Efectos adversos del TAR: ¿reduciéndose o cambiando su espectro? Fernando Lozano Unidad Clínica...

Efectos adversos del TAR:¿reduciéndose o cambiando su espectro?

Efectos adversos del TAR:¿reduciéndose o cambiando su espectro?

Fernando LozanoUnidad Clínica de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitario de Valme, Sevilla

TARV: Avances desde las últimas recomendacionesTARV: Avances desde las últimas recomendaciones

Efectosadversosdel TARV

Efectosadversosdel TARV

Recomendaciones

sobre TARV

DHHS

Imhof et al. Clin Infect Dis 2005; 41:721-8

Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia

Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia

- 81,5%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1998 2000 2002 2004 2006 2008

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1998 2000 2002 2004 2006 2008

Nº de casos anuales de HLS-AL Nº de pacientes con d4T

UCEI, Hospital Universitario de Valme. Datos no publicados

Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia

Hiperlactatemia asociada a ITIANDisminución de incidencia

- 87,5%

● Distribución de la grasa corporal

● Metabólicos

● Riesgo cardiovascular

● Renales

● R. Hipersensibilidad frente a ABC

Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

● ITIAN (especialmente A. Timidina)

Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

Lipoatrofia: Estudio ABCDELipoatrofia: Estudio ABCDE

Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44:139-47

+913 g

-1579 g

Grasa en miembros por DEXA (N=57)

a. p=0.04 for change from year 2 using Wilcoxon Signed Rank test

7.7

1 2 3 4 5 6Year

TDF+3TC+EFV n= 69 69 65 61 58

Me

dia

n L

imb

Fa

tin

Kg

6.7

0

2

4

6

8

10

12

TDF+3TC+EFV

0

2

4

6

8

10

12

TDF+3TC+EFV

7.7

1 2 3 4 5 6Year

TDF+3TC+EFV n= 69 69 65 61 58

Me

dia

n L

imb

Fa

tin

Kg

6.7

0

2

4

6

8

10

12

TDF+3TC+EFV

0

2

4

6

8

10

12

TDF+3TC

Lipoatrofia: Estudio GS-903E(Grupo de continuación con TDF)

Lipoatrofia: Estudio GS-903E(Grupo de continuación con TDF)

Madruga JVR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB030

Lipoatrofia Estudio GS-903E(Grupo de cambio de d4T a TDF)

Lipoatrofia Estudio GS-903E(Grupo de cambio de d4T a TDF)

Madruga JVR, et al. ICAAC 2007

48 96 144WeeksFTC/TDF+EFV 51 49 48AZT/3TC+EFV 44 38

Kilo

gra

ms

7.4*8.1+ 8.3+$

6.0* 5.5+

4.9+$

$ p < 0.001b

+ p < 0.001a

* p = 0.035a

0

2

4

6

8

10

12

14

a. Wilcoxon Rank Sum test for comparison between treatment armsb. Wilcoxon Signed Rank test for change from Week 48 within treatment

FTC/TDF

48 96 144WeeksV 51 49 48

49 44

Kilo

gra

ms

7.4*8.1+ 8.3+$

6.0* 5.5+

4.9+$

$ p < 0.001

+ p < 0.001* p = 0.035

0

2

4

6

8

10

12

14

a. Wilcoxon Rank Sum test for comparison between treatment armsb. Wilcoxon Signed Rank test for change fro 48 within treatment

Lipoatrofia: Estudio GS-9343 años de seguimiento

Lipoatrofia: Estudio GS-9343 años de seguimiento

Arribas JR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB029

8.0

Gra

sa e

n m

iem

bro

s (k

g)

**

0 3 12 245.5

6.0

6.5

7.0

7.5

Meses

μm

ol/

kg*m

in

*

*

14

16

18

20

22

24

26

28

0 3 12 24

Meses

ZDV/3TC + LPV/RTV (n = 11) NVP + LPV/RTV (n = 9)

Medias ± DE (ajustadas por diferencias en valores basales, ITT).

*P <0,05 (comparación entre ambos brazos en cada una de las determinaciones.

DEXA Eliminación de glucosa periférica estimulada por insulina

van Vonderen M, et al. 4th IAS Conference; 2007. TUPEB077

Lipoatrofia y resistencia a la insulinaEstudio MEDICLAS

Lipoatrofia y resistencia a la insulinaEstudio MEDICLAS

Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38

Regímenes con ITIAN

EFV + 2 ITIAN

LPV/r + 2 ITIAN

EFV + LPV/r

Lipoatrofia definida como > 20% de ↓ grasa en miembros por DEXA

Riesgo de lipoatrofia asociada a ARV en la semana 96 (Regresión logística)*

Factor OR (95% CI) P

EFV vs LPV/r 2.7 (1.5-4.6) < .001

d4T vs ZDV 1.9 (1.1-3.5) .029

TDF vs ZDV 0.24 (0.12-0.5) < .001

17

Todos TDF

612

d4T

33

51

ZDV

40

16

0

15

30

45

60

9

32

Pts

con

lipo

atro

fia (

%)

Lipoatrofia: Estudio ACTG-5142Lipoatrofia: Estudio ACTG-5142

EFV + ZDV/3TC

P < 0,001P < 0,001

LPV/r: n= 97 90 89 79 74EFV: n= 45 41 36 32 32

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96

Semana

Med

ian

a %

del

cam

bio

en

g

ras

a d

e ex

trem

idad

es

LPV/r + ZDV/3TC → LPV/r

Cameron DW et al., 14th CROI, 2007. #44LB

Lipoatrofia: Estudio M03-613Lipoatrofia: Estudio M03-613

Regímenes sin ITIAN : Estudio 5105sRegímenes sin ITIAN : Estudio 5105s

Tebas P, et al. JAIDS 2007; 45:193-200

Shlay JC, et al. JAIDS 2007; 44:506-17

Anomalías de la grasa corporal Estudio FIRST (CPCRA-061)

Anomalías de la grasa corporal Estudio FIRST (CPCRA-061)

No asociación con:

● ATV/r

● LPV/r

● fAPV/r

● TPV/r

Lipoatrofia: diversos estudiosLipoatrofia: diversos estudios

Jemsek J, et al. CID 2006; 44:506-17Carr A, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB072

van Vonderen MGA, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB077Wohl D, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB080

Alto Medio Bajo ?

d4T + ddI

d4TZDV

3TC/FTC

ABC

TDF

ddI + 3TC/FTC

Riesgo de lipoatrofia e ITIANsRiesgo de lipoatrofia e ITIANs

Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44:139-47

Dislipemia: Estudio ABCDEDislipemia: Estudio ABCDE

Dislipemia: Estudio GS-903EGrupo de cambio de d4T a TDF

Dislipemia: Estudio GS-903EGrupo de cambio de d4T a TDF

Madruga JVR, et al. ICAAC 2007

-20

0

20

40

60

80

100

-20

0

20

40

60

80

100

+4

16 32 48 72 96 120 144Weeks

Mea

n C

han

ge

fro

mB

as

elin

e (

mg

/dL

)

Baseline (mg/dL) FTC/TDF 149, AZT/3TC 141

p=0.047a

+36

FTC/TDF+EFV n= 227 217 205 170 166 160 157AZT/3TC+EFV n= 221 195 178 152 140 132 125

a. Wilcoxon Rank Sum test

FTC/TDFAZT/3T

Dislipemia: Estudio GS-934(3 años de seguimiento)

Dislipemia: Estudio GS-934(3 años de seguimiento)

Arribas JR, et al. 4th IAS Conference; 2007. WEPEB029

Haubrich R, et al. 14th CROI 2007. Abstract 38

C-HDL C-no HDL

8 9

1626

22

43

Cam

bio

en n

ivel

es li

pídi

cos

(mg/

dL)

CT TG

32 33

57

46

19

62

0

15

30

45

60

75

P < .001

P < .001

P = .006

P < .001

P < .03

P < .001

P < .001

P < .001

P < .001

EFV

LPV/r

EFV + LPV/r

Dislipemia: Estudio ACTG-5142Dislipemia: Estudio ACTG-5142

P < 0,001vs. valor basal

P < 0,001vs valor basal

P < 0,02vs. valor basal

ZDV/3TCTDF/FTC

-0.5

-0.1

0.1

Cam

bio

med

io d

esd

e V

. B

asa

les

(m

mo

I/L

)

-0.4

-0.2

97

Colesterol Total

89 84

LDL Cholesterol

84 95

HDL Cholesterol

89 97

Triglicéridos

0

-0.3

n =

P = 0,45

P <0,.001

P = .008

P = 0,82

Dislipemia: Estudio SWEET(Continuación con ZDV/3TC vs cambio a TDF/FTC)

Dislipemia: Estudio SWEET(Continuación con ZDV/3TC vs cambio a TDF/FTC)

Moyle G, et al. 4th IAS Conference, 2007. WEPEB028

89

Dislipemia: Estudio BICOMBODislipemia: Estudio BICOMBO

Cambio en la semana 48ABC/3TC

N=167

TDF/FTC

N=166P

Colesterol total (mg/dL) +12 -9 0,001

Colesterol-HDL (mg/dL) 0 -4 <0,0001

Colesterol-LDL (mg/dL) +7 -4 < 0,0001

Triglicéridos (mg/dL) 0 -16 0,01

Martinez E, et al. 4th IAS 2007 Conference. WESS102

-51

-19

-8-3-3 -4 -2 -2

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

TG CT LDL HDL

ATV/r

LPV/r

Dislipemia: Estudio ATAZIP (Continuación con LPV/r vs cambio a ATV/r)

Dislipemia: Estudio ATAZIP (Continuación con LPV/r vs cambio a ATV/r)

*P <0,0001*

*

mg/dL

Mallolas J, et al. 4th IAS Conference, 2007.#WEPEB117LB

N=121

N=127

Colesterol total Triglicéridos

160171

153180

116150

124 131

0

50

100

150

200

250

FPV/r ATV/r FPV/r ATV/r Basal

S-48LDL-Colesterol HDL-Colesterol

95 99 97101

38 43 37 48

0

25

50

75

100

125

Niv

ele

s li

píd

ico

s (m

g/d

L)

FPV/r ATV/r FPV/r ATV/r

Smith K, et al. 4th IAS Conference, 2007. # WEPEB023

Dislipemia: Estudio ALERTDislipemia: Estudio ALERT

Dislipemia: Estudio GEMINIDislipemia: Estudio GEMINI

0

150

200

Med

ian

Pla

sma

Lip

id,

mg

/dL

50

100

174

CT

180

105

LDL

96

45

HDL

46

129

TG

161

14 26 11 9 9 8 17 43Mediana

SQV/RTV LPV/RTV

Walmsley S, et al. IAS 2007. #TUPEB069

The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35

Riesgo de IAM según la duración del TAREstudio DAD

Riesgo de IAM según la duración del TAREstudio DAD

Hospitalizaciones por IAM en VIH+ Kaiser Permanente Northern California Cohort

Hospitalizaciones por IAM en VIH+ Kaiser Permanente Northern California Cohort

● Mayores tasas de IAM en los pacientes VIH+

● Descenso en 1996-97 seguido de una estabilización

● Mayores tasas de IAM a mayor duración del tratamiento con IP

Tasas de hospitalización ajustadas por edad

Klein D, et al. CROI 2007. Abstract 807

1994

-199

5

4.4

2.3

3.9

2.6

3.9

2.4

5.25.6

2.82.72.2

2.5

0

2

4

6

8

10

1996

-199

719

98-1

999

2000

-200

120

02-2

003

2004

-200

5

P = .81 P = .08 P = .08 P = .11 P = .17 P = .006

VIHNo-VIH

IAM

po

r 10

00 p

erso

na

s-añ

o

The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35

Riesgo relativo de IAM en relación con el tratamiento con IP e ITINN: Estudio DAD

Riesgo relativo de IAM en relación con el tratamiento con IP e ITINN: Estudio DAD

Riesgo de aterosclerosis carotídea en relación con el tipo de régimen de TAR (ACTG 5078)

Riesgo de aterosclerosis carotídea en relación con el tipo de régimen de TAR (ACTG 5078)

Currier JS, et al. AIDS 2007; 21:1137-45

Cambio en el grosor de la íntima-media carotídea según el tipo de TAR

● Calcificación de arterias coronarias:– No diferencias significativas entre pacientes VIH+ con TAR ≥8 años,

VIH+ naive y VIH-negativos, tras ajustar por FRCV clásicos (MACS)1

● Disfunción endotelial:– Medición del flujo en la arteria braquial tras dilatación

– Presente en pacientes sin TAR previo. Distintos regímenes de TAR (LPV/r + 2 ITIAN; EFV + 2 ITIAN; EFV + LPV/r) la mejoran a lo largo de 6 meses (ACTG 5152s)2

– Ni ATV, ni LPV/r la producen durante un mes en voluntarios sanos3

1. Kingsley LA, et al. IAS 2007. TUPEB063. 2. Torriani F, et al. IAS 2007. WEAB302. 3. Dubé M, et al. LPD Workshop 2007. O-17.

Riesgo de E. Cardiovascular y TAR: Discordancia con otros marcadores

Riesgo de E. Cardiovascular y TAR: Discordancia con otros marcadores

La diabetes no tiene un riesgo equivalenteal de una ECV previa (Estudio D.A.D.)

La diabetes no tiene un riesgo equivalenteal de una ECV previa (Estudio D.A.D.)

Worm SW, et al. 9th IWADR&L, 2007.# O-09

+ECV/+DM420

130,03580

103519

224Eventospor año

795645

Antedecentes de ECV o IAM

2

20

10

75

150

-ECV/-DM +ECV/-DM-ECV/+DM

Ta

sa

de

in

cid

en

ce

/10

00

P-A

0

2

4

6

8

10

0 < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 >6

Duración de TARGA (Años)

DeWit S, et al. Glasgow 2006. # PL9.5

Madruga J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB030.

TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-903E

TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-903E

mL

/min 117

Median baseline GFR: 118

126

1 2 3 4 50Años

Cockcroft-Gault

128

6

160

020406080

100120140

mL

/min

/1.7

3 m

2

0 1 2 3 4

115

124

Median baseline GFR: 114d4T + 3TC + EFV

TDF + 3TC + EFVMDRD

117

5 6

160

020406080

100120140

d4T + 3TC + EFV

TDF+3TC+EFV

MDRDMDRD

TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-934

TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-934

Baseline (mL/min/1.73 m2)FTC/TDF: 110, ZDV/3TC: 105

P < .001*

98106

FTC/TDF

ZDV/3TC

Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029

FG

R (

med

ian

a, m

L/m

in/1

.73m

2 )

Semanas

8 16 32 48 72 96 120 1440

20

40

60

80

100

120

140

160

TDF y disfunción renalP. Acceso Expandido TDF

TDF y disfunción renalP. Acceso Expandido TDF

2,2 %

Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:1273-1281

TDF y disfunción renalCohorte John Hopkins

TDF y disfunción renalCohorte John Hopkins

Reducción no progresiva del FG un 4% mayor con TDF que con otros ITIAN, sólo en los pacientes con TAR previo (en naive: P = 0,10)

Moore R, et al. 14th CROI, 2007; #832

Fux C et al. 14th CROI, 2007. # 834

TDF y disfunción renalSwiss HIV Cohort Study

TDF y disfunción renalSwiss HIV Cohort Study

RR a 2 años: 21 vs 52%

TDF + IP/r

(N=51)

TDF + ITINN

(N=29)P

Cockroft-Gault -13,9 -6,2 0,033

MDRD -14,9 -4,3 0,018

1. Goicoechea M, et al. 14th CROI, 2007. #8352. Wai H, et al. 14th CROI, 2007. #8333. Fux C, et al. 14th CROI, 2007. #834

TDF y disfunción renalAsociación con IP/r

TDF y disfunción renalAsociación con IP/r

1. Estudio CCTG 578 (48 semanas):

2. IP/r: mayor riesgo de ↓ FGR 30 cc por MDRD (HR: 1,90; P=0,001)

3. IP/r: mayor riesgo de ↓ FGR 10 cc por C-G (HR: 1,63; 95%CI: 1,11-2,39)

● Tasa de FGR previamente reducida

● Uso de otros fármacos nefrotóxicos

● Peso y/o IMC bajos

● Edad más avanzada

● Cifra reducida de CD4+

● Uso de IP/r*

F. Riesgo para nefrotoxicidad por TDFF. Riesgo para nefrotoxicidad por TDF

Nuevo E.A.: Nefrolitiasis por ATVNuevo E.A.: Nefrolitiasis por ATV

AIDS 2007; 21:1060-1061AIDS 2007; 21:1215-1218CID 2007; 45:e105-108 11th EACS, 2007. #P9.1/06

OR: 0,40P <0,0001

(0/802)

OR: 0.03P < .0001

RHS a ABC: Estudio PREDICT-1RHS a ABC: Estudio PREDICT-1

Mallal S, et al. 4th IAS Conference, 2007. WESS101

2,7

7,8

0%

3,4

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Sospecha clínica Confirmadas (parche cutáneo)

Inci

den

cia

(%)

Grupo control

Determinación prospectiva de HLA-B*5701

10

(66/847) (27/803) (23/842)

0

30

60

100

Sen

sib

ilid

ad/E

spe

cifi

cid

ad

d

e H

LA

-B*5

701

(%

)

Sospecha RHS-ABC

Prueba cutánea +

44%

96%100%

10

20

40

50

70

80

90

Raza blanca

Sospecha RHS-ABC

14%

99%100%

Raza negra

Control Control

57/130 42/42 194/202 10/69 5/5 204/206

Prueba cutánea +

Saag M, et al. 4th IAS Conference, 2007. WEAB305

Casos con HLA-B*5701+ Sensibilidad HLA-B*5701 Especificidad HLA-B*5701

RHS a ABC: Estudio SHAPERHS a ABC: Estudio SHAPE

Nuevos fármacosNuevos fármacos

EA de grado 2–4 e incidencia ≥2% DRV/r(n=298)

LPV/r(n=297)

Diarrea 23 (7.7) 43 (14.5)

Nauseas 12 (4.0) 13 (4.4)

Rash (de cualquier tipo) 9 (3.0) 3 (1.0)

Darunavir: Estudio TITANDarunavir: Estudio TITAN

Grade 2–4 laboratory abnormalities†

Incidence, n (%)

DRV/r*

(n=298)

LPV/r

(n=297)

Total cholesterol

Triglycerides

Low-density lipoprotein

Pancreatic amylase

Hyperglycaemia

Alanine aminotransferase

94 (31.5)

57 (19.1)

56 (18.8)

33 (11.1)

26 (8.7)

26 (8.7)

86 (29.0)

75 (25.3)

50 (16.8)

26 (8.8)

28 (9.4)

26 (8.8)

Aspartate aminotransferase

Pancreatic lipase

20 (6.7)

14 (4.7)

26 (8.8)

11 (3.7)

TITAN: grade 2–4 laboratory abnormalities (≥2% incidence)

*DRV/r 600/100mg bid; †By decreasing darunavir/r frequency

100

200

Darunavir: Estudio ARTEMISDarunavir: Estudio ARTEMISC

on

ce

ntr

ac

ión

me

dia

de

TG

( ±

DE

)

Semanas

343 320306

346 313301

DRV/r n =LPV/r n =

LPV/r QD o BID (n = 346)

Me

dia

Co

cie

nte

CT

/C-H

DL

(±

DE

)

5.0

4.0

3.0

5.5

4.5

3.5

1.1

2.3

1.7

2.9

3.5

NCEP cutoff

mM ng/mL

250

150

300

2 4 8 12 16 24 36 48

DRV/r QD (n = 343)

2 4 8 12 16 24 36 48

LPV/r QD o BID (n = 346)

DRV/r QD (n = 343)

343 320 305346 313 301

Semanas

DeJesus E, et al. ICAAC 2007. # H-718b.

Etravirina (TMC125): Estudios DUET 1+2Etravirina (TMC125): Estudios DUET 1+2

Cahn P, et al. ICAAC 2007. # H-717

EFVn = 361

MVC n = 360

Pacientes con EA grado 3; n (%) 66 (18.3) 51 (14.2)

Pacientes con EA grado 4; n (%) 24 (6.6) 22 (6.1)

Saag M, et al. IAS 2007. # WESS104

Maraviroc: Estudio MERITMaraviroc: Estudio MERIT

(Datos de seguimiento a 48 semanas)

Maraviroc: Estudio MERITMaraviroc: Estudio MERIT

Lalezari J, et al. ICAAC 2007. # H-718a.

Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1

Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1

Lalezari J, et al. ICAAC 2007. # H-718a.

Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. # H-713

Raltegravir : Estudio 005Raltegravir : Estudio 005

Cambio medio (mg/dL)Raltegravir*

100-600 mg BID(n = 160)

Efavirenz600 mg QD

(n = 38) P

Cociente CT/C-HDL -0.59 -0.47 0,52

Colesterol total -2.3 +20.7 < 0,001

Colesterol LDL -7.5 +3.0 0,016

Triglicéridos -1.0 +49.5 0,068

*Todos los brazos de distintas dosis combinados

Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104

Raltegravir : Estudio 004Raltegravir : Estudio 004

Rilpivirina (TMC-278) y metabolismoRilpivirina (TMC-278) y metabolismo

Incremento de lípidos desde basal, Media (DE)

RPV* EFV

Colesterol total (mg/dL) 5 (±30) 31 (±30)

HDL colesterol (mg/dL) 5 (±9) 12 (±10)

LDL colesterol (mg/dL) 0 (±24) 16 (±26)

Triglicéridos (mg/dL) -10 (±79) 18 (±66)

*Sin relación con dosis de RPV

Pozniak A, et al. 14th CROI, 2007

Comodidad

Eficacia

Seguridad, barrera anteresistencia,

etc.

Situación actual respecto al TARVSituación actual respecto al TARV

J Infect Dis 2007; 196:S449-56