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Año Autor Evento

1638 Antonio de Calancha Primera descripción en Europa de sus propiedades

1641 Juan de Vega Comercio europeo (Sevilla)

1652 Jean-Jacques Chifflet Opúsculo contra su uso

1642-1681 Sir Robert Talbot “Remedio inglés”

1751 Andrés Piquer Arrufat Tratado de las calenturas

1764 Carl Linné Primeros materiales de Cinchona L.

1793-1891 José Celestino Mutis Hipólito Ruiz José Pavón

Papel periódico de Santa Fe. Suplemento a la Quinología

Siglo XIX Británicos, holandeses Explotación forestal.

1820 Pierre Joseph Pelletier Joseph Bienaime Caventou

Cristalización de principios activos. Sulfato de quinina.

Historia

Año Producto Sinónimos Productor

1925 Plasmoquina Pamaquina Bayer

1932 Atebrina Mepacrina Bayer

1934 Cloroquina Resoquina Bayer

1936 Sontoquina Nivaquina Bayer

1944 Proguanil Paludrina ICI

1950 Pirimetamina Daraprim Burroughs-Wellcome

1952 Amodiaquina Camoquina Sterling Winthrop

1955 Primaquina Sterling Winthrop

1960 Mefloquina Larium, Mephaquina Hoffman La Roche

1980 Atovaquone Burroughs-Wellcome

Historia

Aislada en 1820 por Pelletier y Caventou. Más compuestos activos en el extracto de la corteza de Cinchona

•Absorción: Cercana al 80% por vía oral, IM. •Distribución: 1,5 l/kg. Variable según la gravedad de la enfermedad. 33-40% en eritrocitos; 5% LCR. •Metabolismo: Hepático CYP 3A4. •Excreción: Vida media de 11-18 horas. Renal.

Quinina, quinidina

Contraindicaciones: Neuritis óptica. Hipersensibilidad a aminoquinolinas. Precauciones: Cardiopatía (arritmias). Interacciones: Digitálicos. Incrementa niveles de anticoagulantes orales. Antiácidos. Bloqueantes neuromusculares Efectos adversos: Náuseas, vómitos, diarrea. Prurito. Cinconismo. Hipoglucemia. Hipotensión. Alargamiento de QT.

Quinina, quinidina

Sintetizada en 1963

•Absorción: Prácticamente completa. Rápidamente (IM). •Distribución: 100 L/Kg. Se distribuye en pulmón, SNC, bazo, hígado, riñón. Unión a PP 60%. •Metabolismo: Hepático. CYP produce dos metabolitos activos. •Excreción: Vida media de 30-60 días. Urinaria.

Aminoquinolinas: Cloroquina

Contraindicaciones: Epilepsia. Miastenia gravis. Precauciones: Hepatopatía. Enfermedades neurológicas o hematológicas. Ajustar dosis en insuficiencia renal. Interacciones: Mefloquina. Anticonvulsivantes. Amiodarona. Incrementa niveles de digoxina y ciclosporina. Efectos adversos: Cardiovasculares. Convulsiones. No retino/ototoxicidad.

Aminoquinolinas: Cloroquina

Sintetizada en los años 60 Inicialmente coformulada en Tailandia con SP

•Absorción: Completa. Aumenta con la ingesta. •Distribución: Amplia. Unión a PP (98%). •Metabolismo: No bien caracterizada. ¿Metabolitos activos?. Circulación enterohepática. •Excreción: Vida media de 20 días. Fecal.

Mefloquina

Contraindicaciones: Embarazo(?). Epilepsia. Enfermedades psiquiátricas. Hipersensibilidad a aminoquinolinas. Precauciones: Antiarrítmicos. Pilotos, submarinistas. Interacciones: Vacuna viva de fiebre tifoidea. Efectos adversos: Náuseas, vómitos, diarrea. Efectos neuropsiquiátricos (0.5%).

Mefloquina

Farmacodinámica:

Mínima acción

Mefloquina

Farmacodinámica:

Mefloquina

Sintetizadas en los años 30, sus efectos antipalúdicos son conocidos desde la década de los 40. Asociado a pirimetamina o quinina.

Farmacocinética:

•Absorción: 70-100%, de forma rápida. •Distribución: Amplia distribución. Penetra en SNC, placenta, ojo, peritoneo. •Metabolismo: Mínimo (5% acetilación y 2 % glucuronización). •Excreción: Vida media de 100-200 horas. Renal.

Sulfonamidas (sulfadoxina)

Farmacodinámica:

Sulfonamidas (sulfadoxina)

Farmacodinámica:

Sulfonamidas (sulfadoxina)

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco. Insuficiencia renal o hepática. Niños menores de 2 meses. Precauciones: Déficit glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Interacciones

Anticonvulsivantes hidantoínicos. Hipoglucemiantes orales. Anticoagulantes orales.

Sulfonamidas (sulfadoxina)

Efectos secundarios (muy frecuentes, 5%): Anorexia, náuseas,vómitos. Fiebre (2-3%) Reacciones de hipersensibilidad. Kernicterus. Otros:

Alteraciones del sistema hematopoyético (anemia aplásica, anemia hemolítica, agranulocitosis). Cristaluria.

Sulfonamidas (sulfadoxina)

Efectos antipalúdicos conocidos desde década de los 40 Solo o asociado a sulfadoxina.

Farmacocinética:

•Absorción: Lentamente pero de forma correcta (100%). •Distribución: Se acumula principalmente en hígado, bazo, riñón y pulmón. Unión a PP 94%. •Metabolismo: Hepático. •Excreción: Vida media de 80-95 horas. Renal.

Pirimetamina

Farmacodinámica:

Pirimetamina

Farmacodinámica:

Pirimetamina

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco. Uso en monoterapia. Anemia megaloblástica. Precauciones: Coadministrar ácido folínico. Epilepsia. Alcoholismo. Malabsorción. Interacciones

Cotrimoxazol, zidovudina, proguanil, citostáticos. Lorazepam (hepatotoxicidad).

Efectos secundarios: Depresión de la médula ósea. Rash cutáneo.

Pirimetamina

Aprobado por la FDA en 1992. Asociado a proguanil.

Farmacocinética:

•Absorción: Lenta, errática y variable. Aumenta con las comidas ricas en grasa. •Distribución: Unión a PP 99%. Penetra poco en el SNC (1%). •Metabolismo: Prácticamente no se metaboliza. Circulación enterohepática. •Excreción: Vida media de 1,5 – 3 días. Mediante la bilis en 94%.

Atovaquona

Farmacodinámica:

Sólo P. falciparum

Atovaquona

Farmacodinámica:

bc1

bc1

bc1

e-

Atovaquona

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco. Peso menor de 11 Kg. Embarazo y lactancia. Uso en monoterapia. Interacciones

Potencia efecto de anticoagulantes orales. Metoclopramida, rifampicina, rifabutina y doxiciclina disminuyen niveles de atovacuona (40%). Disminuye los niveles de indinavir (30%).

Atovaquona

Efectos secundarios: Náuseas, vómitos, diarrea. Fiebre Rash cutáneo. Cefalea (muy frecuente), insomnio, mareo.

Menos frecuentes: Alteraciones analíticas (hemograma y bioquímica hepática). Exantema fijo medicamentoso. Alopecia.

Efectos antipalúdicos conocidos desde 1945. Solo o asociado a atovaquona.

Farmacocinética:

•Absorción: Lentamente pero de forma correcta. •Distribución: Se acumula dentro del eritrocito (*3). •Metabolismo: Hepático por CYP2C (polimorfismos). •Excreción: Vida media de 12-20 horas. Renal en 40-60%.

Proguanil

Farmacodinámica:

Proguanil

Farmacodinámica:

Proguanil

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco. Uso en monoterapia. Interacciones

Potencia efecto de anticoagulantes orales.

Efectos secundarios: Náuseas, vómitos, diarrea. Menos frecuentes: Alteraciones analíticas (anemia megaloblástica, pancitopenia). Alopecia.

Proguanil

La capacidad antiprotozoaria se conoce desde 1949. Derivado de Streptomyces rimosus.

Farmacocinética:

•Absorción: 30-80% (95%) vía enteral. •Distribución: Amplia en los tejidos. Sistema reticuloendotelial, hueso. Penetra en SNC. Atraviesa la placenta. Aparece en leche materna. UPP 82-93% •Metabolismo: Renal (Hepático). Vida media de 16 horas. •Excreción: Orina y heces (Heces). Existe recirculación enterohepática.

Tetraciclinas (doxiciclina)

Farmacodinámica:

Sólo P. falciparum

Tetraciclinas (doxiciclina)

Farmacodinámica:

Contraindicaciones: Embarazadas. Niños menores de 8 años. Lupus eritematoso sistémico. Precauciones: Dosis altas en insuficiencia renal o hepática. Interacciones Toma de cationes divalentes, antiácidos. Vida media disminuida con OH, antiepilépticos y rifampicina Anticoagulantes orales. Eleva niveles de digoxina, teofilina y litio. Disminuye efecto de ACO.

Tetraciclinas (doxiciclina)

Efectos secundarios: Pirosis, diarrea. Vaginitis o estomatitis por Candida. Fototoxicidad. Hipertensión intracraneal. Menos frecuentes: Alteraciones sanguíneas (eosinofilia, anemia hemolítica) Exantema fijo medicamentoso. Pigmentación tiroidea.

Tetraciclinas (doxiciclina)

Actividad antipalúdica conocida desde la Segunda Guerra Mundial. Uso exclusivo por vía oral.

Farmacocinética:

•Absorción: 90-100%. Pico máximo a las 3 horas. •Distribución: Muy amplia distribución. •Metabolismo: Hepático. •Excreción: Vida media de 6 horas. Renal.

Primaquina

Farmacodinámica:

Primaquina

Farmacodinámica:

Primaquina

Contraindicaciones: Déficit de G6PD. Embarazo. Enfermedad sistémica con riesgo de granulocitopenina (LES). Precauciones: Déficit glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, forma A-. Déficit NADH metahemoglobin reductasa. Interacciones: Dapsona y cloroquina.

Primaquina

Prácticamente inocuo. Dolor abdominal. Muy poco frecuente: Metahemoglobinemia. Hipertensión. Arritmias. Encefalopatía.

Año Autor Evento

168 a.C. Han de Mawangdui Remedio para las hemorroides

340 d.C. Ge Hong Manual de Prescripciones para Tratamientos de Emergencia

1596 Li Shizhen Compendio de Materia Médica

1960 Academia China de Medicina Tradicional y Universidad de Medicina Tradicional

Redescubrimiento. Guerra de Vietnam.

1971 Aislamiento de principio activo.

1989 Conocimiento en Occidente.

1997 Licencia de comercialización

Historia

Qinghaosu

Artemether

Artesonato

Dihidroartemisina

Artemotil

Artemisininas

En 1972 se extrajo el principio activo quinghaosu. Tres compuestos para uso clínico: artémeter, dihidroartemisina y artesonato.

•Absorción: 30%. Pico a las 2-6 horas. •Distribución: Unión pobre a PP. •Metabolismo: Transformación a dihidroartemisina. Citocromo P450. Glucuronización. •Excreción: Vida media de 1-2 horas. Renal.

Artemisininas

Farmacodinámica:

Artemisininas

Farmacodinámica:

Artemisininas

Contraindicaciones: No ensayos clínicos. Precauciones: Embarazo. Niños pequeños (¿edad?). Interacciones: Potencia acción de mefloquina. Antagoniza efectos de sulfadoxina-pirimetamina en ratón. Efectos adversos: Neurotoxicidad en ratas.

Artemisininas

“Habilidad del parásito para sobrevivir y/o multiplicarse a pesar de la administración y absorción de un medicamento a la dosis habitualmente (o superior) empleada sin

toxicidad”

Ligado al gen PfCRT (Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter)

Resistencia a cloroquina

Res

iste

nci

a a

clo

roq

uin

a

Ligado a los genes Pfdhfr y Pfdhps (Plasmodium falciparum dihidrofolato reductasa y Plasmodium falciparum dihidropteroato sintetasa).

Resistencia a SP

Ligado al gen Pfmdr1 (Plasmodium falciparum multidrug resistance 1)

Resistencia a múltiples fármacos

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Paludismo no complicado: •Curar la infección. •Evitar la transmisión. •Prevenir la emergencia y extensión de la resistencia a los antipalúdicos. •Aspectos secundarios son la tolerabilidad y la rapidez en la respuesta terapéutica.

Paludismo grave: •Prevenir la muerte. •Prevención de daño neurológico.

Día 14

Muy raro. Tratar con medicamentos de

segunda línea

Retratar.

Tratamiento de segunda línea

Paludismo por P. vivax no complicado

Cloroquina 25 mg/base/kg dividido durante 3 días, combinado con primaquina 0,25mg/base/kg /día durante 14 días.

Amodiaquina 30 mg/base/kg dividido durante 3 días, combinado con primaquina 0,25mg/base/kg /día durante 14 días.

Si existe déficit moderado de G6PD, primaquina 0,75 mg/base/kg una vez a la semana durante 8 semanas.

¿Cuándo ingresar a un paciente con malaria?

La decisión depende principalmente de la gravedad del caso.

Otros factores que influyen son: • Preferencia del propio paciente • Capacidad para la toma de medicación • Existencia de comorbilidad • Experiencia del centro médico • Estructura del sistema sanitario

¿Cuándo ingresar a un paciente con malaria?

La tasa de incidencia de hospitalización por malaria entre los años 1999 y 2002, fue de 1,3 casos por 100 habitantes-año. Las comunidades autónomas que presentaron tasas más altas fueron Madrid, Cataluña y Navarra. En países como Portugal, el porcentaje de paludismo en los que se realiza el ingreso es del 89.2% . En Suiza o Bélgica, los casos de paludismo se manejan ambulatoriamente de forma rutinaria.

Varón de 62 años con fiebre de 4 días de evolución. Proviene de Mozambique y ha realizado quimioprofilaxis antipalúdica con

cloroquina y proguanil.

Parasitemia del 2,9%, con electrolitos y recuento celular normal.

Al cabo de 2 horas presenta deterioro del nivel de consciencia con hipoglucemia que no remonta, y posteriormente alteración de la dinámica respiratoria.

Mujer de 17 años, natural de Nigeria con fiebre de 2 días de evolución y vómitos. No había realizado quimioprofilaxis antipalúdica

Parasitemia del 1,2%, con electrolitos y recuento celular normal, salvo

trombopenia de 60000 cél/ml

Al día siguiente presenta parasitemia del 30%, con Glasgow 11/15, con hiperbilirrubinemia e insuficiencia renal.

12% del total de paludismos

16,5% en TAR

IP Aumento de niveles de quinina. Disminución de niveles de atovaquona.

Cualquier antipalúdico AN

Disminución de niveles de antipalúdicos NN

IInt Cualquier antipalúdico

CCR5

T-20

Pacientes VIH positivos sin tratamiento: Tratamiento según las guías: Quinina + Doxiciclina. Atovaquona + Proguanil Artemisinas + Doxiciclina Pacientes VIH positivos en tratamiento antirretroviral: Tratamiento según guías y suspensión del TAR ? Tratamiento según guías y medir niveles de quinina/atovaquona/proguanil?? Malarone®, mantener nucleós(t)ido y modificación a fosamprenavir??? Lariam® , mantener nucleós(t)ido y modificación a NN???? Tratamiento según guías, mantener nucleós(t)idos y modificación a raltegravir???

En paludismo grave….