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Diabetes y CáncerDr. Manuel Moreno G.
Profesor AsistenteDpto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo
Facultad de MedicinaP. Universidad Católica de Chile
13 Oct 2011
Aspectos a Considerar
• ¿ Existe asociación entre la diabetes y la incidencia o pronóstico del cáncer?
• ¿Cuáles son los FR comunes a la DM y al Cáncer?
• Posibles mecanismos biológicos entre DM y Cáncer
• Rol del tratamiento de la Diabetes en el riesgo de Cáncer o en su pronóstico
Cáncer es más frecuente en DM• Tipo 1 ( ↑ 20% riesgo general ):
–Cérvico-uterino –Estómago
• Tipo 2:–Mama ( ↑ 20% en mujeres postmenopáusicas )–Endometrio–Páncreas ( ↑ 50% )–Hígado–Riñón–Vejiga–Colon ( ↑ 30% )–Linfoma no Hodking–Menor riesgo de Ca próstata
Riesgo Relativo de Cáncer de Colon según IMC y presencia de DM en la cohorte
CLUE II
Riesgo Relativo de Cáncer de Colon según el IMC y la presencia de Diabetes
La Obesidad y la diabetes aumentan el riesgo de cáncer de colonMecanismos: La hiperinsulinemia, constipación, aumento de concentración acidos biliares fecales
Meta Análisis de Diabetes e Incidencia de Cáncer Endometrial
Mec: hiperinsulinemia, aumento estrogenos, < SHBG, > andrógenos, alt. fertilidad
RR de Muerte por cáncer en 404.576 hombres: Estudio De Prevención de Cáncer II
Principales riesgos: Hígado y Páncreas – Mec: hiperinsulinemia, esteatosis, NASH
RR de Muerte por cáncer en 495.477 mujeres: Estudio De Prevención de Cáncer II
Principales riesgos: útero, riñón y Páncreas
Meta análisis de Diabetes e Incidencia de cáncer colorectal
Mec: Hiperinsulinemia, transito intestinal lento, aumento acidos biliares fecales
Meta Análisis de DM e incidencia de Cáncer de mama
Mec: hiperinsulinemia, menos adiponectina, aumento estrogeno y testosterona
Diabetes y Cáncer Fatal, Hombres
Hígado, vejiga, páncreas, pulmón, Linfoma NH, mieloma múltiple, esófago, colon
Diabetes y Cáncer Fatal, Mujeres
Páncreas, endometrio, vejiga, hígado, mamas, estómago, colon
Estudio de Prevención del Cáncer
Incidencia de Cáncer según la presencia de DM en 25076 Adultos, CLUE II (Maryland)
Mayor riesgo cáncer esófago, riñón y páncreas
Riesgo Ajustado de Muerte por Cáncer en Pacientes con DM vs Pacientes sin DM –Holanda – Registro De Cáncer Eindhoven
Mayor riesgo en cáncer de mama, colon, útero, linfoma no hodgkin, ovario, otros
Mortalidad según Glicemia en Hombres sobrevivientes de Cáncer
A mayor glicemia, aumenta la mortalidad Ca estómago y pulmón
Sobrevida en 191 Adultos con Dg de Glioblastoma multiforme según cuartil de glicemia promedio (1: menor, 4: mayor)
A mayor glicemia, menor sobrevida
Mortalidad por Cáncer, según la presencia de DM, en 25076 Adultos, CLUE II
La DM aumenta la mortalidad de la mayoría de los cánceres
Sobrevida a 10 años en 278 Pacientes con LLA con remisión completa después de ser tratados con QT, según la presencia de hiperglicema durante la inducción
La hiperglicemia disminuye la sobrevida en pacientes con LLA
Factores de Riesgo Comunes a la DM y al Cáncer
FR no modificables• Edad• Sexo• Raza/Etnicidad
FR modificables• Sobrepeso, obesidad y
cambios en el peso• Alimentación• Actividad Física• Tabaquismo• Alcohol
AlimentaciónProtectora de cáncer
• Dietas pobres en carnes rojas y carnes procesadas
• Dietas ricas en vegetales, frutas y granos integrales
Protectora de diabetes• Dietas pobres en carnes
rojas y procesadas• Dietas ricas en
vegetales, frutas, granos integrales, fibra, y MUFA
• Dietas pobres en HdeC
Actividad Física – Cáncer - DM
• A mayor AF, menor riesgo de Ca colon, mama pm y endometrio (Estudios epidemiológicos observacionales)
• Evidencia probable de prevención Ca pulmonar y Próstata agresivo
• Post Dg, la AF puede mejorar sobrevivencia de Ca mamas y colorectal
• Disminuye el Riesgo de DM (DPP)
Tabaco – Cáncer - Diabetes• Tabaco causa el 71% de todas las muertes por
ca tráquea, bronquio y pulmón• Otros Ca relacionados: laringe, digestivo alto,
vejiga, riñón, páncreas, leucemia, hígado, estómago, cervicouterino
• Tabaco es un FR independiente para el desarrollo de DM
• Aumenta el riesgo de ECV, retinopatía, y otras complicaciones de la diabetes
Preguntas sin respuesta… aún
• ¿Es la asociación entre DM y Ca debido a qué comparten FR o es porque la DM misma aumenta el riesgo de ciertos Ca?
• ¿De qué manera influyen los FR modificables en el pronóstico de los pacientes con Ca?
• ¿De qué manera influyen las variantes genéticas de los pacientes con DM (RI, depleción cel beta) sobre el riesgo de cáncer?
Alcohol – Cáncer - Diabetes• Alcohol aumenta el riesgo de Ca
cavidad oral, faringe, laringe, esófago, hígado, colon, recto y de mamas
• El consumo excesivo de alcohol es también un FR para DM
• El consumo moderado de alcohol se ha asociado a una menor incidencia de diabetes en hombres y mujeresBalanius DO et al. Alcohol as a risk factor for T2DM: A systematic Review and meta analysis. Diabetes Care 2009; 32:3123-32
Diabetes y Cáncer: Mecanismos
• Factores ambientales
• Obesidad
• Hiperinsulinemia ( receptor IGF-1 )
• Hiperglicemia
OBESIDAD – DIABETES - CÁNCER• 80% Pac. DM2 son obesos• Obesidad aumenta la incidencia y mortalidad por Cáncer• IMC – Obesidad central• Cursan con hiperinsulinemia y mayor incidencia de
Cáncer – ¿Cuánto contribuye c/u?• Mec: hiperinsulinemia, dieta, BE+, alt. Hormonales• Mujer p.m.: > niveles estrona y estradiol por > actividad
aromatasa• Leptina aumenta proliferacion cel (Ca mama)• Disminucion adiponectina (protector)
Citoquinas – DM - Cáncer• TA – organo endocrino: AGL, IL-6, MCP, PAI-1,
adiponectina, leptina, TNF alfa• Posible rol etiológico en regulación o progresión del
cáncer• PAI-1 se ha asociado a mal pronóstico del Cáncer de
mama• IL-6 aumenta la proliferación, sobrevida e invasión
celular• IL-6 disminuye la inmunidad anti tumoral• Cambios inducidos por la dieta en IL-6 e Insulina
pueden influenciar el comportamiento tumoral• Leptina: pro inflamatoria, proliferación celular,
neoangiogénesis
La actividad de Aromatasa está presente en muchos tejidos: La Insulina alta se asocia a mayor actividad de la Aromatasa
EFECTOS MITOGÉNICOS DE INSULINA
• Hiperinsulinemia puede activar el R-IGF-I• R-IGF-I 80% homología al Receptor Insulina• R-IGF-I actividad mitogénica más potente• Disminuye las proteinas transportadoras de IGF-I,
aumenta IGF-I libre (forma activa)• Aumenta isoforma A de RI en cels cancerosas, con +
efectos mitogénicos que metabólicos• Mecanismos post receptor: favorecen via mitogénica
de la Insulina
Insulina
Receptor de Insulina
Efectos metabólicos(p. ej. absorción de
glucosa)
Efectos mitogénicos
(p. ej. proliferación celular)
Receptor IGF-I
Efectos de la Insulina
Efecto de hiperinsulinemia sobre otras hormonas
• Menor síntesis hepática de SHBG• Aumento de estrogenos en mujeres y
hombres• Aumento de testosterona en mujeres• Aumento de síntesis de andrógenos• Mayor riesgo de cáncer mama pm,
endometrio
Hiperglicemia y cáncer• Dependencia energética de tej. Canceroso• Tumor tiene captación de glucosa altamente
efectiva, independiente de insulina• > producción lactato, > activación colagenasas,
favorece metástasis• Efecto de hiperglicemia + hiperinsulinemia• La activación del RI es + importante que la
hiperglicemia para el crecimiento del tumor• El aumento de los AGES, favorecen el daño del
DNA a través de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS)
Metformina• Fármaco más usado en DM2• Reduce producción hepática de glucosa• Disminuye glicemia e insulina en pacientes con RI• Estudios Lab: inhibe la proliferación celular, reduce la formación de
colonias, detención parcial del ciclo celular en cels cancerosas• Inhibe la síntesis de proteinas en cels cancerosas por activación de
la AMPK (Quinasa activada por monofosfato de adenina)• Acción antineoplásica es más efectiva en animales
hiperinsulinémicos• Efectiva en Ca de mama in vitro e in vivo• En humanos estudios observacionales han mostrado menor riesgo y
mortalidad por Cáncer, mejoría del pronóstico
Análogos de insulina comparados
Afinidad por
receptor de
Insulina
Afinidad por IGF-
1R
Disociación del
receptor de Insulina
Potencia metabólica
Potencia mitogénica
Insulina humana
=100 =100 =100 =100 =100
Insulina aspártica
92 6 81 9 81 8 101 2 58 22
Insulina lispro
84 6 156 16 100 11 82 3 66 10
Insulina glargina
86 3 641 51 152 13 60 3 783 13
Insulina detemir
18 3 16 1 204 9 27 11
Kurtzhals P, y cols. Diabetes 2000; 49: 999
Resultados estudios Glargina Diabetologia
• Estudio alemán (127.031 individuos), glargina fue asociada a un incremento dosis-dependiente de riesgo de cáncer
• Estudio sueco (114.841 individuos) realizado para confirmar el estudio alemán. El RR de la glargina vs otras insulinas para cáncer de mama fue más alto, pero no fue significativo para otros tipos de cáncer.
• Estudio escocés (49,197 individuos) demostró un riesgo mayor leve en todos los cánceres con glargina vs otras insulinas, pero los autores adjudicaron este aumento a un sesgo de asignación de la población.
• Estudio de Gran Bretaña (62,809 pacientes) no confirmó el riesgoincrementado de cáncer con insulina glargina comparado a otras insulinas. Metformina aparece como protector.
Posición EASD, ADA, IDF, SOCHED ( Ca y glargina )
• No hay motivos para interrumpir tratamientos ( o no iniciarlos )
• Se necesitan más estudios
• Informar a pacientes que este problema está bajo consideración.
Sulfonilureas y Ca : ¿ son todas similares ?
Monami, Lamanna, Balzi, Marchionni, et al. Acta Diabetol, 2008.
Conclusiones
• DM se asocia a > riesgo de cáncer de algunos sitios en particular
• Los mecanismos son múltiples y no claramente establecidos
• Los pacientes diabéticos que desarrollan cáncer tienen una menor sobrevida
• Mecanismos aún no claramente explicados: FR sobrepuestos tc sedentarismo, Hiperglicemia, HiperInsulinemia, RI, sobrealimentación, trat. Antidiabético
• Metformina disminuye el riesgo de Cáncer
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