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Av. Juan B. Alberdi 2986 (1406) Ciudad de Buenos Aires - ARGENTINA
Tel: 54 11- 4613-1100 Fax: 54 11 -4613-3707
Internet: www.citsa.com.ar
E-mail: laboratorio@ciquime.org.ar
Dr. Carlos A. Gotelli
CENTRO DE INFORMACION
QUIMICA PARA EMERGENCIAS CENTRO DE INVESTIGACIONES
TOXICOLÓGICAS S.A.
Ambos Sexos
ESPERANZA DE VIDA AL NACIMIENTO
1900
75 años
40 años
2000
PETROQUÍMICA
DESARROLLOS TECNOLÓGICOS
EFECTO NO DESEADO: CONTAMINACIÓN AMBIENTAL
TOXICO
GRIEGO ANTIGUO TOXIKON VIDA DE AMOR
GRIEGO MODERNO TOXON ARCO
TOXIKON ALGO PARA LA FLECHA
GIFT
INGLES REGALO
ALEMAN VENENO
TOXICO: CUALQUIER AGENTE CAPAZ DE PRODUCIR UN EFECTO ADVERSO
PARA LA SALUD – PROPIEDAD RELATIVA QUE DEPENDE DE LA DOSIS, EL
INDIVIDUO Y DE LAS CIRCUNSTANCIAS
CATEGORIA Nro.
APROXIMADO
DE
SUSTANCIAS
DISTRIBUCIÓN PORCENTUAL ESTIMADA PARA
EL UNIVERSO SELECCIONADO
Plaguicidas e
Ingredientes
Inertes de sus
formulaciones
3300
Ingredientes de
cosméticos
3400
Medicamentos y
excipientes
usados en sus
formulaciones
1800
Aditivos
alimentarios
8600
CAPACIDAD DESARROLLADA EN CUANTO A EVALUACIÓN DE LA
PELIGROSIDAD DE SUSTANCIAS PARA LA SALUD EN SIETE
CATEGORÍAS DE UN UNIVERSO SELECCIONADO
10 24 2 26 38
2 14 10 18 56
18 18 3 36 25
5 14 1 34 46
CATEGORIA Nro.
APROXIMADO
DE
SUSTANCIAS
DISTRIBUCIÓN PORCENTUAL ESTIMADA
PARA EL UNIVERSO SELECCIONADO
Sustancias comerciales
con producción de 1
millón o más libras/año
12900
Sustancias comerciales
con producción menor a
1 millón o más
libras/año
13900
Sustancias comerciales
producidas en
volúmenes
desconocidos o
inaccesibles
21700
CAPACIDAD DESARROLLADA EN CUANTO A EVALUACIÓN DE LA
PELIGROSIDAD DE SUSTANCIAS PARA LA SALUD EN SIETE
CATEGORÍAS DE UN UNIVERSO SELECCIONADO
11 11 78
12 12 76
10 8 82
Evaluación lo mas
Completa posible
Evaluación parcial Inf mínima disp. sobre
toxicidad Alguna inf disp pero
menos que minima Sin inf. Sobre
toxicidad
FUENTE: Adaptado de National Academy of Sciences/National Research Council Report on Toxicity Testing Strategies to Determine Needs and Priorities. National Academy Press, Washington, D.C 1984
Typical Cost of Descriptive Toxicity Tests
Test Cost $
Acute oral toxicity
Acute dermal toxicity
Acute inhalation toxicity
Acute dermal irritation
Acute eye irritation
Skin sensitization:
Draize test
FCAT (Freunds Complete Adjuvant Test)
Guinea pig maximization test
Split adjuvant test
Buehler test
Open epicutaneous test
Mauer optimization test
2,000
2,800
3,300
700
450
6,700
3,900
5,500
3,200
3,500
3,200
3,850
Typical Cost of Descriptive Toxicity Tests Test Cost $
Repeated dose toxicity (oral gavage):
14-day exposure
28-day exposure
Genetic toxicity test:
Reverse mutation assay (S. typhimurium)
Mammalian bone marrow cytogenics (in vivo)
Micronucleus test
Dominant lethal test
Host mediated assay
Drosophila
Subchronic mouse study (90 days)
Rat oncogenicity
Mouse oncogenicity
Reproduction
Teratology (2 species
Acute toxicity in fish (LC50)
Daphnia reproduction study
Algae growth inhibition
10,200
12,800
1,000
13,000
2,000
8,500
4,400
12,500
65-75,000
1,000,000
1,000,000
200,00
45,000
1,250
1,400
1,450
CLASIFICACIÓN DE LA TOXICIDAD
SEGÚN OMS
Rango de
Toxicidad
Denominación
usual
DL50 oral
rata
DL 50
cutánea
conejo
CL50,
inhalación 4
horas, rata
(ppm)
Posible dosis
letal, hombre
1
2
3
4
5
6
Extremadamente tóxico
Altamente tóxico
Moderadamente tóxico
Ligeramente tóxico
Prácticamente no tóxico
Relativamente inocuo
< 1 mg/kg
1-50 mg/kg
50-500 mg/kg
0,5-5 g/kg
5-15 g/kg
> 15 g/kg
< 5 mg/kg
5-50 mg/kg
50-350 mg/kg
0,35-3 g/kg
3-25 g/kg
> 25 g/kg
10
10-100
100-1.000
1.000-10.000
10.000-100.000
> 100.000
1 gota, 1 grano
1 cucharilla
30 g
250 g
1 litro
> 1 litro
SECUENCIA DE HECHOS QUE SIGUEN
A LA EXPOSICIÓN HUMANA A
SUSTANCIAS PELIGROSAS CONTACTO HUMANO
ABSORCIÓN
CORRIENTE SANGUINEA EXCRECIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN (por ej. hígado)
METABOLITOS METABOLITOS
MÁS TÓXICOS MENOS TÓXICOS
CORRIENTE SANGUINEA
EFECTOS EN FUNCIONES CORPORALES RECAMBIO Y
REPARACIÓN
EFECTOS TÓXICOS (genéticos, carcinogénicos, teratogénicos,
inmunotóxicos, etc)
BIOACCESIBILIDAD
POSIBILIDAD DE QUE LA SUSTANCIA ENTRE
EN CONTACTO CON UN ORGANISMO VIVO.
BIODISPONIBILIDAD
ABSORCIÓN POR EL ORGANISMO VIVO DE LA
SUSTANCIA BIOACCESIBLE.
EVOLUCIÓN EFECTO TÓXICO
TOXICO
Agrupaciones
Moleculares Molécula Enzimas Circuitos
Metabólicos Daño
celular
Daño
Tisular
Disfunciones
Orgánicas
Daño
Sistémico Intoxicación MUERTE
TOXICOLOGIA CLASICA
Dosis o cantidad de una sustancia que produce
efectos graves y/o la muerte en animales o el
hombre.
Estudió:
TOXICOLOGIA MODERNA
Dosis, cantidad o concentración de una
sustancia, que administrada a un individuo
durante setenta años no le produce ningún
efecto.
Estudia:
TOXICIDAD
Toxic Dose Low
Toxic Concentration Low CT Lo
DL Lo Lethal Dose Low
CL Lo
DL 50
CL 50
Lethal Concentration Low
Lethal Dose Fifty
Lethal Concentration Fifty
DT Lo
TOXICIDAD
Non Observable Effects Levels NOEL
Non Observable Adverse Effects Levels NOAEL
LOEL Lowest Observable Effects Levels
LOAEL
FEL
Lowest Observable Adverse Effects Levels
Frank Effects Levels
Aumento de
peso
% RESPUESTA
LOG DE LA DOSIS
NOEL: Non observable effects levels
NOAEL: Non observable adverse effects levels
LOEL: Lowest observable effects levels
LOAEL: Lowest obsevable adverse effect level
FEL: Frank effects levels
NOEL NOAEL
LOEL FEL LOAEL
Reducción de
la fertilidad Patología
hepática
TOXICIDAD
TLV (threshold limit values) o CMP
(concentración máxima permitida)
BEI (Biological Exposure Indices) o IEB
(Indice de Exposición Biológica)
IDLH (Inmediatly Danger Life Hazard)
Daño inmediato a la salud después de
30 minutos de exposición
TOXICIDAD
Rdf (Reference Dose) o DRf (Dosis de
Referencia)
MRL (Minimal Risk Level) o
IDA (Ingesta Diaria Admisible)
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE
PRODUCTOS
Efectos sobre
la salud Frecuencia de eventos
Incremento
Toxicidad
Pasa de PCCL
No pasa de PCCL
BAJA ALTA
CRITERIOS DE SELECCIÓN DE
PRODUCTOS
Universo
Proceso Screening
COMITÉ
EXPERTOS
Etapa 1
PCCL
Proceso
Clasificación
CCL
Etapa 2
Etapa 3
TOXICIDAD AMBIENTAL
CMP (TLV SI NO
Sustancias Conocidas SI NO
Medidas de Seguridad SI NO
Control Ambiental SI NO
Control Médico SI NO
Tiempo exp. conocido SI NO
Dosis exp. conocida SI NO
Periodos de recuperac. SI NO
Exposición múltiple SI/NO SI
Niños NO SI
Ancianos NO SI
Enfermos NO SI
Mujeres embarazadas NO SI
PARÁMETRO INDUSTRIA AREA URBANA
TOXICOLOGÍA AMBIENTAL
PERSONAS
EXPUESTAS
PERSONAS
EXPUESTAS
Área Laboral Área
Urbana/Residencial
8 horas x día 24 horas x día
5 días x semana 7 días x semana
CMP (TLV) X 1/3 x 5/7 x Factores de seguridad
FACTORES QUE INCIDEN EN LOS
EFECTOS TÓXICOS Estado Físico: Gas, líquido, Sólido
Factores de
la Sustancia Solubilidad - Volatilidad
Estructura Molecular: Funciones Químicas
Vía de Exposición:Inhalatoria-oral-dérmica Factores
del Receptor Estado de Salud: Estado Nutricional
Suceptibilidad-Predisposición Genética
Inmunidad
Dosis-Tiempo de Exposición
FACTORES QUE INCIDEN EN LOS
EFECTOS TÓXICOS
Microclima
Factores
Ambientales
Espacios Confinados
Condiciones Meteorológicas
Macroclima
Topografía
FACTORES QUE INCIDEN EN LOS
EFECTOS TÓXICOS
Microclima
Factores
Ambientales
Espacios Confinados
Condiciones Meteorológicas
Macroclima
Topografía
1 2
Periodo de división del
zigoto, implantación y
embrión bilaminar
3 4
5
6
7
8
12
16
20-36
38
MUERTE PRENATAL
ANORMALIDADES MORFOLÓGICAS MAYORES
DEFECTOS FISIOLÓGICOS Y ANORMALIDADES
MORFOLÓGICAS MENORES
Sistema Nervioso Central
Corazón
Brazos
Ojos
Piernas
Dientes
Paladar
Genitales externos
Oreja
Usualmente no
susceptible
A teratogenos
SNC
Corazón
Ojo
Pierna
Brazo
Corazón Ojo Oreja
Diente
Paladar
Genitales externos
Oreja Cerebro
CARCINOGENESIS QUÍMICA
FORMACIÓN DE ADUCTOS
I) ENZIMAS DE REPARACIÓN: REGULASAS
1er CORTE: ENDONUCLEASA
2do CORTE: EXONUCLEASA
II) POLIMERASA: SINTETIZA EL SEGMENTO
III) LIGASA: LO UNE
BASES: ADENINA – TIMINA – GUANINA - CITOSINA
EXCRECIÓN URINARIA DEL ADUCTO
A
B
CARCINOGENESIS QUÍMICA
MECANISMO DE REPLICACIÓN Y RESPUESTA
MUERTE
1ra Posibilidad: Destrucción del núcleo por atipia
2da Posibilidad: Destrucción de la célula por atipia
3ra Posibilidad: Respuesta Inmunológica MUERTE
CÁNCER QUÍMICO
CARCINOGENESIS
IARC
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
EVIDENCIAS EPA
GRUPO
1
2A
2B
TIPO HUMANAS ANIMAL GRUPO TIPO
4
3
CARCINÓGENO
HUMANO
PROBABLE
POSIBLE
NO
CLASIFICABLE
PROBABLEMENTE
NO CANCERÍGENO
SUFICIENTES
LIMITADAS
LIMITADAS
---
LIMITADAS
---
---
SIN DATOS O MUY
LIMITADAS
SIN EVIDENCIAS
SUFICIENTES
--
SUFICIENTES MUY FUERTES
---
SUFICIENTES
LIMITADAS MUY FUERTES
E
C/D
B2
B2
B2/C
B1
B1
B1/B2
A CARCINÓGENO
HUMANO
PROBABLE
PROBABLE
PROBABLE
POSIBLE
POSIBLE
POSIBLE
NO CLASIFICABLE
PROBABLE
NO CANCERÍGENO
TABACO Y CANCERÍGENOS
INDEC Año 2000
PRINCIPALES CANCERÍGENOS GENERADOS DURANTE LA COMBUSTIÓN DEL
CIGARRILLO
Total de atados de 20 cigarrillos vendidos: 1.843,2 millones
= 36.864 millones de cigarrillos.
70 µg x 36.864 millones = 2.580 kg Dimetilnitrosamina:
Alquitrán
Benzopireno: 40 µg x 36.864 millones = 1.475 kg
70 mg x 36.864 millones = 2.580 Ton
Falta computar: Importación y Contrabando
SACARINA Y CÁNCER
Ratas machos y hembras recibieron una dósis de
Sacarina de 5g x kg x día, equivalente al 5% del total
de su dieta, durante dos años.
• Se observó la aparición de cáncer de vejiga en ratas machos.
• Se comprobó la formación de cristales de sacarina en la vejiga de ratas machos.
EL CÁNCER ES CONSECUENCIA DE LA SACARINA O DE LA IRRITACIÓN
CONSTANTE PRODUCIDA POR LOS CRISTALES?
Las ratas hembras no desarrollaron cáncer de vejiga pero tampoco se demostró la
presencia de cristales de sacarina en sus vejigas.
Dosis teórica necesaria para desarrollar cáncer en humanos
350 g para 70 kg de peso por día
Fuente: “From Mice to Men: The Benefits and Limitations of Animal Testing in Predicting Human Cancer Risk “ New York 1991.-
CHEMICAL ABSTRACT
SERVICE
Nº TOTAL DE PRODUCTOS QUÍMICOS (AL 23/04/12)
67.720.051
CAS
PRODUCTOS QUÍMICOS REGULADOS Y DE USO FRECUENTE
295.035
PRODUCTOS CANCERÍGENOS GRUPO 1 DEL IARC
32
MEZCLAS
12
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