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Ruth Daz Rojas

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Diferenciacin celular

Objetivos

Reconocer y analizar los posibles mecanismos que generan las diferencias iniciales y ulteriores entre lasclulas en desarrollo.

Identificar a los genes responsables del establecimiento corporal de Drosophila melanogaster ysus posibles

equivalentes en los embriones de vertebrados.

CCaarraacctteerrssttiiccaass ggeenneerraalleess ddee ddiiffeerreenncciiaacciinn cceelluullaarr

En trminos moleculares, diferenciacin celularsignifica actividad gnetica variada entre las clulas de un

mismo organismo. La especializacin de las clulas implicala sntesis de protenas especficas (como la hemoglobinaen los eritrocitos, los anticuerpos en los linfocitos, etc), demodo que cada tipo celular se expresa de un gen singular,distinto de los genes expresados en los otros tipos celulares(en realidad, las diferencias no son determinadas por unsolo gen sino por conjuntos de genes distintos).Muchas de las actuales investigaciones en biologamolecular estn dirigidas a interpretar la manera cmo seexpresan los genes en forma especfica en las diferentesclases de clulas.

Obviamente, no todos los genes que se expresan en cadaclase de clula lo hacen en forma exclusiva. Algunos, los

denominados genes de mantenimiento, se hallan activosvirtualmente en todos los tipos celulares, como porejemplo, los necesarios para la construccin demembranas celulares, los ribosomas, las mitocondrias, lasenzimas glicolticas, etc., es decir, los componentescomunes a todas las clulas. En cambio, los genes que seexpresan en forma diferencial (como los de la hemoglobina,los que codifican anticuerpos, etc.) dan lugar a lasdenominadas funciones de lujo.

EEllggeennoommaa ppeerrmmaanneeccee ccoonnssttaannttee eenn cclluullaass ddiiffeerreenncciiaaddaass

La diferenciacin celular no acarrea prdida deinformacin gentica, de modo que en todas las clulas delorganismo (cualquiera sea su estado de diferenciacin)existen conjuntos de genes idnticos, que por otra parte,son los mismos que se hallaban en la clula huevo. Unaprueba de ello provino de experimentos de trasplantenuclear, en los que se irradiaron con luz ultravioleta huevos

de la rana Xenopus, destruyendo sus ncleos, yposteriormente inyectando ncleos somticos provenientesde clulas epidrmicas (completamente diferenciadas) delos mismos animales. Estos huevos con ncleos somticosfueron capaces de mantener el desarrollo normal de las

ranas hasta la edad adulta, las cuales incluso resultaronfrtiles. Esto demuestra que las clulas epidrmicasconservan todos los genes presentes en la clula huevo,incluidos los que dan lugar a la formacin de las clulasgerminativas.El trasplante nuclear tambin es posible en mamferos. Enel ratn, este experimento se basa en la introduccin de un

ncleo somtico a un embrin temprano, al cual se leextraen inicialmente los proncleos femeninos ymasculinos. Procedimientos similares permiten laclonacin de mamferos de mayor tamao, aunque conello, la cra se gesta a partir de un ovocito

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La interdependencia del ncleo y citoplasma y su efecto en los

patrones de diferenciacin

El ncleo y el citoplasma son interdependientes: uno nosobrevive sin la presencia del otro. Esto se hademostrado mediante experimentos de fusin celular(Figura 1). La fusin de las clulas, con ayuda del virusSendai permite colocar a ncleos en ambientescitoplasmticos ajenos a ellos. El producto de la fusinse denomina heterocarion, es decir, una clula condos ncleos de distinto origen. Ambos ncleos puedenentrar en mitosis sincrnicamente, formar una placametafsica nica, dividirse y producir hijas hbridas.Cada clula de esta lnea hbrida contiene loscromosomas de ambos ncleos. En 1965 se observ

que los ncleos de eritrocitos de pollos (normalmenteinactivos), al ser fusionados con clulas Hela (una lneacelular indiferenciada derivada del carcinoma uterinode una paciente llamada Henrietta Lacks) sereactivaban. Los eritrocitos de pollo son clulasdiferenciadas terminales que de vida breve y con unncleo muy condensado que no sintetiza ADN ni ARN.

Luego de la fusin de lasclulas, el ncleo deleritrocito aumenta suvolumen unas 20 veces,su cromatina sedispersa, comienza asintetizar ARN, forma unnuclolo y su ADN puedereplicarse. La revelacinms importante derivadade los experimentos defusin nuclear es que la

sntesis de ARN y deADN en el ncleo escontrolada por elcitoplasma.

(De Robertis, 2008)

Control de la actividad gnica

El control de la actividad gnica se cumple en variosniveles, aunque el ms generalizado es el controltranscripcional.Existen en las clulas algunos factores de transcripcinespecficos que activan, en las sucesivas clulas hijas, adeterminados genes rectores conforme la clula huevose segmenta. En las etapas posteriores del desarrolloembrionario, adems del mecanismo regulatorioantedicho, la diferenciacin celular deriva de fenmenosposttranscripcionales; stos se producen, por ejemplo, a

nivel del procesamiento de los ARN, del pasajecontrolado de ellos al citoplasma, de la regulacin de lasntesis proteica en los ribosomas y del procesamientodiferencial de protenas ya sintetizada.

La cuestin de cmo aparecen las diferencias entre lasclulas en el curso de embriognesis constituye uno delos grandes enigmas de la biologa del desarrollo. Otracuestin que desvela a los investigadores es el modo enque se establece la organizacin espacial del cuerpo.Como se sabe, las clulas, a medida que se reproducen ydiferencian, no quedan mezcladas para ordenarse mstarde, sino que paso a paso construyen el cuerpo enpequea escala. Ello se debe a que simultneamente las

clulas van armando una suerte de andamiaje, sobre elcual se establece el modelo o plan corporal quedetermina la estructura definitiva del cuerpo.

Fig. N1Fusin celular mediante elVirus Sendai, que lleva a la produccinde un heterocarin con dos ncleos.

Los ovocitos son clulas muy grandes, ya que acumulan muchas de las molculas necesarias para que se concreten las primerasetapas del desarrollo embrionario. Esto se debe a la extraordinaria rapidez de las divisiones celulares durante el clivaje del huevo, noexistiendo tiempo en la sntesis de nuevos ARN y protenas. La acumulacin ocurre mucho antes de la fecundacin, por lo que lasmolculas son codificadas por genes pertenecientes a la madre y no al embrin.

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Determinantes citoplasmticos

Los organismos multicelulares se desarrollan a partir deuna clula huevo que, tras sucesivas divisiones y

diferenciaciones, da origen a la totalidad de las clulasque componen los tejidos corporales. En primer trmino elcigoto experimenta una serie de divisiones rpidas, encada una de las cuales se duplica slo el ADN. Como elcitoplasma de las sucesivas clulas hijas se vareduciendo con cada ciclo divisional, a estas divisiones seles denomina de segmentacin o clivaje. Cabe sealarque a partir del estadio de 16 clulas los citoplasmas destas se hallan comunicados por uniones de hendidura(Figura 3), y las clulas perifricas quedan ligadas entre

s por uniones estrechas.Cuando el embrin alcanza las 16 clulas adquiere laforma de una esfera slida con aspecto de mora, por locual recibe el nombre de mrula. Posteriormente elembrin se convierte en una esfera hueca llamadablstula, y luego en gstrula con tres capas que darnorigen a todos los tejidos del cuerpo: ectodermo,mesodermo y endodermo.

Debido a que las clulas diferenciadas ms primitivas noescapan a la regla de poseer todas los mismos genes, lasdesigualdades iniciales entre ellas deben buscarse en el

citoplasma que heredan de la clula huevo.

En efecto, se considera queel citoplasma de la clula

huevo contiene,asimtricamente distribuidas,molculas que llevan elnombre de determinantescitoplasmticos, los cualesse reparten de maneradesigual entre las clulas deembrin (Figura 2). Se creeque estos determinantes sonprotenas que actan como

factores de transcripcinespecficos.En algunas especies lasegregacin de losdeterminantescitoplasmticos de laclula huevo es evidente. Un buen ejemplo loproporcionan los huevos de anfibios (y otras especies), yaque contienen en sus citoplasmas una regin llamadaplasma germinativo, que puede reconocerse porqueposeen unos grnulos especiales.

Clulas totipotenciales

La dispar distribucin de las molculas citoplasmticas noocurre hasta la cuarta divisin de segmentacin, ya que alcabo de las tres primeras, al formarse el embrin de ochoclulas, entre estas y el cigoto aparentemente no existediferenciacin. (De Robertis, 2008)s, hasta ese estadio cada una de las clulas estotipotente, es decir, puede generar un organismocompleto tal como el cigoto (esta condicin es la quehace posible el desarrollo de gemelos idnticos).

En sntesis, es probable que en los citoplasmas de lasprimeras ocho clulas embrionarias existan molculascuantitativa y cualitativamente equivalentes a las de laclula huevo y que, por lo tanto, su distribucin hasta allhaya sido pareja. (Elena Curtis, 2008)

Fig N2: Determinantescitoplasmticos del desarrollo enla clula huevo. Obsrvese cmo

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Morfgenos

Durante el traslado del embrin por la trompa de Falopio,sus clulas, de acuerdo con las posiciones que ocupan enla mrula, seran alcanzadas por diferentesconcentraciones de sustancias presentes en el medio.As, cuanto ms profunda esla ubicacin de una clula en la mrula, menosconcentradas les llegaran talessustancias, y esa disimilitud podracontribuiral desencadenamiento de lasprimeras diferenciaciones celulares.Cabe sealar que las sustancias que

ingresan al embrin sepropagan de una clula aotra a travs de uniones de

hendidura (Figura 3) aparecidas apenas se constituye lamrula, cuando se alcanza el estadio de 16 clulas. Todasustancia difusible que produce respuestas distintas enuna clula dada de acuerdo con su grado deconcentracin lleva el nombre de morfgeno. La calidadde la respuesta (en este caso, el tipo de diferenciacin) se

debera a que en la clula seactivaran genes distintos segn queel nivel del morfgeno que llega aella se halle por debajo o por encimade determinados umbrales deconcentracin.

Fenmenos inductivos

Las sustancias involucradas en la generacin de lasprimeras diferenciaciones tienen una responsabilidadadicional: dejar establecidos los cimientos quecondicionan la aparicin de las diferenciaciones futuras.En efecto, a medida que los grupos celulares se ubicanen sus correspondientes emplazamientos corporales,esas sustancias les confieren a las clulas determinadosvalores posicionales, (Elena Curtis, 2008) distintos entres. Estos valores comienzan a tener vigencia a partir delmomento en que las clulas embrionarias se distribuyenen tres capas

epiteliales (embrin trilaminar) lo que da a lugar arelaciones de vecindad entre las clulas que hacenposible la influencia de algunos grupos celulares sobreotros. As, en este nuevo contexto, un grupo celularpuede actuar sobre otro (el primero emitiendo una seal yel segundo diferencindose) al posibilitar sus respectivosvalores posicionales tal accin y tal reaccin. En otraspalabras, los valores posicionales crean las bases para laaparicin de los fenmenos inductivos, propulsores dela mayor parte de las diferenciaciones venideras. (DeRobertis, 2008)

Induccin

Las inducciones son procesos por los cuales las clulasde algunos tejidos incitan a las clulas de otros tejidos aque se diferencien, es decir, a que se transformen enotros tipos celulares (segn la oportunidad, tambinpueden hacer que mueran, cambien su ritmo deproliferacin o se movilicen). La manifestacin de estemecanismo biolgico revela la existencia de por lo menos

tres grupos celulares distintos: unos que se comportancomo inductores, otros que son inducidos y otros que noinducen ni se dejan inducir. Para que las clulas puedanser inducidas tienen que ser competentes, es decir,deben tener la capacidad de reaccionar con un cambio(diferenciacin) ante la presencia de un estmulo inductor.Tal competencia abarca un perodo de tiempo muy

Fig. N3: Unin de hendidura. Las clulas adyacentes seencuentran separadas por un espacio atravesado por unamultitud de canales proteicos que comunican entre s elinterior de ambos cito lasmas.

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preciso, de modo que si elinductor acta antes o despusdel momento adecuado, suinfluencia es nula; no obstante, enalgunos casos una misma clula

puede seguir distintas vas dediferenciacin de acuerdo con elmomento en que la influye elinductor.Por otro lado, a veces tejidosinductores tambin tienen untiempo limitado para ejercer sus acciones inductivas. Estetipo de induccin exigen que los tejidos que participansean vecinos, pues el tejido inductor ejerce su influenciapor medio de molculas difusibles que secreta al medio.El tejido inducido reacciona si sus clulas poseenreceptores especficos para tales molculas. En algunos

casos las sustancias inductoras se comportan comomorfgenos, ya que, despus de ser secretadas

por el tejido inductor, susconcentraciones decrecen amedida que fluyen por loscitoplasmas de las clulas.Segn sus posiciones en el tejidoinducido, las clulas reciben

distintas concentraciones delmorfgeno, motivo por el cual seconvierten en tipos celularesdiferentes entre s. Ms an, cadaumbral de concentracin delmorfgeno, le provee a cada clula

un valor posicional singular, que se Conserva en formaindeleble, independientemente de que las clulas semantengan juntas en el tejido o se separen y ubiquen enpuntos distantes en el embrin. Los distintos valoresposicionales crean las bases para las conductas futurasde las clulas, incluida la posibilidad de que experimenten

ulteriores diferenciaciones. en un organismo adulto), supotencial desaparece.

IInndduucccciinn aa ddiissttaanncciiaa

En etapas ms avanzadas deldesarrollo embrionario apareceuna clase de induccin mediadapor hormonas (es decir, entretejidos distantes) que se agrega a

la anterior. Una vez elaboradaspor las clulas inductoras,

las hormonas llegan a sus lugaresde destino transportadas por lasangre. Para este caso, lasclulas competentes tambin sonaquellas que tienen receptores

especficos para las respectivasclases de hormonas.

DDeetteerrmmiinnaacciinn

Las clulas adquieren el compromiso de cambio antesque revelen estar diferenciadas. Este compromiso previo,llamado determinacin, es irreversible y puede ser fijado,de acuerdo con el momento del desarrollo, por un

determinante citoplasmtico o por una sustanciainductora.

Existe, entonces, un perodo de latencia (que vara concada tipo celular) entre el instante en que la clula quedadeterminada y el momento en que se hace evidente sudiferenciacin.

Molculas inductoras

Factores de crecimiento TGF-b (activina yVgl)

Factor de crecimiento fibroblstico (FGF)DorsalinaWntProtena Noggina

Protena Slugcido retinoicoProtenas Shh (sonic hedgehog)BMP (bone morphogenetic)

Los procesos inductivos continan durante todala vida prenatal y no cesan despus delnacimiento, ya que son imprescindibles para elfuncionamiento correcto del organismo y su

supervivencia.

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Potencial y significado evolutivo

Potencialidad evolutiva: Condicin biolgica que lepermite a una clula generar un nmero determinado de

clulas diferentes; as, cuanto ms grande es el nmerode tipos celulares que una clula es capaz de generar,mayor es su potencialidad (Figura 4). La clula huevo, porser la predecesora de todos los tipos celulares delorganismo, es la que posee la potencialidad evolutivams alta. Conforme avanza el desarrollo y aparecen lossucesivos tejidos embrionarios, la potencialidad de lasclulas declina. Cuando una clula alcanza su mximogrado de diferenciacin (o sea, cuando adquiere lascaractersticas de uno de los tipos celulares presentes en

un organismo adulto), su potencial desaparece.

Significado evolutivo: Condicin en la que las clulasvan alcanzando su diferenciacin absoluta, es decir, se

acercan al tipo celular que han de alcanzar al final de suevolucin. A medida que se van diferenciando las clulas,se van originando un menor nmero de clases de clulas.En algunos tipos celulares la potencialidad se mantienerelativamente elevada en forma permanente , aun en lavida posnatal. Por ejemplo, en la mdula sea existe unaclula multipotencial que da origen los eritrocitos, losgranulocitos, los linfocitos, los monocitos y las plaquetas.Por otro lado, en situaciones vinculadas con la reparacinde tejidos, clulas que ya han alcanzado su significado

evolutivo final suelen desdiferenciarse y retroceder a unestado ms primitivo, imprescindible para sumultiplicacin. No existen constancias de que una clula

pueda desdiferenciarse hasta reasumir un grado depotencialidad evolutiva tal que le permita volver adiferenciarse en otro sentido, esto es, en un tipocelular distinto al que perteneca. Es que, una vez quelas clulas fueron determinadas, sus estadosdiferenciales quedan establecidos a perpetuidad. (DeRobertis, 2008)

Memoria celular

Una de las caractersticas de la diferenciacin celular enlos organismos superiores es que, una vez establecida,se mantieneestable y persiste hasta la muerte de la clula. Porejemplo, las clulas que no se dividen (neuronas, etc.)permanecen comotales durante toda la vida del individuo. Algo similar ocurrecon las clulas que se dividen asiduamente (epidrmicas,etc.); si bien mueren al poco tiempo, lo hacen sin cambiarsu estado de diferenciacin. Las clulas diferenciadas nopueden convertirse en otros tipos celulares bajo ningunacondicin, ni siquiera cuando son sometidas a las mscomplejas manipulaciones experimentales. Esta condicinbiolgica se conoce con el nombre de memoria celular, y

depende de la persistencia en la clula de las causas quecontrolan la expresin de los genes. Estos mecanismosse mantienen a lo largo de toda la vida de las clulasmediante procesos biolgicos no muy bien comprendidos,aunque seguramente relacionadoscon ciertas sustancias presentes en los citoplasmas,especficas de cada tipo celular. Los estados dediferenciacin pasan a las clulas hijas de generacin engeneracin hasta la ltima de las clulas descendientes.Esta herencia de la memoria celular se debe a quecuando el ADN se replica (fase S), los elementos quecontrolan la expresin de los genes, ms quemantenerse, se duplican, de modo que en las clulashijas aparecen los mismos factores de transcripcin.

Tiempo

Fig. N 4: Diagrama querepresenta la cada de lapotencialidad evolutiva y elaumento inversamenteproporcional del significadoevolutivo en un tejidoembrionario.

Potencial evolutiva

Significado evolutivo

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Planos corporales en Drosophila Melanogaster

Al iniciarse el desarrollo embrionario, el genoma, ademsde codificar la sntesis de protenas que dan lugar a losdistintos tipos celulares, aporta el programa que lleva al

establecimiento del modelo tridimensional del cuerpo. Losdatos ms reveladores provienen de trabajos realizadosen la mosca Drosophila melanogaster, cuyo desarrolloembrionario es el siguiente: Esta mosca se desarrolla,luego de formarse la clula huevo tras la fecundacin yatravesar el perodo embrionario, a partir de una larva.Esta se halla compuesta por una sucesin de segmentos,uno ceflico, tres torcicos y ocho abdominales, loscuales le confieren una clara polaridad espacial, pues tanpronto aparecen quedan configurados los ejes

cefalocaudal, dorsoventral y mediolateral del cuerpolarvario. La larva se convierte en mosca (estado adultotambin llamado imago) a partir de varios gruposcelulares que aparecen y se asientan bajo la epidermis delos segmentos larvarios. Estos grupos celulares seconocen con el nombre de discos imaginales los queson nueve pares y uno impar en el extremo caudal, 19 entotal. Cada disco da origen a una de las estructurasexteriores de la mosca. As, de un par de discos surgenlos ojos y las antenas, de otro las alas y parte del trax,de otros las patas unidas al resto del trax, de otros las

estructuras integradas en el abdomen, etc. Estas partes,adecuadamente ensambladas, forman un cuerpo adultotambin segmentado, como el de la larva (Figura 5).Si bien desde el principio las clulas de todos los discosimaginales son morfolgicamente idnticas, ya estndeterminadas, pues generan (cualquiera sea lamanipulacin experimental a que se las someta) slo lasestructuras pertenecientes a sus segmentos de origen.En efecto, si se trasplanta un par de discos imaginales ala posicin de otro par, al formarse la mosca adulta losdiscos injertados desarrollan las estructurascorrespondientes a sus emplazamientos originales,independientemente de su nueva localizacin.El desarrollo del plan corporal que acabamos de describirse halla controlado por una compleja red de genesreguladores, que comienzan a ejercer sus funciones

apenas se forma la clula huevo. Los primeros en actuarson los llamados genes de la polaridad de la clulahuevo, que pertenecen a la madre; tienen por misin

establecer los ejes cefalocaudal, dorsoventral ymediolateral del cuerpo. Luego lo hacen tres conjuntos degenes agrupados bajo el nombre de genessegmentarios; son los que dan lugar a la formacin delos segmentos larvarios. (De Robertis, 2008) Finalmenteactan los denominados genes hometicos, de loscuales deriva la formacin de los discos imaginales y,consecuentemente, el desarrollo de las estructurasexteriores de la mosca adulta (ojos, antenas, alas, patas,trax, abdomen, etc.).

La polaridad del cuerpo se instala desde el comienzo deldesarrollo embrionario por la presencia de ciertasmolculas, heredadas del ovocito, que, como en steantes de la fecundacin, se concentran y distribuyen enforma desigual en los distintos sectores de la clulahuevo. Tras las divisiones de segmentacin esasmolculas son heredadas, tambin en forma desigual, porlas primeras clulas embrionarias, lo cual fija laspolaridades espaciales del futuro cuerpo larvario. Esobvio que tales molculas al provenir del ovocito, no soncodificadas por genes del embrin, sino por los ya

mencionados genes de la polaridad de la clula huevo,pertenecientes al ovocito, es decir a la madre.

Fig. N5: Desarrollo embrionario en Drosophila.

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Genes hometicos

Estos genes son los ltimos en ser expresados, al seractivados por los productos de varios genes que actuaron

precedentemente. Definen la formacin de las partesadultas de la D. melanogaster. As, segn los discosimaginales en que se expresan, algunos forman lacabeza, otros los segmentos torcicos y otros lossegmentos abdominales. Estos genes estn alineados enel cromosoma siguiendo el mismo orden espacial en quese hallan los segmentos corporales de la mosca,comenzando por los que dan lugar a las estructuraspertenecientes a la cabeza y terminando con los que seexpresan en la cola. Los genes hometicos sonconsiderados genes rectores, pues controlan la

expresin de varios genes subordinados siguiendo undefinido orden jerrquico.

Codifican factores de transcripcin especficos, cuyasmolculas proteicas suelen ser bastante diferentes entre

si. No obstante, casi todas tienen en comn un tramo de60 aminocidos muy parecido al que se le ha dado elnombre de homeodominio. Es que los genes quecodifican esos factores poseen en sus ADN unasecuencia de 180 pares de nucletidos conocida comocaja hometica u homeobox, con muy pocasvariaciones entre un gen y otro.Algunas veces la informacin contenida en estos genessufre algn tipo de alteracin, generando lo que se hadenominado mutacin hometica (Figura 6 y Figura 7).

BibliografaDe Robertis, E. a. (2008). Biologa celular y molecular de De Robertis. . Buenos Aires,: Editorial El Ateneo. .

Elena Curtis, E. A. (2008). Biologia. Espaa: Editorial medica Panamericana.

Fig. N6: Mutacin hometica: Bitrax

Fig. N7: Mutacin hometica: Antennapedia