Eficacia vs Efectividad en Terapia Cardiovascular

USO SEGURO DE MEDICAMENTOS

EFICACIA VS EFECTIVIDADen terapia cardiovascular

JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

www.evidenciaterapeutica.com

TENGO UN TESORO……

NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….

““...si no fuera por la gran ...si no fuera por la gran vvariabilidadariabilidad entre entre los pacienteslos pacientes l la medicina podría ser a medicina podría ser consideradaconsiderada c como una ciencia y no un arteomo una ciencia y no un arte””

““The Principles and Practice of Medicine”The Principles and Practice of Medicine”William Osler, 1892William Osler, 1892

Variabilidad en la respuestaVariabilidad en la respuesta

““La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismosLa excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismosen los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dosen los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dos

pacientes iguales”pacientes iguales”

EFICACIAEFICACIA TOXICIDADTOXICIDADEFECTIVIDADEFECTIVIDAD

C. Bernard 1895C. Bernard 1895

ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

ENSAYOS CLINICSO CONTROLADOS APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING

FASE I

3 AÑOS

VOLUNTARIOS

SANOS

FASE II

3 AÑOS

PACIENTES

SELECCIONADOS

FASE III

4 AÑOS

ECC

FASE IV-A

2 AÑOS

EXPERIENCIA

PRELIMINAR

FASE IV-B

8 AÑOS

USO EN

POBLACIÓN

GENERAL

FASE IV-C

> 10 AÑOS

EFECTOS

CRÓNICOS

Efectos adversos esperados Dosis dependientes

Efectos no esperados en algunos pacientes

Eventos de hipersensibilidad

Idiosincráticos

Cáncer y otras patologías

EFICACIA EFECTIVIDAD

Introducción

¿Que es un fármaco?

• Se entiende por fármaco, cualquier sustancia biológicamente activa, capaz de modificar el metabolismo de las células sobre las que hace efecto

• Composición definida con un efecto farmacológico

• ¿Cuál es el proceso del Desarrollo y Descubrimiento de Fármacos?

La tecnología impacta este proceso

Identificar la enfermedad

Aislar la proteína

Encontrar el fármaco

Pruebas preclínicas

GENOMICA, PROTEOMICA & BIOFARM.

CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO

MODELADO MOLECULAR

CRIBADO VIRTUAL

QUIMICA COMBINATORIA

MODELOS ADME IN VITRO & IN SILICO

Potencialmente produce muchas más dianas, personalizadas o no

Cribado de hasta 100,000 compuestos por día para probar su actividad contra la

proteína

Usar una computadora para predecir la actividad

Producir rápidamente un vasto número de compuestos

Las graficas y modelos por computadora ayudan a mejorar la actividad

Modelos computarizados y de tejidos comienzan a reemplazad las pruebas en animales

Química Combinatoria

• Al combinar “bloques de construcción” molecular, podemos crear un gran número de moléculas diferentes muy rápidamente

• Usualmente involucra a una molécula “plataforma”, y grupos de compuestos que han reaccionado con la plataforma para colocar diferentes estructuras en “puntos de unión”

Ejemplo de Biblioteca Combinatoria

NH

R1

R2R3

Plataforma grupos-“R”R1 = OH OCH3

NH2

Cl COOH

R2 = fenilo OH NH2

Br F CN

R3 = CF3

NO2

OCH3

OH fenoxy

Ejemplos

NH

OH

CF3

OH

NH

OH

OCH3

NH

C

OH

OHO

CF3

NH

C

OH

OHO

O

Para esta pequeña biblioteca el número de posibles compuestos es de5 x 6 x 5 = 150

Puntos de Química Combinatoria• Cuales grupos-R escoger

• Cuales bibliotecas hacer– ¿“Llenar” la colección existente de compuestos?– ¿Orientadas a un proteína en particular?– ¿Tantos compuestos como se posible?

• El perfil computacional de las bibliotecas puede ayudar– “Bibliotecas virtuales ” pueden ser evaluadas en la

computadora

Query

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2D Búsqueda de Subestructuras

3D Búsqueda de Subestructuras

• Relaciones espaciales• Define intervalos para

distancias y ángulos• Conformación almacenada

– generalmente la de más baja energía

C

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A

A

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3 . 6 - 4 . 6 Å

3 . 3 - 4 . 3 Å

6 . 8 - 7 . 8 Å

O

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a

b

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a = 8.62 0.58 Angstroms

b = 7.08 0.56 Angstroms

c = 3.35 0.65 Angstroms +-

+-

+-

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3D Búsqueda de Subestructuras

Antecedentes

Talidomida

EL CASO DE LA TALIDOMIDA

Contexto Histórico• La tragedia de la talidomida

cambió el modo en que los medicamentos se desarrollan, prueban y regulan, ampliando la autoridad de la FDA considerablemente.

Proceso I+ D de un Medicamento: Regulación

Tiempo (años)

Fases en I + D

Moléculascandidatas

Costo (mill €)

Fase clínica

Toxicología Animal

Desarrollo químico

Desarrollo farmacéutico

Preclínica Clínica Registro

Síntesis

Desarrollo biológico

Tamizaje farmacológico

Registropatente

PEIIND

Solicitudaprobación

Lanzamiento

I II III~100sanos

~300pacientes

~3000pacientes

5000 15-8 8-4 13-2 1

0 550

IV

4 100 12

Millones depacientes

Fase Preclínica

Estudios preclínicos (Fase 0)

Estudios in vitro:farmacodinamia.

Estudios en animales

Resultados no concluyentesDefinir índice terapéuticoEstudios farmacocinéticos.Estudios toxicológicos

Índice Terapéutico (IT):

50

50

DE

DLIT =

Índice de Seguridad (IS):

99

1

DE

DLIS =

F A S E 0 – Etapa Preclínica

Evaluaciónclínica

Seguridad-seguridad-seguridad

Medicamentomedicamento ó

Duración de meses a un año

Fase I ¿Por qué?

• Dosis segura recomendada• Perfil de toxicidad• Farmacocinética y

farmacodinamia

Pero… ¿en realidad el fármaco produce algún efecto

terapéutico?

Al terminar Fase I…

Fase II ¿Por qué?

1) Acción terapéutica Si funciona o no

¿ ?

2)Dosis óptima Si es la adecuada o no, que dosis es la mejor para lograr

resultados

Fase II ¿Por qué?

3) Efectos indeseables ¿Aparecieron efectos secundarios?

Fase II ¿Por qué?

medicamento

Farmacólogos clínicos e investigadores clínicos

Fase II ¿Por quiénes?

Fase III• Establecer el valor terapéutico.• Ensayo clínico comparativo.• Se compara la eficacia y seguridad

del nuevo fármaco contra uno estándar.

Pacientes escogidos al azar

Nuevo fármaco Tratamiento estándar

Estudios aleatorizados

¿Por qué al azar, porque doble ciego?

SALIDAPacientes con la misma condición y un Tx

asignado al azar y ciego

META

Duración similar para opciones terapéuticas, idéntico manejo clínico en todo lo que no

sea el tratamiento asignado

Conjunto de métodos, observaciones y registros obtenidos durante el usoextendido de un medicamento en la etapa de su comercialización, para detectar reacciones adversas y los Problemas Relacionados con los

Medicamentos (PRM)

Fase IV Farmacovigilancia

• Post-aprobación o Post-comercialización• Se evalúan nuevas indicaciones, nuevas

aplicaciones, nuevos efectos terapéuticos.• Se detectan reacciones adversas previamente

desconocidas.• Se definen áreas no estudiadas previamente:

-Dosificación en ancianos-Dosificación en niños-Enfermos con falla renal

• Es importante “vigilar” lo que sucede. 

Fase IV Farmacovigilancia

¿CUANDO PODEMOS DECIR QUE LOS RESULTADOS DE UN ESTUDIO

SON VALIDOS Y APLICABLES?

APRENDER A LEER ENTRE LÍNEAS

Tipos de Validez

Validez Interna

• Plantea si los resultados obtenidos proporcionan una respuesta correcta según el objetivo del estudio.

• Ausencia de sesgos en el diseño, ejecución y análisis.

Validez externa

• Informa sobre aplicabilidad de las conclusiones del mismo a otros pacientes de acuerdo con aspectos como:

• Definición de la enfermedad• Criterios de selección de los

sujetos• Intervención como referencia,

pauta y dosis

Aspectos básicos de la validez interna

Un buen nivel de validez se da por:

1.Asignación aleatoria.

2.Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.

3.Análisis por intención de tratar.

Un buen nivel de validez se da por:

1.Asignación aleatoria.

2.Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.

3.Análisis por intención de tratar.

RECLUTAMIENTO

ASIGNACION

SEGUIMIENTO

ANALISIS

3. Análisis por la intención de tratar

Exclusión de sujetos por no seguimiento del protocolo sesgo de comparación.

Sujetos se incluyen en el grupo al que han sido asignados independiente si recibieron o no correctamente la intervención, seguimiento o evaluación.

Refleja lo que ocurre realmente en la practica clínica

Aspectos secundarios

EnmascaramientoComparabilidad inicial de los gruposComparabilidad de los grupos debe

mantenerse a lo largo de todo el seguimientoVariables intermedias o vicariantes

EnmascaramientoComparabilidad inicial de los gruposComparabilidad de los grupos debe

mantenerse a lo largo de todo el seguimientoVariables intermedias o vicariantes

Variables intermedias o vicariantes

• Debe presentar una asociación consistente , fuerte e independiente con el desenlace

• Para evaluar resultados de eficacia• Deben reflejar el resultado final de manera

convincente fortaleza de las conclusiones

Resumen. Validez interna

Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la escala de A. Jaddad que permite descartar ensayos de baja calidad

Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la escala de A. Jaddad que permite descartar ensayos de baja calidad

2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad.

Ensayos clínicos dan resultados de eficacia pero nos interesa conocer la efectividad al aplicarlo a los pacientes.

Se asocia al carácter multicéntrico (diferente procedencia, cultura y estilos de vida)

Criterios de selección, pauta y dosis del tratamiento adecuadas al problema de salud

2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad.

3. Relevancia de los resultados

Una intervención no debe basarse exclusivamente en el resultado de una prueba de significación estadística.

Debe realizar una estimación de la magnitud del efecto.

Estimación de la precisión con sus intervalos de confianza

Variables binarias

Medidas absolutas: (diferencia entre frecuencias del resultado en cada grupo)

•Reducción absoluta del riesgo (RAR)•Número necesario a tratar (NNT)

Medidas relativas: (cociente entre las frecuencias)

•Reducción relativa del riesgo (RRR)•Riesgo relativo del grupo tratamiento respecto al control (RR)•Odds ratio (OR)

RR y OR: Estudios observacionales, ensayos clínicos y meta-análisis

Relevancia clínica de los resultados

Anterior + 2 puntos básicos:

-Magnitud del efecto de relevancia clínica (punto de vista clínico y estadístico)

Punto de vista clínico: (subjetivo)-variabilidad de los resultados en un medio asistencial

-En estudios de no inferioridad y bioequivalencia: valor delta (valor de la media de diferencias mínimas clínicamente relevantes)

Inst itucionesInstitucionesAdministraciones Administraciones Corporaciones/SociedadeCorporaciones/SociedadessCIMsCIMs Medios de comunicaciónMedios de comunicaciónInternetInternet

USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS

PacientPacientee

Profesionales Profesionales de la Saludde la SaludPrescripciónPrescripciónInformación Información objetiva de calidad, en el momento objetiva de calidad, en el momento oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada. Administración SeguraAdministración Segura

FarmacéuticoFarmacéuticoDispensación/Consejo Dispensación/Consejo Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF)

Laboratorio F.Laboratorio F.Ficha TécnicaFicha TécnicaPromociónPromociónPublicidad Publicidad ProspectoProspectoInformación directa Información directa (DTC)(DTC)

USO SEGUROMEDICAMENTOS

Mulrow et. al. Ann Intern Med 1997;126:389-391

Factores que Influyen en la Decisiones Clínicas

Generación de la Evidencia• RCTS fueron recomendados en 49 de las 100

CER prioridades de investigación identificadas por el IOM

• “La paradoja de la RCTS es que es la mejor manera de evaluar si una intervención funciona, pero sin duda la peor forma de evaluar que se beneficiarán de ella.” (Mant. Lancet 1999;353:743-46)

• Saber si un tratamiento es eficaz es necesario pero no suficiente para saber si es efectivo

Transformando los Ensayos Clínicos;Objectivos:

Aumentar la eficiencia estructural, organizacional y operacional • Reclutamiento• Estandarización de acuerdos• Calidad de la monitorización

Aumentar el diseño analítico y la eficiencia• Reducir el tamaño de la muestra, tiempo y costos

Ensayos más ´tiles para los que toman decisiones • Ensayos clínicos pragmáticos

Luce BR, Kramer JM, Goodman SN, Connor JT, Tunis S, Whicher D, Schwartz JS. Rethinking randomized clinical trials for comparative effectiveness research: The need for transformational change. Annals of Internal Medicine. 2009;151:206-209.

Reflexión• Cómo diseñar los RCTs para el mejor beneficio

de la CER?• Cuando y cómo los estudios observacionales

complementan a los estudios experimentales para responder las preguntas de la CER?

RCTs ≡ eficacia

Estudios Observacionales ≡ efectividad

Relaciones entre los Procesos de la Evidenicia: EBM, CER, and HTA

International Working Group for HTA Advancement. Luce BR, Drummond MF, Jonsson B, Neumann PJ, Schwartz JS, Siebert U, Sullivan SD. EBM, HTA, and CER: Clearing the Confusion. Milbank Memorial Fund Quarterly. In press.

Proceso de la Evidencia

International Working Group for HTA Advancement. Luce BR, Drummond MF, Jonsson B, Neumann PJ, Schwartz JS, Siebert U, Sullivan SD. EBM, HTA, and CER: Clearing the Confusion. Milbank Memorial Fund Quarterly. In press.

Como los Métodos Estadísticos Contribuyen a la Investigación de la Efectividad Comparativa ?

Comunicación de la Evidencia: divulgación de los

hallazgos

Generación de Evidencia:

Análisis prospectivos y

retrospectivos de bases

secundarias como registros médicos

Síntesis de la Evidencia:

analisis costo-efectividad y modelos de

decisión

Síntesis de la Evidencia: revisiones

sistemáticas and meta-

analisis

Generación de Evidencia:

Ensayos Clínicos y estudios

observacionales

Traslación de la Evidencia:

generación de la información para la

toma de decisiones, como guías de práctica

clínica

Priorizar los Vacios en la generación de evidencia, sintesis,

comunicación o traslación

DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICAGRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA

-Comité de Farmacovigilancia. Clínica Universidad de La Sabana. Acta 19. Enero 2012.

- IV encuentro Internacional de Farmacovigilancia. Noviembre 2011. OPS, INVIMA, MPS

Frecuencias de tipo de PRM por grupos farmacológicos

Incidencia de problemas relacionados con medicamentos durante la estancia hospitalaria

Ochoa A, Molina J, García JC, Oliveros H

Eventos Adversos a los Medicamentos en el Servicio de UrgenciasLehman C, Garcia JCLehman C, García JC

Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad de La

Sabana.Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC

Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad

de La Sabana.Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC

INFORMACION TERAPEUTICA

Educación Continuada

El Soñador: 1999

El fundador: 2008

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