por randomización). Los resultados son significativos
analizando únicamente las pancreatitis agudas leves, pero no en las
moderadas y graves, aunque la cantidad de estas es baja, por lo que el meta-
análisis puede carecer del suficiente poder estadístico para demostrar
diferencias significativas. La técnica asistida con guía tuvo un mayor éxito
de canulación (en estudios no cruzados) y redujo de forma estadísticamente
significativa la necesidad de realizar un precorte (aunque la definición de
precorte entre los diferentes estudios no es homogénea). En los pacientes que
precisaron precorte, no se observaron diferencias en pancreatitis agudas entre
los 2 grupos; asistido con guía o con contraste.
a b c
Imagen 6. Canulación con guía. a) papila normal b) visión endoscópica de la guía en la vía biliar c) visión radiológica de la guía en la vía biliar
En cuanto a la manipulación involuntaria del páncreas, se observó
una tendencia a una menor manipulación con la técnica con guía, pero sin
alcanzar significación estadística. No hubo diferencias en el resto de
complicaciones entre ambos grupos; hemorragia, perforación o colangitis.
No se evidenció ningún fallecimiento relacionado con el procedimiento.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
60
La calidad en la evidencia a este respecto es moderada dado que está
basada en estudios no ciegos, con diferentes definiciones de pancreatitis
aguda, 3 de ellos emplearon profilaxis con prótesis pancreáticas y uno con
inhibidores de proteasas, y tampoco está estandarizado el uso del precorte.
2.2.4 Canulación biliar con doble guía
En casos de canulación biliar difícil, la colocación inicial de una guía
en el conducto pancreático tras su canulación accidental, puede facilitar la
canulación biliar con una segunda guía. La imagen 7 muestra la canulación
con doble guía. Esta técnica parece igual de efectiva que insistir con las
técnicas convencionales o realizar un precorte, pero presenta más riesgos de
pancreatitis aguda. En estos casos, se recomienda la colocación de una
prótesis pancreática dado que disminuiría dicho riesgo, aunque un fallo en la
colocación de la misma podría aumentarlo.9
a b c
Imagen 7. Canulación con doble guía. a) visión endoscópica de guía en conducto pancreático b) acceso con papilotomo y segunda guía c) visión radiológica con guía en los dos conductos
I. INTRODUCCIÓN
61
2.2.5 Precorte
En casos de dificultad de canulación, una opción útil es la realización
de un precorte, lo que incrementaría el éxito de canulación, pero también la
incidencia de pancreatitis aguda según estudios iniciales.5,13 Existen
diferentes técnicas de precorte, lo que también puede influir en la incidencia
de pancreatitis aguda. De este modo, la fistulotomía (corte por encima del
orificio papilar) presenta menor riesgo de pancreatitis aguda, especialmente
cuando el conducto biliar está dilatado. Si se realiza un precorte
convencional (empezando desde el orificio de la papila), o una septotomía
(esfinterotomía transpancreática), el éxito de canulación y el riesgo de
pancreatitis aguda son similares. En caso de que se realice un precorte
convencional y la canulación del páncreas sea fácil se recomienda colocar
una prótesis pancreática al menos durante 12-24 horas.
Se han publicado 2 meta-análisis con 966 pacientes, que concluyen
que la incidencia de PA post-CPRE es menor en el grupo del precorte frente
a múltiples intentos de canulación convencional, aunque con éxito de
canulación y complicaciones similares.135,136 Los 6 ensayos clínicos
incluidos en dichos meta-análisis presentan diferentes criterios de inclusión
de los pacientes y diferentes definiciones de precorte precoz (tras 5-12
minutos). Asimismo, en 2 de ellos se empleó directamente el precorte sin
intentar canulación convencional, lo que puede no reflejar la práctica
habitual, ya que la canulación falla en <10% de casos, y es en estos en los
que se podría plantear un precorte. También se realizaron diferentes técnicas
de precorte; fistulotomías o precorte convencional, así como diferentes ratios
de randomización. En cuanto a la canulación convencional, se empleó la
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
62
asistida con guía o con contraste. Estas diferencias entre los ensayos clínicos
hacen que la heterogeneidad sea alta. En dos recientes meta-análisis,137,138
que incluyeron los estudios anteriores y uno más reciente,139 con un total de
1032 pacientes, se observó que el riesgo de pancreatitis aguda es similar
entre el pre-corte y la técnica de múltiples intentos de canulación.
Recientemente se ha publicado un último meta-análisis que concluye que en
comparación con la técnica convencional, el precorte no aumenta el riesgo
de PA post-CPRE.140 Cuando este procedimiento es realizado por
endoscopistas expertos, el precorte puede disminuir dicho riesgo. Asimismo,
el éxito de canulación biliar es mayor con el precorte.
2.2.6 Dilatación endoscópica con balón o esfinteroplastia
La dilatación endoscópica con balón de la papila o
esfinteroplastia con balones de pequeño calibre (<10mm) comparado con la
esfinterotomía endoscópica, presenta un mayor riesgo de PA post-CPRE y un
riesgo menor de hemorragia. El riesgo de pancreatitis aguda es inversamente
proporcional a la duración de la dilatación, de este modo si la dilatación dura
>1 minuto, el riesgo de pancreatitis aguda es similar al de la esfinterotomía.
Esta técnica debe emplearse únicamente en pacientes seleccionados, con
coagulopatía, alteraciones anatómicas que dificultan la CPRE como el
Billroth II o en pacientes jóvenes, para preservar la función del esfínter.
I. INTRODUCCIÓN
63
b
d
a
c
Imagen 8. Esfinteroplastia. a) visión endoscópica de balón de dilatación en vía biliar b) control radiológico de la dilatación. La flecha indica la zona papilar c) dilatación completa con desaparición de la impronta papilar d) visión endoscópica tras la dilatación papilar
En 2 meta-análisis iniciales, se observó un menor éxito en la
extracción de litiasis con respecto a la esfinterotomía, con un mayor riesgo
de pancreatitis aguda y un menor riesgo de hemorragia.141,142 Un tercer meta-
análisis evidenció similares resultados que los anteriores, pero sin observar
diferencias en el éxito para la extracción de litiasis.143 En un meta-análisis
posterior que incluyó 12 ensayos clínicos con 1649 pacientes se observó que
una dilatación <1 minuto estaba asociada con un mayor riesgo de
pancreatitis aguda comparada con la esfinterotomía, mientras que una
dilatación >1 minuto no presentaba diferencias.144 Esto podría ser debido a
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
64
una inadecuada dilatación del balón, con compresión del conducto
pancreático.
Se debe diferenciar esta técnica de la dilatación endoscópica con
balón de gran calibre (12-20 mm) tras una esfinterotomía biliar, que se
realiza para la extracción de litiasis de gran tamaño. Se ha observado que
dicha técnica presenta una incidencia similar de PA post-CPRE, con respecto
a la realización únicamente de una esfinterotomía, pero una menor
incidencia de hemorragia, así como de complicaciones globales.145 Las
mismas conclusiones fueron observadas en 2 meta-análisis posteriores que
incluyeron 3 ensayos clínicos y 4-6 estudios retrospectivos.146,147 Otro meta-
análisis que incluyó 6 ensayos clínicos, 2 de ellos en forma de abstract,
mostró una disminución de las complicaciones globales en el grupo de
esfinteroplastia más esfinterotomía, pero no disminuyó la incidencia de
pancreatitis aguda.148 Finalmente, en 2014 se publicó el más reciente meta-
análisis con conclusiones similares tras incluir 5 ensayos clínicos excluyendo
aquellos publicados en forma de abstract (aunque en algunos de los estudios
la dilatación con balón se realizó tras esfinterotomía, mientras que en otros
no).149
2.3 Insuflación con dióxido de carbono
En cuando al uso de insuflación con dióxido de carbono (CO2)
durante la CPRE, se ha observado que disminuye el dolor tras el
procedimiento, pero no la incidencia de pancreatitis aguda.150-152 A pesar de
no producir una disminución de pancreatitis aguda, el hecho de producir un
descenso en el dolor es muy importante en este contexto, dado que un gran
I. INTRODUCCIÓN
65
número de pacientes tiene dolor tras una CPRE sin tener una pancreatitis
aguda cuando se emplea insuflación con aire. Si conseguimos minimizar este
dolor, el diagnóstico de pancreatitis aguda sería más preciso.
2.4 Daño térmico por electrocoagulación
La incidencia de PA post-CPRE no parece influenciada por el tipo de
electrocoagulación utilizada. Cuando se emplea un corte puro se produce
menos edema que al utilizar uno mixto (corte y coagulación),153 por lo que
desde el punto de vista teórico, el primero de ellos podría producir una
menor incidencia de pancreatitis aguda. En un meta-análisis que incluyó 4
ensayos clínicos y 804 pacientes no se encontraron diferencias significativas
entre ambas modalidades.154 En cambio, la incidencia de hemorragia fue
significativamente mayor en el grupo que utilizó corriente de corte puro.
2.5 Manometría del esfínter de Oddi con catéter de perfusión de triple
luz o con catéter microtransductor
En caso de que se realice una manometría del esfínter de Oddi,
debe emplearse un catéter de perfusión de triple luz con aspiración
simultánea, o un catéter microtransductor, dado que si se emplea el
convencional, el riesgo de pancreatitis aguda aumenta. Cabe destacar que los
pacientes con disfunción del esfínter de Oddi (SOD) confirmada o
sospechada, tienen una mayor incidencia de PA post-CPRE,
independientemente de si se realiza o no una manometría del esfínter.155 La
ESGE recomienda el uso de AINES rectales y stent pancreático en casos de
CPRE por SOD conocida o sospechada.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
66
Entre los factores que determinan la utilización un determinado
método de profilaxis tendríamos la magnitud del beneficio expresada en
NNT para obtener esa protección, la solidez y consistencia de los estudios
randomizados y controlados en los que se basan los resultados, el perfil de
seguridad de la profilaxis empleada, la facilidad en la administración y el
coste.
En resumen, en base a estos datos las guías actuales únicamente
recomiendan el uso de forma sistemática de AINES y prótesis pancreáticas
en la profilaxis de la PA post-CPRE. Las guías europea9 y japonesa156
aconsejan emplear AINES en todos los pacientes y prótesis pancreáticas en
aquellos de alto riesgo, mientras que la guía americana recomienda
emplearlos únicamente en pacientes de alto riesgo.3
Asimismo, la guía europea aconseja considerar la administración de
GTN sublingual o un bolus de somatostatina de 250 mcg en aquellos
pacientes de alto riesgo en los que estén contraindicados los AINES y en los
que no ha sido posible la colocación de una prótesis pancreática.9
I. INTRODUCCIÓN
67
II. SITUACIÓN ACTUALY JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
II. SITUACIÓN ACTUAL Y JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
El acceso a la vía biliar y pancreática mediante endoscopia ha
permitido el estudio y tratamiento de la patología bilio-pancreática de
manera mínimamente invasiva. En la actualidad se trata de una exploración
fundamentalmente terapéutica y las principales complicaciones de la técnica
son la hemorragia, la infección, la perforación, y la más frecuente, la
pancreatitis aguda.
Dada su potencial gravedad, se han realizado múltiples intentos de
predecir y minimizar la incidencia y gravedad de la pancreatitis aguda. Para
la prevención se han empleado diferentes fármacos y técnicas endoscópicas.
A pesar de estos intentos, dicha complicación parece inherente a la técnica
misma, por lo que es difícil evitarla completamente. Asimismo, se han
descrito varios mecanismos a través de los cuales se podría iniciar el proceso
que desembocaría en la aparición de la pancreatitis. Una vez activados estos
mecanismos, la respuesta inflamatoria es similar a la de otras etiologías. Las
estrategias para prevenir la PA post-CPRE tienen que ir encaminadas a la
interrupción de uno o varios de los mecanismos implicados.
Entre los fármacos empleados, se encuentra la somatostatina con
resultados contradictorios entre los diferentes estudios. Se ha descrito que un
bolus o una infusión continua larga tendrían un efecto en la prevención de la
PA post-CPRE,37,38 pero dados los resultados contradictorios35-38, la
evidencia no se considera suficiente. Por este motivo, no hay una
recomendación clara para su uso de forma sistemática en las guías de
práctica clínica de las principales sociedades científicas. Es posible que la
II. SITUACIÓN ACTUAL Y JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
71
administración de un bolus inicial, asociada a una infusión posterior, alcance
una dosis más alta y niveles mantenidos de somatostatina durante las horas
de mayor riesgo de PA post-CPRE. Esta posología podría aumentar su efecto
y prevenir la pancreatitis aguda de manera más eficaz.
Asimismo, la predicción de la pancreatitis aguda post-CPRE una vez
finalizado el procedimiento es importante para iniciar medidas terapéuticas
que puedan disminuir su gravedad. En la actualidad un gran número de
CPRE se realiza en régimen de hospital de día, y el paciente es dado de alta
unas horas después del procedimiento. Esto ha hecho que un diagnóstico
precoz de las complicaciones sea vital para identificar qué pacientes deben
permanecer hospitalizados. Según la ESGE una amilasa inferior a 1.5 veces
el valor normal o una lipasa inferior a 4 veces el valor normal, obtenidos a
las 2-4 horas de la CPRE tendrían un valor predictivo negativo muy alto. Por
este motivo se aconseja realizar una determinación de amilasa o lipasa entre
2-6 horas tras el procedimiento en aquellos pacientes que presenten dolor
abdominal y vayan a ser dados de alta el mismo día. En caso de amilasa <
1.5 veces o lipasa < 4 veces el valor normal, el paciente puede ser dado de
alta sin riesgo de pancreatitis aguda.
A pesar de las recomendaciones de la ESGE, estos criterios tienen sus
limitaciones como se ha expuesto en la introducción. Por este motivo, se han
evaluado una serie de marcadores con el objetivo de intentar predecir de
manera precoz la presencia de pancreatitis aguda de una manera más
sensible y específica que las enzimas pancreáticas.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
72
III. HIPÓTESIS
III. HIPÓTESIS
Las hipótesis de las que partimos para la realización de la presente
tesis doctoral son las siguientes:
1. La inyección de un bolus intravenoso de somatotatina seguido
de una infusión continua corta durante 4 horas previene la
pancreatitis aguda post-CPRE (ESTUDIO 1).
2. La hiperamilasemia es un fenómeno frecuente tras una CPRE, y
no siempre se debe a la presencia de una pancreatitis aguda, por
lo que otros marcadores serológicos podrían predecir con
mayor fiabilidad dicha complicación (ESTUDIO 2).
III. HIPÓTESIS
75
IV. OBJETIVOS
IV. OBJETIVOS
Los objetivos de esta tesis son los siguientes:
OBJETIVOS PRINCIPALES
1. Evaluar la eficacia de un bolus intravenoso de 250 mcg de
somatostatina seguido de una infusión continua corta de 250
mcg/hora durante 4 horas en la prevención de la pancreatitis
aguda post-CPRE.
2. Evaluar marcadores serológicos precoces (TNFα, IL6, IL10 y
PCR) que permitan predecir la pancreatitis aguda post-CPRE y
su asociación con la presencia de dolor abdominal.
OBJETIVOS SECUNDARIOS
3. Evaluar la eficacia de un bolus intravenoso de 250 mcg de
somatotatina seguido de una infusión continua corta durante 4
horas en la disminución de la gravedad de la pancreatitis aguda
post-CPRE.
4. Evaluar la incidencia de hiperamilasemia asintomática.
5. Evaluar la incidencia de otras complicaciones de la CPRE.
6. Evaluar la seguridad de la somatostatina.
IV. OBJETIVOS
79
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
Las hipótesis planteadas fueron evaluadas con la planificación de 2
estudios que han dado lugar a las siguientes publicaciones:
ESTUDIO 1
Concepción-Martín M, Gómez-Oliva C, Juanes A, Díez X, Prieto-
Alhambra D, Torras X, Sainz S, Villanueva C, Farre A, Guarner-Argente C,
Guarner C. Somatostatin for prevention of post-ERCP pancreatitis: a
randomized, double-blind trial. Endoscopy. 2014 Oct;46(10):851-6.
Factor de impacto: 5,104
ESTUDIO 2
Concepción-Martín, M, Gómez-Oliva C, Juanes A, Mora J, Vidal S, Díez
X, Torras X, Sainz S, Villanueva C, Farré A, Guarner-Argente C, Guarner C.
IL-6, IL-10 and TNFα do not improve early detection of post-endoscopic
retrograde cholangiopancreatography acute pancreatitis: a prospective cohort
study. Sci. Rep. 2016 Sep 19;6:33492. doi: 10.1038/srep33492.
Factor de impacto: 5.228
Factor de impacto global: 10.332
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
83
ESTUDIO 1
Concepción-Martín M, Gómez-Oliva C, Juanes A, Díez X, Prieto-
Alhambra D, Torras X, Sainz S, Villanueva C, Farre A, Guarner-Argente C,
Guarner C. Somatostatin for prevention of post-ERCP pancreatitis: a
randomized, double-blind trial. Endoscopy. 2014 Oct;46(10):851-6.
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
85
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
87
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
88
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
89
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
90
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
91
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
92
ESTUDIO 2
Concepción-Martín, M, Gómez-Oliva C, Juanes A, Mora J, Vidal S, Díez
X, Torras X, Sainz S, Villanueva C, Farré A, Guarner-Argente C, Guarner C.
IL-6, IL-10 and TNFα do not improve early detection of post-endoscopic
retrograde cholangiopancreatography acute pancreatitis: a prospective cohort
study. Sci. Rep. 2016 Sep 19;6:33492. doi: 10.1038/srep33492.
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
93
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
95
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
96
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
97
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
98
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
99
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
100
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
101
RESUMEN DE LOS RESULTADOS
Los resultados más relevantes de los estudios son los siguientes:
ESTUDIO 1
1. Pacientes:
a. Fueron aleatorizados 510 pacientes para evaluar la efectividad de la
profilaxis de la PA post-CPRE con somatostatina, 255 en el grupo
de estudio y 255 en el grupo control.
b. Las características basales y demográficas fueron similares entre
ambos grupos.
c. La indicación principal de la CPRE fue la coledocolitiasis (62%) y
la estenosis biliar maligna (31%).
d. Las técnicas realizadas durante la CPRE fue similar entre ambos
grupos.
2. Complicaciones de la CPRE
a. Presentaron complicaciones 73 de los 510 procedimientos (14.3%),
siendo la más frecuente la pancreatitis aguda, en 36 casos (7.1%).
b. La gravedad de las pancreatitis agudas fue leve en 21 de los
prodimientos (58%), moderada en 13 (36%) y grave en 2 (6%).
c. La hemorragia digestiva diferida se presentó en 21 pacientes
(4.1%), 9 de los cuales requirió tratamiento endoscópico y 1 de
ellos angiográfico. Asimismo, 15 de ellos requirieron transfusión.
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
103
d. La colangitis se evidenció en 12 casos (2.4%), resueltos con
antibioterapia.
e. La perforación se produjo en 3 procedimientos (0.6%), 2 de los
cuales precisaron intervención quirúrgica.
f. Uno de los pacientes falleció a causa de un edema agudo de pulmón
a las 24 horas del procedimiento.
g. No se observaron efectos secundarios derivados de la
administración de somatostatina.
h. En el grupo al que se administró somatostatina 19 pacientes
presentaron pancreatitis aguda (7.5%), mientras que en el grupo
placebo la presentaron 17 pacientes (6.7%), sin evidenciarse
diferencias estadísticamente significativas.
i. El número de pancreatitis agudas moderadas y graves fue similar en
ambos grupos; 6 casos en el grupo somatostatina (2.4%) y 9 en el
grupo placebo (3.5%), sin diferencias significativas.
j. No se observaron diferencias en lo que se refiere a la
hiperamilasemia asintomática ni a la presencia de dolor abdominal
entre ambos grupos.
3. Factores de riesgo de PA post-CPRE
La edad joven fue el único factor asociado a pancreatitis aguda en el análisis
univariado y multivariado.
ESTUDIO 2
4. Factores predictores de PA post-CPRE
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
104
a. No se observan diferencias en los niveles de IL-6, IL-10, TNFα y
PCR a las 4 horas del procedimiento entre los pacientes con
pancreatitis aguda y los que no la presentaron. Tampoco se
observaron diferencias en cuanto al incremento de los niveles de
estos entre ambos grupos.
b. Los niveles de amilasa y lipasa fueron buenos predictores de
pancreatitis aguda a las 4 horas de la CPRE, teniendo entre ellos
una buena correlación.
c. Las curvas ROC para predecir pancreatitis a las 4 horas de la
exploración para amilasa y lipasa presentaron un valor de 0.89 y
0.92 respectivamente, con una buena capacidad de discriminación.
d. Un punto de corte de 218 U/L para la amilasa (x2.2 veces el límite
superior de la normalidad) mostró una sensibilidad de un 91.7%,
especificidad de 82.5% y un valor predictivo negativo de 99.2%.
e. Un punto de corte de 355 U/L para la lipasa (x6 veces el límite
superior de la normalidad) mostró una sensibilidad de 94.4%,
especificidad de 81.6%, y un valor predictivo negativo de 99.5%
f. Un 11.2% de los pacientes presentó una hiperamilasemia no
atribuible a pancreatitis aguda, de los cuales 38.6% presentó dolor
abdominal como consecuencia de la distensión con aire.
5. Factores predictores y gravedad de la PA post-CPRE
a. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los
niveles de IL-6, IL-10, TNFα y PCR entre los pacientes con
V. MÉTODOS Y RESULTADOS
105
pancreatitis agudas leves y los que presentaron pancreatitis agudas
moderadas o graves.
6. Dolor abdominal y predicción de la PA post-CPRE
a. Se observó la presencia de dolor abdominal en 168 de los pacientes
(32.9%), de los cuales 28 presentó pancreatitis aguda (16.7%). En
cambio de los 342 pacientes restantes que no presentaron dolor
(67.1%), únicamente 8 (2.3%) presentaron pancreatitis aguda. Por
lo tanto, el dolor abdominal a las 4 horas del procedimiento se
relacionó de forma significativa con la presencia de pancreatitis
aguda (p< 0.001).
b. De los 8 pacientes con PA post-CPRE sin dolor abdominal a las 4
horas del procedimiento, 2 pacientes presentaron amilasa y lipasa
normal, 2 presentaron una elevación entre 2-3 veces por encima del
valor normal y 4 tuvieron unos niveles superiores a 3 veces el nivel
de la normalidad.
c. Las curvas ROC para predecir pancreatitis a las 4 horas para
amilasa y lipasa en pacientes sin dolor abdominal presentaron un
valor de 0.79 y 0.86 respectivamente, comparado con 0.91 y 0.92 en
pacientes con dolor abdominal. En pacientes con dolor abdominal el
punto de corte óptimo de la amilasa fue 218 U/L (x2.2 límite
superior de la normalidad) y el punto de corte óptimo para la lipasa
fue 522 U/L (x8.7 límite superior de la normalidad). La sensibilidad
y el valor predictivo positivo para amilasa y lipasa disminuyeron en
pacientes sin dolor abdominal.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
106
VI. DISCUSIÓN
VI. DISCUSIÓN
En esta tesis se ha evaluado la utilidad de la somatostatina en bolus
seguido de una infusión continua corta en la prevención de la pancreatitis
aguda post-CPRE, sin lograr demostrar su eficacia. La incidencia de
pancreatitis aguda fue del 7.1%, sin observar diferencias entre el grupo de
somatostatina y el grupo placebo. En el segundo estudio no hemos podido
demostrar que otros marcadores como la IL-6, IL-10, TNFα y PCR a las 4
horas del procedimiento sean buenos predictores de PA post-CPRE. En
cambio, los niveles de amilasa y lipasa fueron buenos predictores de
pancreatitis aguda a las 4 horas de la CPRE, teniendo entre ambas enzimas
una buena correlación. Además, el dolor abdominal a las 4 horas del
procedimiento se relacionó de forma significativa con la presencia de
pancreatitis aguda, aunque es un parámetro poco sensible y su ausencia no
descarta completamente su aparición.
La somatostatina es un potente inhibidor de la secreción pancreática
exocrina por lo que se ha estudiado ampliamente en la prevención de la
pancreatitis aguda post-CPRE. Los resultados a este respecto son
contradictorios. A pesar de que estudios prospectivos iniciales33,34 y un
primer meta-análisis,35 sugirieron que la somatostatina podría ser útil en la
prevención de la PA post-CPRE, la mayoría de los estudios incluidos tenían
un tamaño muestral pequeño; asimismo en este meta-análisis no se evaluó el
régimen de tratamiento.
Un segundo meta-análisis que incluyó 9 ensayos clínicos de alta
calidad, prospectivos, randomizados, evaluó el efecto de diferentes pautas de
VI. DISCUSIÓN
109
administración de somatostatina en la prevención de PA post-CPRE. Dicho
meta-análisis concluyó que una infusión continua de somatostatina (tanto
corta <6 horas, como larga >12 horas), no redujo la incidencia de pancreatitis
aguda.36 Sin embargo, los autores observaron un descenso de pancreatitis
aguda tras la administración de un bolus de somatostatina. Este hallazgo
puede ser consistente con la hipótesis patogénica que argumenta que la
respuesta inflamatoria aparecería inmediatamente tras el procedimiento
endoscópico. En el mismo año, un tercer meta-análisis, mostró una
disminución del riesgo de pancreatitis aguda cuando se utilizaba un bolus de
somatostatina, y cuando se usaba una infusión continua larga (>12 horas).37
Según los autores, la infusión continua sólo sería beneficiosa si se administra
una dosis total de 750 µg.
En un último meta-análisis se describe el beneficio de la
somatostatina tanto en infusión continua larga (>12 horas), con al menos 3
mg, como en bolus de 250 µg o 4µg/kg. Es importante destacar que no todos
los estudios incluidos describieron la secuencia de randomización, y que sólo
3 de ellos utilizaron un bolus de somatostatina, lo que limita la interpretación
de los resultados.38
A pesar de que estos cuatro meta-análisis sugieren que la incidencia
de PA post-CPRE disminuye con la profilaxis con somatostatina, las guías
actuales no recomiendan su uso de manera sistemática. Las razones son
múltiples. En primer lugar, la heterogeneidad de los estudios en cuanto a
dosis y régimen de administración del fármaco (bolus, infusión continua
corta, larga, dosis total). En segundo lugar, la infusión continua larga no es
posible en muchos centros, ya que este procedimiento se realiza
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
110
generalmente en régimen de hospital de día sin ingreso hospitalario, y el
paciente es dado de alta 4-6 horas tras el procedimiento. Asimismo, la
somatostatina no está disponible en todos los países. Y por último,
recientemente otros métodos profilácticos han sido incluidos en las guías.3,9,156
Un reciente meta-análisis, debido a estos resultados no concluyentes
pero prometedores, sugería la necesidad de realizar un ensayo clínico
prospectivo, randomizado y controlado para confirmar la utilidad de un
bolus de somatostatina (opción más práctica y coste-efectiva) en la
prevención de la PA post-CPRE.58 Sin embargo, nuestro estudio no ha
confirmado la utilidad de esta posología. Observamos complicaciones en un
14.3% de las CPRE, siendo la más frecuente, la pancreatitis aguda, en un
7.1%. En el grupo al que se administró somatostatina se observaron 19
pancreatitis agudas (7.5%), mientras que en el grupo placebo 17 (6.7%), sin
evidenciarse diferencias estadísticamente significativas. El número de
pancreatitis agudas moderadas y graves fue similar en ambos grupos; 6 casos
en el grupo somatostatina (2.4%) y 9 en el grupo placebo (3.5%) sin
diferencias significativas. Estos resultados son consistentes con las guías
actuales que no recomiendan la administración de somatostatina de forma
sistemática.
En cuanto a la predicción de PA post-CPRE, nuestros hallazgos
también son consistentes con las guías actuales, puesto que amilasa y lipasa
parecen los marcadores más adecuados, mientras que el resto de parámetros
evaluados no han mostrado resultados satisfactorios.
En nuestro estudio, amilasa y lipasa fueron los únicos marcadores
precoces de pancreatitis aguda a las 4 horas de la CPRE, especialmente en
VI. DISCUSIÓN
111
pacientes con dolor abdominal. En este sentido, según un estudio previo, la
evaluación clínica aislada no fue fiable en la predicción de PA post-CPRE.157
Según los autores un tercio de los pacientes con pancreatitis aguda no tenían
dolor abdominal a las 2 horas del procedimiento, mientras que un tercio de
los que no tuvieron pancreatitis aguda sí tuvieron dolor abdominal. En
cambio, una amilasa <276 U/L (x2.4 límite superior de la normalidad) y
lipasa <1000 U/L (x4 límite superior de la normalidad) fueron valores
predictivos para descartar pancreatitis aguda, con un VPN de 97 y 98%,
respectivamente. Valores de amilasa de 690 U/L (x6 límite superior de la
normalidad), o lipasa de 17145 U/L (x70 límite superior de la normalidad)
predijeron con un 90% la probabilidad de desarrollar pancreatitis aguda.157
En nuestro estudio, una amilasa <218 U/L (x2.2 límite superior de la
normalidad) y una lipasa <522 (x8.7 límite superior de la normalidad)
tuvieron un valor predictivo negativo de 99.1% en pacientes con dolor
abdominal.
Asimismo, estudios previos sugieren también que la actividad de la
lipasa aumenta más rápidamente y con un pico más alto que la de otros
enzimas.26,28,158,159 La lipasa parece aumentar inmediatamente tras la CPRE,
entre 0 y 40 minutos tras la exploración, con un pico a las 6 horas.158,159
En un estudio que incluyó 70 pacientes, 8 de los 9 que presentaron
pancreatitis aguda tuvieron una lipasa >3x el límite superior de la
normalidad a las 0 horas (inmediatamente después de la CPRE). Este valor
fue significativamente superior al de los pacientes sin pancreatitis aguda.158
Otro estudio previo retrospectivo sugiere que la lipasa es un predictor más
efectivo que la amilasa a las 4 horas.160 En nuestro estudio el valor de las
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
112
curvas ROC para lipasa fue también ligeramente mayor que para la amilasa.
Sin embargo, también observamos que los niveles de amilasa y lipasa
presentaron una buena correlación entre ellos a las 4 horas de la CPRE.
Ninguno de los 2 resultó útil en la predicción de gravedad.
Un estudio desarrollado por Kaw no mostró diferencias en los niveles
de lipasa entre los diferentes grupos de gravedad a las 12-24 y 36-48 horas.161 Aunque la lipasa parece ligeramente superior a la amilasa en fases
iniciales, los dos marcadores son comparables. En general, el análisis
únicamente de amilasa o lipasa, en este caso, podría ser suficiente.
El número de pacientes con pancreatitis sin dolor abdominal a las 4
horas de la exploración en nuestro estudio fue bajo, y la mitad de ellos
presentó valores de amilasa y lipasa normales o ligeramente elevados. Por lo
tanto, la PA post-CPRE no se habría podido predecir en una analítica
rutinaria en estos pacientes, posiblemente por el inició más tardío de la
pancreatitis en algunos pacientes. Afortunadamente, esto ocurre en escasas
ocasiones. Asimismo hasta un 10% de nuestros pacientes presentaron
hiperamilasemia sin dolor abdominal ni pancreatitis aguda. Por estas
razones, la realización de una analítica rutinaria a las 4 horas de la CPRE en
pacientes sin dolor abdominal, puede no ser de utilidad.
Nuestro estudio evaluó la utilidad de la IL-6, IL-10, TNFα y PCR
como predictores precoces de PA post-CPRE.
Un estudio previo que incluyó 78 pacientes concluyó que tanto las
citoquinas proinflamatorias como las antiinflamatorias aumentaban
significativamente en las fases precoces de la pancreatitis aguda, siendo la
IL-6 la más útil.29 IL-6 es producida por los linfocitos T, macrófagos,
VI. DISCUSIÓN
113
fibroblastos y células endoteliales y es uno de los mediadores principales en
el proceso inflamatorio, induciendo todo el espectro de proteínas de fase
aguda. Otras citoquinas juegan un papel más restringido.
Dos estudios que analizaron el potencial de la IL-6 para predecir la
PA post-CPRE, observaron su aumento a las 12-24 horas del
procedimiento161,162 y en cuanto a la gravedad tras 12-24 horas de la CPRE,
evidenciaron niveles más altos en las pancreatitis graves y moderadas14. Otro
de los estudios realizado en pancreatitis agudas en general (no incluyó PA
post-CPRE) no demostró su utilidad en la predicción de gravedad.163
Asimismo, otro estudio que incluyó 30 pacientes con PA post-CPRE observó
un incremento en los valores de IL-6 en estos pacientes a las 6 y 24 horas de
la exploración.164 En este sentido, otros 2 estudios que encontraron
diferencias a las 8 y 12 horas de la CPRE o incluso más tarde, no
encontraron diferencias tras 1 ó 4 horas.29,158 En nuestro estudio tampoco
observamos utilidad de esta IL a las 4 horas de la CPRE.
La IL-10 es fundamentalmente secretada por los linfocitos-T y tiene
un potente efecto antiinflamatorio, inhibiendo varias funciones de los
macrófagos y monocitos, incluyendo la producción de IL-1, IL-6, IL-8, and
TNF. También disminuye la respuesta inmune celular suprimiendo la
producción de IL-2 e interferon α. Igual que la IL-6, también está
significativamente aumentada a las 8 y 24 horas de la CPRE,29 y puede
predecir la gravedad de la pancreatitis aguda tras más de 24 horas.163 En
nuestro estudio no se observaron diferencias a las 4 horas tras la CPRE.
TNF α es una citoquina proinflamatoria producida por los linfocitos
T1 auxiliares. Estudios que evaluaron esta citoquina han tenido resultados
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
114
contradictorios, ya que algunos autores describieron un aumento de sus
niveles a las 8-12 horas del procedimiento en pacientes con pancreatitis
aguda,29,162 mientras que otros autores no encontraron diferencias
significativas.158 En nuestro estudio no hemos observado diferencias a las 4
horas.
PCR es una proteína de fase aguda de síntesis hepática, que aumenta
tras la secreción de IL-6 por parte de los linfocitos T y macrófagos.
Probablemente por esta razón el pico de PCR se observa alrededor de 72
horas tras el inicio de la pancreatitis aguda,158 considerablemente después de
las anteriores citoquinas. Por este motivo, a pesar de que la PCR determina
la gravedad de la pancreatitis aguda, a las 12-24 horas, y a las 36-48,161 esta
proteína es un marcador tardío. Tampoco observamos diferencias a las 4
horas en nuestro estudio.
Los principales puntos fuertes de nuestros estudios son:
1. El amplio tamaño muestral y el diseño randomizado doble ciego
controlado con placebo.
2. No se observaron pérdidas de seguimiento.
3. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 18 años excluyendo
aquellos con un muy bajo riesgo de pancreatitis aguda
(esfinterotomía previa, pancreatitis crónica,…), lo que debería
aumentar la eficacia de la medida profilácica.
4. El número de pacientes en los que se analizaron la IL-6, IL-10 y
TNFα es uno de los más importantes descritos en la literatura, lo
que hace que nuestros resultados tengan una gran validez.
VI. DISCUSIÓN
115
Los estudios presentados en la presente tesis tienen, por otra parte,
una serie de limitaciones:
1. A pesar del bolus inicial e infusión continua de somatostatina, la
dosis administrada puede ser relativamente baja, ya que según uno
de los meta-análisis sería necesaria una dosis de 3 mg (en infusión
continua), y en nuestro estudio utilizamos 1.25 mg. Sin embargo,
estos resultados se refieren solamente a la infusión continua
aislada, no contempla el bolus inicial utilizado en nuestro estudio,
que podría obtener unos niveles más elevados durante el tiempo de
administración.
2. La baja incidencia entre nuestros pacientes de disfunción del
esfínter de Oddi, que es uno de los factores de riesgo más
importantes de pancreatitis aguda, es otra de las limitaciones. No
obstante, en la mayoría de centros la incidencia de esta indicación
es baja.
3. Otra de las limitaciones, común a todos los trabajos publicados es
la dificultad en la definición y diagnóstico de PA post-CPRE,
debido a la presencia de pacientes con dolor abdominal sin
pancreatitis o de elevación de enzimas pancreáticas sin dolor. En
nuestro estudio hemos empleado la definición aceptada
internacionalmente (clínica de pancreatitis acompañado de un
aumento de las cifras de amilasa sérica 3 ó más veces por encima
del valor normal a las 24 horas del procedimiento, que requiere
ingreso hospitalario, o una prolongación del mismo) y hemos
realizado una evaluación minuciosa de cada caso.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
116
4. Otra de las limitaciones sería el hecho de que nuestro estudio fue
diseñado para detectar una reducción de pancreatitis aguda de un
67.5%, lo que supone una reducción considerable, con una
incidencia de pancreatitis esperada en el grupo placebo de 7.7%
(similar a la observada finalmente) y una reducción hasta el 2.5%
en el grupo tratamiento. Esta reducción tan elevada es similar a la
evaluada en otros estudios (63-76%). Además, el número de
pacientes a tratar para encontrar reducciones menores parece
excesivo.
5. La evaluación de las citoquinas, PCR, amilasa y lipasa en la
predicción de pancreatitis aguda únicamente se evaluó a las 4
horas, por lo que no se ha estudiado a las 6 u 8 horas, lo que
también podría ser importante en el manejo de estos pacientes.
Esto es debido a que en nuestro estudio nuestro propósito era
encontrar un posible predictor de pancreatitis precoz, que pudiera
ser empleado en todos los pacientes, incluyendo aquellos en
régimen de hospital de día.
6. No se han empleado durante el estudio otras medidas de profilaxis
recomendadas actualmente por las guías clínicas como el uso de
AINES o prótesis pancreáticas. Hay que destacar que las
recomendaciones actuales son posteriores al diseño de nuestro
estudio.
VI. DISCUSIÓN
117
VII. CONCLUSIONES
VII. CONCLUSIONES
Teniendo en cuenta los objetivos de esta tesis, las conclusiones de los
estudios son los siguientes:
Objetivo 1: Evaluar la eficacia de un bolus intravenoso de 250 mcg
de somatostatina seguido de una infusión continua corta de 250 mcg/hora
durante 4 horas en la prevención de la pancreatitis aguda post-CPRE.
• La administración de un bolus de somatostatina seguido de una
infusión continua corta durante 4 horas no reduce la incidencia de
PA post-CPRE.
Objetivo 2: Evaluar marcadores serológicos precoces que permitan
predecir la pancreatitis aguda post-CPRE y su asociación con la presencia de
dolor abdominal.
• La amilasa y la lipasa fueron los únicos marcadores precoces de
PA post-CPRE a las 4 horas del procedimiento.
• IL-6, IL-10, PCR y TNFα no fueron útiles en la predicción de
dicha complicación.
Objetivo 3: Evaluar la eficacia de un bolus intravenoso de
somatostatina seguido de una infusión continua corta durante 4 horas en la
prevención de la pancreatitis aguda post-CPRE en la prevención de
pancreatitis aguda leve, moderada y grave.
VII. CONCLUSIONES
121
• La administración de un bolus de somatostatina seguido de una
infusión continua corta durante 4 horas no reduce la gravedad de
la PA post-CPRE.
Objetivo 4: Evaluar la incidencia de hiperamilasemia asintomática.
• En nuestra serie la incidencia de hiperamilasemia asintomática
fue de 11.2%.
• La administración de un bolus de somatostatina seguido de una
infusión continua corta durante 4 horas no reduce la incidencia de
hiperamilasemia asintomática.
Objetivo 5: Evaluar la incidencia de otras complicaciones de la
CPRE.
• En nuestra serie se observó una incidencia global de
complicaciones del 14.3%, entre ellas un 4.1% de hemorragia
digestiva, un 2.4% de colangitis aguda, un 0.6% de perforaciones
y una mortalidad de 0.2%.
Objetivo 6: Evaluar la seguridad de la somatostatina.
• No se observaron complicaciones o efectos secundarios de la
somatostatina en nuestra serie.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
122
VIII. BIBLIOGRAFÍA
VIII. BIBLIOGRAFÍA
1. McCune WS, Shorb PE, Moscovitz H, et al. Endoscopic cannulation of
the ampulla of Vater: a preliminary report. Ann Surg 1968;167:752-6.
2. Cotton PB. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography:
maximizing benefits and minimizing risks. Gastrointest Endosc Clin N
Am. 2012 Jul;22(3):587-99.
3. ASGE Standards of Practice Committee, Chandrasekhara V, Khashab
MA, et al. Adverse events associated with ERCP. Gastrointest Endosc.
2017 Jan;85(1):32-47.
4. Cotton PB1, Lehman G, Vennes J, et al. Endoscopic sphincterotomy
complications and their management: an attempt at consensus.
Gastrointest Endosc. 1991 May-Jun;37(3):383-93.
5. Freeman ML, Nelson DB, Sherman S et al. Complications of endoscopic
biliary sphincterotomy. N Engl J Med 1996;335:909–18.
6. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C et al. Classification of acute
pancreatitis– 2012: revision of the Atlanta classification and definitions
by international consensus. Gut 2013; 62:102–11.
7. Takada T, Kawarada Y, Hirata K, et al. JPN Guidelines for the
management of acute pancreatitis: cutting-edge information. J
Hepatobiliary Pancreat Surg. 2006;13(1):2-6.
8. Arata S1, Takada T, Hirata K, et al. Post-ERCP pancreatitis. J
Hepatobiliary Pancreat Sci. 2010 Jan;17(1):70-8.
9. Dumonceau JM, Andriulli A, Elmunzer BJ, et al. Prophylaxis of post-
ERCP pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy
VIII. BIBLIOGRAFÍA
125
(ESGE) Guideline - updated June 2014. Endoscopy. 2014 Sep;46(9):
799-815.
10. Dellinger EP, Forsmark CE, Layer P, et al. Determinant-based
classification of acute pancreatitis severity: an international
multidisciplinary consultation. Ann Surg. 2012 Dec;256(6):875-80.
11. Andriulli A, Loperfido S, Napolitano G et al. Incidence rates of post-
ERCP complications: a systematic survey of prospective studies. Am J
Gastroenterol 2007; 102: 1781–88.
12. Artifon EL, Chu A, Freeman M et al. A comparison of the consensus and
clinical definitions of pancreatitis with a proposal to redefine
postendoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis.
Pancreas 2010; 39: 530–35.
13. Freeman ML, Guda NM. Prevention of post-ERCP pancreatitis: a
comprehensive review. Gastrointest Endosc 2004;59:845-64.
14. Masci E1, Mariani A, Curioni S, et al. Risk factors for pancreatitis
following endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a meta-
analysis. Endoscopy. 2003 Oct;35(10):830-4.
15. Freeman ML, DiSario JA, Nelson DB et al. Risk factors for post-ERCP
pancreatitis: a prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc
2001;54: 425–34.
16. Williams EJ, Taylor S, Fairclough P et al. Risk factors for complication
following ERCP; results of a large-scale, prospective multicenter study.
Endoscopy 2007; 39:793–801.
17. Harewood GC, Pochron NL, Gostout CJ. Prospective, randomized,
controlled trial of prophylactic pancreatic stent placement for endoscopic
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
126
snare excision of the duodenal ampulla. Gastrointest Endosc 2005;
62:367–70.
18. Norton ID, Gostout CJ, Baron TH et al. Safety and outcome of
endoscopic snare excision of the major duodenal papilla. Gastrointest
Endosc 2002; 56:239–43.
19. Fazel A, Quadri A, Catalano MF, et al. Does a pancreatic duct stent
prevent post-ERCP pancreatitis? A prospective randomized study.
Gastrointest Endosc 2003; 57:291–94.
20. Smithline A, Silverman W, Rogers D et al. Effect of prophylactic main
pancreatic duct stenting on the incidence of biliary endoscopic
sphincterotomy- induced pancreatitis in high-risk patients. Gastrointest
Endosc 1993; 39: 652–57.
21. Tarnasky PR, Palesch YY, Cunningham JT et al. Pancreatic stenting
prevents pancreatitis after biliary sphincterotomy in patients with
sphincter of Oddi dysfunction. Gastroenterology 1998; 115: 1518–24.
22. Cotton P, Garrow D, Gallagher J et al. Risk factors for complications
after ERCP: a multivariate analysis of 11,497 procedures over 12 years.
Gastrointest Endosc 2009; 70: 80–88.
23. Gottlieb K, Sherman S, Pezzi J et al. Early recognition of post-ERCP
pancreatitis by clinical assessment and serum pancreatic enzymes. Am
Gastroenterol 1996; 91: 1553–57.
24. Sutton VR, Hong MK, Thomas PR. Using the 4-hour post-ERCP
amylase level to predict post-ERCP pancreatitis. JOP 2011; 12: 372–76.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
127
25. Skude G, Wehlin L, Maruyama T, et al. Hyperamylasaemia after
duodenoscopy and retrograde cholangiopancreatography. Gut 1976; 17,
127-32.
26. Panteghini M, Pagani F, Alebardi O, et al. Time course of changes in
pancreatic enzymes, isoenzymes and, isoforms in serum after endoscopic
retrograde cholangiopancreatography. Clin Chem 1991; 37, 1602-5.
27. Nemesánszky E, Tulassay Z, Papp, J. Serum enzyme changes after
endoscopic retrograde cholanigo-pancreatography/ERCP/. Acta
Hepatogastroenterol (Stuttg) 1978; 25, 228-32.
28. Fjøsne U, Waldum HL, Romslo I et al. Amylase, pancreatic isoamylase
and lipase in serum before and after endoscopic pancreatography. Acta
Med Scand 1986; 219, 301-4.
29. Chen CC, Wang SS, Lu RH et al. Early changes of serum
proinflammatory and anti-inflammatory cytokines after endoscopic
retrograde cholangiopancreatography. Pancreas 2003; 26, 375-80.
30. Sultan, S., Baillie, J. What are the predictors of post-ERCP pancreatitis,
and how useful are they? JOP 2002; 3, 188-94.
31. Frossard JL, Hadengue A, Pastor CM. New serum markers for the
detection of severe acute pancreatitis in humans. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 164, 162-70.
32. Leser HG, Gross V, Scheibenbogen C, et al. Elevation of serum
interleukin-6 concentration precedes acute-phase response and reflects
severity in acute pancreatitis. Gastroenterology 1991; 101, 782-5.
33. Bordas JM, Toledo-Pimentel V, Llach J et al. Effects of bolus
somatostatin in preventing pancreatitis after endoscopic
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
128
pancreatography: results of randomized study. Gastrointest Endosc 1998;
47: 230–234.
34. Poon RT, Yeung C, Lo CM et al. Prophylactic effect of somatostatin on
post-ERCP pancreatitis: a randomized controlled trial. Gastrointest
Endosc 1999; 49: 593–598.
35. Andriulli A, Leandro G, Niro G et al. Pharmacologic treatment can
prevent pancreatic injury after ERCP: a meta-analysis. Gastrointest
Endosc 2000; 51: 1–7.
36. Andriulli A, Leandro G, Federici T et al. Prophylactic administration of
somatostatin or gabexate does not prevent pancreatitis after ERCP: an
updated meta-analysis. Gastrointest Endosc 2007; 65: 624–632.
37. Rudin D, Kiss A, Wetz RV et al. Somatostatin and gabexate for
postendoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis
prevention: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J
Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 977–983.
38. Omata F, Deshpande G, Tokuda Y et al. Meta-analysis: somatostatin or
its long-acting analogue, octreotide, for prophylaxis against post- ERCP
pancreatitis. J Gastroenterol 2010; 45: 885–895.
39. Bai Y, Gao J, Zou D-W, et al. Prophylactic Octreotide Administration
D o e s N o t P r e v e n t P o s t - E n d o s c o p i c R e t r o g r a d e
Cholangiopancreatography Pancreatitis. Pancreas 2008;37:241-6.
40. Zhang Y, Chen QB, Gao ZY, et al. Meta-analysis: octreotide prevents
post-ERCP pancreatitis, but only at sufficient doses. Aliment Pharmacol
Ther 2009;29:1155-64.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
129
41. Elmunzer BJ, Waljee AK, Elta GH, et al. A meta-analysis of rectal
NSAIDs in the prevention of post-ERCP pancreatitis. Gut 2008;
57:1262–1267.
42. Sotoudehmanesh R, Khatibian M, Kolahdoozan S, et al. Indomethacin
may reduce the incidence and severity of acute pancreatitis after ERCP.
Am J Gastroenterol 2007;102:978–983.
43. Montano Loza A, Rodriguez Lomeli X, Garcia Correa JE, et al. Effect of
the rectal administration of indomethacin on amylase serum levels after
endoscopic retrograde cholangiopancreatography, and its impact on the
development of secondary pancreatitis episodes. Revista Espanola de
Enfermedades Digestivas 2007;99:330–336.
44. Murray B, Carter R, Imrie C, et al. Diclofenac reduces the incidence of
acute pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography.
Gastroenterology 2003;124:1786–1791.
45. Khoshbaten M, Khorram H, Madad L, et al. Role of diclofenac in
reducing post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:e11–e16.
46. Dai HF, Wang XW, Zhao K. Role of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis.
Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8: 11–16.
47. Zheng M-H, Meng M-B, Gu D-N, et al. Effectiveness and tolerability of
NSAIDs in the prophylaxis of pancreatitis after endoscopic retrograde
cholangiopancreatography: a systematic review and meta-analysis.
Current Therapeutic Research 2009;70:323-34.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
130
48. Elmunzer BJ, Scheiman JM, Lehman GA, et al. A randomized trial of
rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis. N Engl J Med.
2012 Apr 12;366(15):1414-22.
49. Ding X, Chen M, Huang S, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
for prevention of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis. Gastrointest
Endosc 2012;76:1152-9.
50. Yuhara H, Ogawa M, Kawaguchi Y, et al. Pharmacologic prophylaxis of
post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis:
protease inhibitors and NSAIDs in a meta-analysis. J Gastroenterol.
2014 Mar;49(3):388-99.
51. Akbar A, Abu Dayyeh BK, Baron TH, et al. Rectal nonsteroidal anti-
inflammatory drugs are superior to pancreatic duct stents in preventing
pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a
network meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:778-83.
52. Yaghoobi M, Rolland S, Waschke KA, et al. Meta-analysis: rectal
indomethacin for the prevention of post-ERCP pancreatitis. Aliment
Pharmacol Ther 2013; 38: 995–1001
53. Sun HL, Han B, Zhai HP, et al. Rectal NSAIDs for the prevention of
post-ERCP pancreatitis: A meta-analysis of randomized controlled trials.
Surgeon 2014; 12: 141–147
54. Sethi S, Sethi N, Wadhwa V et al. A meta-analysis on the role of rectal
diclofenac and indomethacin in the prevention of post-endoscopic
retrograde cholangiopancreatography pancreatitis. Pancreas 2014; 43:
190–197
VIII. BIBLIOGRAFÍA
131
55. Cheon YK, Cho KB, Watkins JL, et al. Efficacy of diclofenac in the
prevention of post-ERCP pancreatitis in predominantly high-risk
patients: a randomized double-blind prospective trial. Gastrointest
Endosc. 2007 Dec;66(6):1126-32.
56. Bhatia V, Ahuja V, Acharya SK, et al. A randomized controlled trial of
valdecoxib and glyceryl trinitrate for the prevention of post-ERCP
pancreatitis. J Clin Gastroenterol. 2011 Feb;45(2):170-6.
57. Senol A, Saritas U, Demirkan H. Efficacy of intramuscular diclofenac
and fluid replacement in prevention of post-ERCP pancreatitis. World J
Gastroenterol 2009;15:3999-4004.
58. Kubiliun NM, Adams MA, Akshintala VS, et al. Evaluation of
Pharmacologic Prevention of Pancreatitis After Endoscopic Retrograde
Cholangiopancreatography: A Systematic Review. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2015 Jul;13(7):1231-9.
59. Levenick JM, Gordon SR, Fadden LL, et al. Rectal Indomethacin Does
Not Prevent Post-ERCP Pancreatitis in Consecutive Patients.
Gastroenterology. 2016;150(4): 911-7.
60. Staritz M, Poralla T, Ewe K, et al. Effect of glyceryl trinitrate on the
sphincter of Oddi motility and baseline pressure. Gut. 1985 Feb;26(2):
194-7.
61. Bai Y, Xu C, Yang X, et al. Glyceryl trinitrate for prevention of
pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a
meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials.
Endoscopy. 2009 Aug;41(8):690-5.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
132
62. Bang UC, Nøjgaard C, Andersen PK, et al. Meta-analysis: Nitroglycerin
for prevention of post-ERCP pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009
May 15;29(10):1078-85.
63. Chen B, Fan T, Wang CH. A meta-analysis for the effect of prophylactic
GTN on the incidence of post-ERCP pancreatitis and on the successful
rate of cannulation of bile ducts. BMC Gastroenterol. 2010 Jul 31;10:85.
64. Shao LM, Chen QY, Chen MY, et al. Nitroglycerin in the prevention of
post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis. Dig Dis Sci. 2010 Jan;55(1):
1-7.
65. Ding J, Jin X, Pan Y, et al. Glyceryl trinitrate for prevention of post-
ERCP pancreatitis and improve the rate of cannulation: a meta-analysis
of prospective, randomized, controlled trials. PLoS One. 2013 Oct
1;8(10):e75645.
66. Ohno T, Katori M, Nishiyama K, et al. Direct observation of
microcirculation of the basal region of rat gastric mucosa. J
Gastroenterol 1995;30:557-64.
67. Matsushita M, Takakuwa H, Shimeno N, et al. Epinephrine sprayed on
the papilla for prevention of post-ERCP pancreatitis. J Gastroenterol
2009;44:71-5.
68. Xu LH, Qian JB, Gu LG, et al. Prevention of post-endoscopic retrograde
cholangiopancreatography pancreatitis by epinephrine sprayed on the
papilla. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2011;26(7):
1139-44.
69. Gorelick A, Barnett J, Chey Wet al. Botulinum toxin injection after
biliary sphincterotomy. Endoscopy 2004; 36: 170–173.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
133
70. Schwartz JJ, Lew RJ, Ahmad NA et al. The effect of lidocaine sprayed
on the major duodenal papilla on the frequency of post-ERCP
pancreatitis. Gastrointest Endosc 2004; 59: 179–184.
71. Prat F, Amaris J, Ducot B et al. Nifedipine for prevention of post-ERCP
pancreatitis: a prospective, double-blind randomized study. Gastrointest
Endosc 2002; 56: 202–208.
72. Sand J, Nordback I. Prospective randomized trial of the effect of
nifedipine on pancreatic irritation after endoscopic retrograde
cholangiopancreatography. Digestion 1993; 54: 105–111.
73. Fujii S, Hitomi Y. New synthetic inhibitors of C1r, C1 esterase,
thrombin, plasmin, kallikrein and trypsin. Biochim Biophys Acta.
1981;661:342–5.
74. Seta T, Noguchi Y. Protease inhibitors for preventing complications
associated with ERCP: an updated meta-analysis. Gastrointest Endosc
2011;73:700-6.
75. Zheng M, Chen Y, Yang X, et al. Gabexate in the prophylaxis of post-
ERCP pancreatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials.
BMC Gastroenterol 2007;7:6.
76. Zheng M-H, Bai J-L, Meng M-B, et al. Gabexate mesylate in the
prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis: A systematic review and meta-analysis update. Current
Therapeutic Research 2008;69:288-304.
77. Zhang ZF, Yang N, Zhao G, et al. Preventive effect of ulinastatin and
g a b e x a t e m e s y l a t e o n p o s t - e n d o s c o p i c r e t r o g r a d e
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
134
cholangiopancreatography pancreatitis. Chin Med J (Engl)
2010;123:2600-6.
78. Yu G, Li S, Wan R, et al. Nafamostat mesilate for prevention of post-
ERCP pancreatitis: a meta-analysis of prospective, randomized,
controlled trials. Pancreas. 2015 May;44(4):561-9.
79. Chen SY, Shi H, Zou XP, et al. Role of ulinastatin in preventing post-
endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: the
Emperor's New Clothes or Aladdin's Magic Lamp? Pancreas
2010;39:1231-7.
80. Räty S, Sand J, Pulkkinen M et al. Post-ERCP pancreatitis: reduction by
routine antibiotics. J Gastrointest Surg 2001; 5: 339–345.
81. Akshintala VS, Hutfless SM, Colantuoni E, et al. Systematic review with
network meta-analysis: pharmacological prophylaxis against post-ERCP
pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Dec;38(11-12):1325-37.
82. Wollschläger S, Pätzold K, Bulang T et al. Effect of preventive selenium
administration on development of ERCP-induced acute pancreatitis.
Med Klin (Munich) 1999; 94: 0381–83.
83. Niederau C, Pohlmann U, Lübke H et al. Prophylactic antibiotic
treatment in therapeutic or complicated diagnostic ERCP: results of a
randomized controlled clinical study. Gastrointest Endosc 1994; 40:
533–537.
84. Alveyn CG, Robertson DA, Wright R et al. Prevention of sepsis
following endoscopic retrograde cholangiopancreatography. J Hosp
Infect 1991; 19: Suppl C 65–70.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
135
85. Buxbaum J, Yan A, Yeh K et al. Aggressive hydration with lactated
ringer’s solution reduces pancreatitis after endoscopic retrograde
cholangiopancreatography. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 303–
307.
86. Shaygan-Nejad A, Masjedizadeh AR, Ghavidel A, et al. Aggressive
hydration with Lactated Ringer's solution as the prophylactic
intervention for postendoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis: A randomized controlled double-blind clinical trial. J Res
Med Sci. 2015 Sep;20(9):838-43.
87. Choi JH, Kim HJ, Lee BU, et al. Vigorous Periprocedural Hydration
With Lactated Ringer Solution Reduces the Risk of Pancreatitis After
Retrograde Cholangiopancreatography in Hospitalized Patients. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2016 Jun 13. pii: S1542-3565(16)30304-4. [Epub
ahead of print].
88. Jowell PS, Branch MS, Fein SH, et al. Intravenous Synthetic Secretin
Reduces the Incidence of Pancreatitis Induced by Endoscopic
Retrograde Cholangiopancreatography. Pancreas 2011;40:533-9.
89. Bai Y, Gao J, Shi X et al. Prophylactic corticosteroids do not prevent
post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials.
Pancreatology 2008; 8: 504–509.
90. Zheng M, Bai J, Yuan B et al. Meta-analysis of prophylactic
corticosteroid use in post-ERCP pancreatitis. BMC Gastroenterol 2008;
8: 6 DOI 10.1186/1471-230X-8-6.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
136
91. Deviere J, Le Moine O, Van Laethem JL, et al. Interleukin 10 reduces
the incidence of pancreatitis after therapeutic endoscopic retrograde
cholangiopancreatography. Gastroenterology 2001;120:498-505.
92. Dumot JA, Conwell DL, Zuccaro G, Jr., et al. A randomized, double
blind study of interleukin 10 for the prevention of ERCP-induced
pancreatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:2098-102.
93. Sherman S, Cheng C-L, Costamagna G, et al. Efficacy of Recombinant
Human Interleukin-10 in Prevention of Post-Endoscopic Retrograde
Cholangiopancreatography Pancreatitis in Subjects With Increased Risk.
Pancreas 2009;38:267-74.
94. Li S, Cao G, Chen X et al. Low-dose heparin in the prevention of post
endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a
systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012;
24: 477–481.
95. Bai Y, Gao J, Zhang W et al. Meta-analysis: allopurinol in the prevention
of postendoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis.
Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 557–564.
96. Zheng M, Chen Y, Bai J et al. Meta-analysis of prophylactic allopurinol
use in post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis. Pancreas 2008; 37: 247–253.
97. Cao WL, Yan WS, Xiang XH, et al. Prevention effect of allopurinol on
post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a
meta-analysis of prospective randomized controlled trials. PLoS One.
2014 Sep 9;9(9):e107350.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
137
98. Katsinelos P, Kountouras J, Paroutoglou G et al. Intravenous N-
acetylcysteine does not prevent post-ERCP pancreatitis. Gastrointest
Endosc 2005; 62: 105–111.
99. Milewski J, Rydzewska G, Degowska M et al. N-acetylcysteine does not
prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
hyperamylasemia and acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2006;
12: 3751–3755.
100. Lavy A, Karban A, Suissa A et al. Natural beta-carotene for the
prevention of post-ERCP pancreatitis. Pancreas 2004; 29: e45–e50.
101. Gu W-J, Wei C-Y, Yin R-X. Antioxidant supplementation for the
prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr J.
2013 Feb 11;12:23.
102. Fuentes-Orozco C, Dávalos-Cobián C, García-Correa J, et al.
Antioxidant drugs to prevent post-endoscopic retrograde
cholangiopancreatography pancreatitis: What does evidence suggest?
World J Gastroenterol. 2015 Jun 7;21(21):6745-53.
103. Mohseni Salehi Monfared SS, Vahidi H, Abdolghaffari AH, et al.
Antioxidant therapy in the management of acute, chronic and post-
ERCP pancreatitis: a systematic review. World J Gastroenterol. 2009 Sep
28;15(36):4481-90.
104. Kapetanos D, Kokozidis G, Christodoulou D, et al. A randomized
controlled trial of pentoxifylline for the prevention of post-ERCP
pancreatitis. Gastrointest Endosc 2007;66:513-8.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
138
105. VanWesterloo DJ, Rauws EA, Hommes D, et al. Pre-ERCP infusion of
semapimod, a mitogen-activated protein kinases inhibitor, lowers post-
ERCP hyperamylasemia but not pancreatitis incidence. Gastrointest
Endosc 2008;68:246-54.
106. Sherman S, Alazmi WM, Lehman GA, et al. Evaluation of recombinant
platelet-activating factor acetylhydrolase for reducing the incidence and
severity of post-ERCP acute pancreatitis. Gastrointest Endosc
2009;69:462-72.
107. Shah TU, Liddle R, Branch MS, et al. Pilot study of aprepitant for
prevention of post-ERCP pancreatitis in high risk patients: a phase II
randomized, double-blind placebo controlled trial. JOP 2012;13:514-8.
108. Uchino R, Isayama H, Tsujino T, et al. Results of the Tokyo trial of
prevention of post-ERCP pancreatitis with risperidone-2: a multicenter,
randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Gastrointest
Endosc. 2013 Dec;78(6):842-50.
109. Oh HC, Cheon YK, Cho YD, et al. Use of udenafil is not associated with
a reduction in post-ERCP pancreatitis: results of a randomized, placebo-
controlled, multicenter trial. Gastrointest Endosc 2011;74:556-62.
110. Lee TY, Choi JS, Oh HC, et al. Oral udenafil and aceclofenac for the
prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis in high-risk patients: a randomized multicenter study.
Korean J Intern Med. 2015 Sep;30(5):602-9.
111. Koch H, Belohlavek D, Schaffner O. Prospective study for the
prevention of pancreatitis following endoscopic retrograde
cholangiopancreatography (ERCP). Endoscopy 1975;7:221-4.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
139
112. Brust R, Thomson AB, Wensel RH, et al. Pancreatic injury following
ERCP. Failure of prophylactic benefit of Trasylol. Gastrointest Endosc
1977;24:77-9.
113. Singh P, Das A, Isenberg G, et al. Does prophylactic pancreatic stent
placement reduce the risk of post-ERCP acute pancreatitis? A meta-
analysis of controlled trials. Gastrointest Endosc. 2004 Oct;60:544-50.
114. Andriulli A, Forlano R, Napolitano G, et al. Pancreatic duct stents in the
prophylaxis of pancreatic damage after endoscopic retrograde
cholangiopancreatography: a systematic analysis of benefits and
associated risks. Digestion. 2007;75(2-3):156-63.
115. Mazaki T, Masuda H, Takayama T. Prophylactic pancreatic stent
placement and post-ERCP pancreatitis: a systematic review and meta-
analysis. Endoscopy. 2010 Oct;42(10):842-53.
116. Choudhary A, Bechtold ML, Arif M, et al. Pancreatic stents for
prophylaxis against post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis and
systematic review. Gastrointest Endosc. 2011 Feb;73(2):275-82.
117. Mazaki T, Mado K, Masuda H, et al. Prophylactic pancreatic stent
placement and post-ERCP pancreatitis: an updated meta-analysis. J
Gastroenterol. 2014 Feb;49(2):343-55.
118. Shi QQ, Ning XY, Zhan LL, et al. Placement of prophylactic pancreatic
stents to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis in high-risk patients: a meta-analysis. World J Gastroenterol.
2014 Jun 14;20(22):7040-8.
119. Fan JH, Qian JB, Wang YM, et al. Updated meta-analysis of pancreatic
stent placement in preventing post-endoscopic retrograde
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
140
cholangiopancreatography pancreatitis. World J Gastroenterol. 2015 Jun
28;21(24):7577-83.
120. Das A, Singh P, Sivak MV Jr, et al. Pancreatic-stent placement for
prevention of post-ERCP pancreatitis: a cost-effectiveness analysis.
Gastrointest Endosc. 2007 Jun;65(7):960-8.
121. Nicolás-Pérez D, Castilla-Rodríguez I, Gimeno-García AZ, et al.
Prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis: a cost-effectiveness analysis. Pancreas. 2015 Mar;44(2):
204-10.
122. Zolotarevsky E, Fehmi SM, Anderson MA, et al. Prophylactic 5-Fr
pancreatic duct stents are superior to 3-Fr stents: a randomized
controlled trial. Endoscopy. 2011 Apr;43(4):325-30.
123. Chahal P, Tarnasky PR, Petersen BT et al. Short 5Fr vs long 3Fr
pancreatic stents in patients at risk for post-endoscopic retrograde
cholangiopancreatography pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol.
2009 Aug;7(8):834-9.
124. Afghani E, Akshintala VS, Khashab MA, et al. 5-Fr vs. 3-Fr pancreatic
stents for the prevention of post-ERCP pancreatitis in high-risk patients:
a systematic review and network meta-analysis. Endoscopy. 2014 Jul;
46(7):573-80.
125. Freeman ML, Overby C, Qi D. Pancreatic stent insertion: consequences
of failure and results of a modified technique to maximize success.
Gastrointest Endosc. 2004 Jan;59(1):8-14.
126. Halttunen J, Meisner S, Aabakken L et al. Difficult cannulation as
defined by a prospective study of the Scandinavian Association for
VIII. BIBLIOGRAFÍA
141
Digestive Endoscopy (SADE) in 907 ERCPs. Scand J Gastroenterol
2014; 49: 752–758.
127. Wang P, Li Z-S, Liu F et al. Risk factors for ERCP-related
complications: a prospective multicenter study. Am J Gastroenterol
2009; 104: 31–40.
128. Halttunen J, Meisner S, Aabakken L et al. Difficult cannulation as
defined by a prospective study of the Scandinavian Association for
DigestiveEndoscopy (SADE) in 907 ERCPs. Scand J Gastroenterol
2014;49: 752–758.
129. Wang B, Guo Z, Liu Z et al. Preoperative versus intraoperative
endoscopic sphincterotomy in patients with gallbladder and suspected
common bile duct stones: system reviewand meta-analysis. Surg Endosc
2013; 27: 2454–2465.
130. Swahn F, Nilsson M, Arnelo U et al. Rendezvous cannulation technique
reduces post-ERCP pancreatitis: a prospective nationwide study of
12,718 ERCP procedures. Am J Gastroenterol 2013; 108: 552–559.
131. Shao LM, Chen QY, Chen MY et al. Can wire-guided cannulation
reduce the risk of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis? A meta-analysis of randomized controlled trials. J
Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 1710–1715
132. Cennamo V, Fuccio L, Zagari RM et al. Can a wire-guided cannulation
technique increase bile duct cannulation rate and prevent post-ERCP
pancreatitis? A meta analysis of randomized controlled trials. Am J
Gastroenterol 2009; 104: 2343–2350.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
142
133. Cheung J, Tsoi KK, Quan WL et al. Guidewire versus conventional
contrast cannulation of the common bile duct for the prevention of post-
ERCP pancreatitis: a systematic reviewand meta-analysis. Gastrointest
Endosc 2009; 70: 1211–1219.
134. Tse F, Yuan Y, Moayyedi P, et al. Guide wire-assisted cannulation for the
prevention of post-ERCP pancreatitis: a systematic review and meta
analysis. Endoscopy. 2013 Aug;45(8):605-18.
135. Cennamo V, Fuccio L, Zagari RM et al. Can early precut implementation
reduce endoscopic retrograde cholangiopancreatography-related
complication risk? Meta-analysis of randomized controlled trials
Endoscopy 2010; 42: 381–388.
136. Gong B, Hao L, Bie L et al. Does precut technique improve selective
bile duct cannulation or increase post-ERCP pancreatitis rate? A meta-
analysis of randomized controlled trials Surg Endosc 2010; 24: 2670–
2680.
137. Navaneethan U, Konjeti R, Venkatesh PG, et al. Early precut
sphincterotomy and the r isk of endoscopic re t rograde
cholangiopancreatography related complications: An updated meta-
analysis. World J Gastrointest Endosc. 2014 May 16;6(5):200-8.
138. Choudhary A, Winn J, Siddique S, et al. Effect of precut sphincterotomy
on post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a
systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2014 Apr
14;20(14):4093-101.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
143
139. Swan MP, Alexander S, Moss A, et al. Needle knife sphincterotomy does
not increase the risk of pancreatitis in patients with difficult biliary
cannulation. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 430-436.
140. Sundaralingam P, Masson P, Bourke MJ. Early Precut Sphincterotomy
Does Not Increase Risk During Endoscopic Retrograde
Cholangiopancreatography in Patients With Difficult Biliary Access: A
Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2015 Oct;13(10):1722-1729.
141. Baron TH, Harewood GC. Endoscopic balloon dilation of the biliary
sphincter compared to endoscopic biliary sphincterotomy for removal of
common bile duct stones during ERCP: a metaanalysis of randomized,
controlled trials. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1455–1460.
142. Weinberg BM, Shindy W, Lo S. Endoscopic balloon sphincter dilation
(sphincteroplasty) versus sphincterotomy for common bile duct stones.
Cochrane Database Syst Rev 2006; 18: CD004890.
143. Liu Y, Su P, Lin S et al. Endoscopic papillary balloon dilatation versus
endoscopic sphincterotomy in the treatment for choledocholithiasis: a
meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27: 464–471.
144. Liao W-C, Tu Y-K, Wu M-S et al. Balloon dilation with adequate
duration is safer than sphincterotomy for extracting bile duct stones: a
systematic review and meta-analyses. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;
10: 1101–1109.
145. Feng Y, Zhu H, Chen X et al. Comparison of endoscopic papillary large
balloon dilation and endoscopic sphincterotomy for retrieval of
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
144
choledocholithiasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J
Gastroenterol 2012; 47: 655–663.
146. Liu Y, Su P, Lin Y et al. Endoscopic sphincterotomy plus balloon dilation
versus endoscopic sphincterotomy for choledocholithiasis: A meta-
analysis. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 937–945.
147. Madhoun MF, Wani S, Hong S et al. Endoscopic papillary large balloon
dilation reduces the need for mechanical lithotripsy in patients with large
bile duct stones: a systematic review and meta-analysis. Diagn Ther
Endosc 2014; 2014: 1–8.
148. Yang XM, Hu B. Endoscopic sphincterotomy plus large-balloon dilation
vs endoscopic sphincterotomy for choledocholithiasis: a meta-analysis.
World J Gastroenterol. 2013 Dec 28;19(48):9453-60.
149. Jin PP, Cheng JF, Liu D, et al. Endoscopic papillary large balloon
dilation vs endoscopic sphincterotomy for retrieval of common bile duct
stones: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2014 May 14;20(18):
5548-56.
150. Cheng Y, Xiong X-Z, Wu S-J et al. Carbon dioxide insufflation for
endoscopic retrograde cholangiopancreatography: A meta-analysis and
systematic review.World J Gastroenterol 2012; 18: 5622–5631.
151. Shi H, Chen S, Swar G et al. Carbon dioxide insufflation during
endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a review and meta-
analysis. Pancreas 2013; 42: 1093–1100.
152. Wu J, Hu B. Carbon dioxide insufflation versus air insufflation during
endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a meta-analysis. J
Interv Gastroenterol 2013; 3: 37–42.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
145
153. Rey JF, Beilenhoff U, Neumann CS et al. European Society of
Gastrointest Endosc (ESGE) guideline: the use of electrosurgical units.
Endoscopy 2010; 42: 764–772.
154. Verma D, Kapadia A, Adler DG. Pure versus mixed electrosurgical
current for endoscopic biliary sphincterotomy: a meta-analysis of
adverse outcomes. Gastrointest Endosc 2007; 66: 283–290.
155. Singh P, Gurudu SR, Davidoff S et al. Sphincter of Oddi manometry
does not predispose to post-ERCP acute pancreatitis. Gastrointest
Endosc 2004; 59: 499–505.
156. Yokoe M, Takada T, Mayumi T et al. Japanese guidelines for the
management of acute pancreatitis: Japanese Guidelines 2015. J
Hepatobiliary Pancreat Sci. 2015 Jun;22(6):405-32.
157. Gottlieb K, Sherman S, Pezzi J, et al. Early recognition of post-ERCP
pancreatitis by clinical assessment and serum pancreatic enzymes. Am J
Gastroenterol 1996; 91, 1553-7.
158. Messmann H, Vogt W, Holstege A, et al. Post-ERP pancreatitis as a
model for cytokine induced acute phase response in acute pancreatitis.
Gut 1997; 40, 80-5.
159. Oezcueruemez-Porsch M, Kunz D, Hardt PD, et al. Diagnostic relevance
of interleukin pattern, acute-phase proteins, and procalcitonin in early
phase of post-ERCP pancreatitis. Dig Dis Sci 1998; 43, 1763-9.
160. Takayoshi N, Fumitake T, Hiroyasu O, et al. More accurate prediction of
post-ercp pancreatitis by 4-h serum lipase levels than amylase levels.
Dig Endosc 2008; 20, 169–177.
M. CONCEPCIÓN MARTÍN
146
161. Kaw M, Singh S. Serum lipase, C-reactive protein, and interleukin-6
levels in ERCP-induced pancreatitis. Gastrointest Endosc 2001; 54,
435-40.
162. Kilciler G, Musabak U, Bagci S, et al. Do the changes in the serum
levels of IL-2, IL-4, TNFalpha, and IL-6 reflect the inflammatory
activity in the patients with post-ERCP pancreatitis? Clin Dev Immunol
2008;2008:481560.
163. Gunjaca I, Zunic J, Gunjaca M, et al. Circulating cytokine levels in acute
pancreatitis-model of SIRS/CARS can help in the clinical assessment of
disease severity. Inflammation 2012; 35, 758-63.
164. Kapetanos D, Christodoulou D, Chatzizisi O, et al. Randomized study of
the effect of pentoxifylline or octreotide on serum levels of TNF-alpha
and IL-6 after endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2009; 21, 529-33.
VIII. BIBLIOGRAFÍA
147
Recommended