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El hígado en la FQPValoración de la enfermedad y conducta

Dra. M Camila Sanchez

HEPATOLOGÍA INFANTILHOSPITAL ITALIANO DE BUENOS AIRES

OBJETIVOS

mariacamila.sanchez@hiba.org.ar

•Describir tipos de presentación de enfermedad hepática en FQ•Delinear guías de manejo •Rol del trasplante hepático

EPIDEMIOLOGÍA

•La enfermedad hepática es la 3º causa de muerte enFQ no pulmonar•La enfermedad hepática representa el 2,5% de lamortalidad en FQ•33% presentan enfermedad hepatobiliar clínicamentesignificativa

EPIDEMIOLOGÍA

•5-10% cirrosis multilobular en la primer década devida•La mayoría de estos desarrollará signos de HTP y sus complicaciones (hemorragia variceal) en la segunda década de la vida. •La insuficiencia hepática es un evento tardío, raro en la edad pediátrica!!

-EHFQ se presenta en los primeros años de vida-

En un estudio prospectivo, la incidencia de EHFQ fue 2.5 en 100 paciente/año durante los primeros 10 años (95% IC: 1.8–3.3), disminuyendo significativamente

durante la segunda década de vida

Mutación cromosoma 7 (CFTR): expresión anormal del CFTR en el epitelio biliar (bilismenos fluida y alcalina, acumulación, precipitación e hiperviscosidad, causaobstruccion biliar y fibrosis periportal progresiva focal)

OBJETIVOS

MANIFESTACIONES HEPATOBILIARES (Kelly 2008)

Tipo de lesión Manifestación clīnica frecuencia

Propias del defecto CFTR Cirrosis biliar focal 20-30%

Cirrosis biliar multilobular 10%

HTP 2-5%

Colestasis Neonatal <10%

Colangitis esclerosante silente

microvesícula 30%

colelitiasis 15%

Lesiones Iatrogénicas Esteatosis hepática 25-60%

hepatotoxicidad No definido

Lesiones por efecto de un proceso extrahepático

Congestión hepática rara

Estenosis biliar rara

FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA EHFQ

•Nutricionales: déficit de ácidos grasos esenciales, carnitina,oligometales•Hormonales•Antioxidantes•Medicamentos•Hepatitis virales•Cirugías abdominales•NPT

FACTORES DE RIESGO

•Insuficiencia pancreática: esencialmente todos EHFQ•Alelo ZZ alfa 1 antitripsina: Odds ratio 5•Sexo masculino•Íleo meconial??•Severidad de enfermedad pulmonar

FORMAS MÁS FRECUENTES DE PRESENTACIÓNDE ENFERMEDAD HEPÁTICA

•Hepatomegalia•Aumento de transaminasas•Estudios de imágenes anormales•Problemas biliares: Litiasis vesicular, micro vesícula, CEP•NAFLD•Colestasis neonatal•Cirrosis focal o multilobular/ HTP

Debray. J Cystic Fibrosis 2011.

ALTERACIÓN DEL LABORATORIO•Ling: Arch Dis Chil 1999:126 children with CF, 4 ys42% with AST/ALT >ULN at start, 80% atfollow up

•Lamireu: J Hepatol 2004241 patients, 8 ys27% with AST/ALT >ULN

•Colombo:Hepatology2002177 CF patients in screening program50% with 2 of 3 enzymes >ULN at leastonce

•Woodruff: JPGN 2007383 patients identified at newbornscreening50% ALT >1.5 xULN; 25% GGT>1.5xULN

ALTERACIÓN IMÁGENES

Ecografía doppler hepática/CRMN/TAC•Hígado: Tamaño, textura, nodularidad, esteatosis•HTP: Esplenomegalia, ascitis, shunts espontáneos, flujos•Dilatación de la vía biliar•Microvesícula•Distensión vesícula•Litiasis vesicular (bilirrubinato de calcio)

ALTERACIONES IMAGENES

•LIng et al:124 children with CF – 35% ultrasound abnormality (size,texture, scalloping or flows) – 67% at 4 year follow up

• Colombo: 189 patients with CF – 51% with heterogeneous liver – 11% cirrhosis

•Lenaerts: 106 children with CF U/S followed 10 years – 15% became heterogeneous, 5% nodular – 2/3 of heterogeneous progressed

•Williams: revisión 9 años-falta de correlación entre aumento AST/ alteración ecografía 24%

COLESTASIS NEONATAL

•Colestasis: 5% de los niños con FQ•En los lactantes, el diagnóstico diferencial incluye ABV, déficit a1AT, infecciones virales•Puede presentarse con ascitis y anemia•Asociación con íleo meconial•Puede simular un cuadro de obstrucción biliar: diagnosticar y evitar cirugías innecesarias!!

Magoffin: Pediatric Pulmonol 2002

ESTEATOSIS HEPÁTICA

• La esteatosis hepática se presenta en el 23-67% de los pacientes con FQ (30% modera a severa en 1 serie) en todas las edades

• NAFLD puede presentarse en el contexto de desnutrición, déficit de nutrientes e insulino resistencia

• Relación entre NASH y cirrosis en FQ ??

Kelly: Diseases of the Liver and Biliary System in Children 2008 Lindblad: Hepatology 1999

HISTOLOGíACIRROSIS BILIAR FOCAL

• Maurage: JPGN 1989:Autopsies evaluated in 38 of 73 deaths – 5 normal, 9 steatosis, 8 hypoxia – 16 (42%) biliary cirrhosis ( 6 multilobular)

• Oppenheimer: Perspect Pediatr Pathol 1975 – Focal biliary cirrhosis on autopsy: Infants <3 months 10%, children >1 year 27%

• Vawter: Pathol Ann 1979:– Prevalence in adult autopsy studies up to 72%

FIBROSCANHerramienta útil para identificar y cuantificarEHFQ

Witter (J Cyst Fibros. 2009): 66 FQ vs 59 controles:

EH clinica: 11.2 kPa vs 5.1 kPaEH bioquimica: 7.4 kPa vs 5.4 kPaEH Ecografica: 8.2 kPa vs 4.3 kPa

FIBROSCAN

• EHFQ (n 12/18) presentaron várices esofágicas por VEDA tuvieron valores deFibroscan más altos que los que no presentaron várices, mediana 22.4 kPa (14.4-30.4kPa) vs. 7.9 kPa (4.4-13.7 kPa) (p=0.01).•Tomando como valor de corte 12 kPa, 4 pacientes sin VE podrían haber evitado VEDA

Malhrunot et al. ( J Cys Fibros 2011)

CIRROSIS

MARCADORES SEROLÓGICOS PARA DETECCIÓN TEMPRANA DE FIBROSISColágeno tipo IV (CL-IV)TIMP-4 (inhibidor tisular metaloproteinasa)hPH (prolyl hidroxilasa)Glutation 5-transferasa

•Pereira et al. (J Hepatol 2004) demostró niveles CL-IV, TIMP-4, hPH(en etapas tempranas de fibrogénesis, volviendo a valores normales en fibrosis avanzada)•Wyatt et al. (Arch Dis Child 2002) 74 pac FQ vs 293 controles sanos, aquellos con EHFQ valoresde acido hialurónico•Rath et al. (PloS One 2013) TIMP-4, Endoglobina y correlaciona con el grado de fibrosis

OBJETIVOS

EHFQ= 2 o + VARIABLES PRESENTES

1 Examen físico anormal

a Hepatomegalia confirmada por Ecografía

b Esplenomegalia confirmada por Ecografía

2 Alteración del hepatograma #

3 Compromiso hepático por Ecografía

# aumento ALT/AST/GGT >VN en 3 determinaciones consecutivas durante 12 meses y luego de excluir otras causas de compromiso hepático

Debray et al (2011)

DIAGNÓSTICO

Screening anual FQ :•Examen físico/abdominal •Laboratorio (AST, ALT, GGT, FAL, TP, plaq)•Ecografía abdominal, TAC/CRMN (sospecha compromiso biliar)

EHFQ:•Control anual por hepatólogo infantil para evaluar progresión de cirrosis y evitar o tratar el desarrollo de HPT y sus complicaciones ( varices esofágicas, sme hepatopulmonar, hipertensión portopulmonar, hiperesplenismo, insuficiencia hepática)Ecocardio con burbujasControl anual de aFPControl anual factores de coagulación (II, VII, IX, X)Amonio

CONTROL ANUAL (LAB, Examen clínico)

hepatomegalia+/- esplenomegalia Aumento AST/ALT/GGT/FAL

NO SI NO

Control anual Control anualECO ABD

Sugestivo EH+/- HTP NOEHFQ

• UDCA, ADEKS, nutrición

várices Considerar Biopsia/VEDA Normal• B bloq, IBP, banding

SEGUIMIENTO

• Cirrosis, esplenomegalia y/o signos de hiperesplenismo:VEDA para screening VE normal: repetir cada 2-3 años

várices presentes: repetir anualmente y tratar

• Cualquier signo sugestivo de sangrado GI (anemia microcítica ferropénica) debería adelantar VEDA

• OJO: Várices rectales

SEGUIMIENTO

Otras recomendaciones:

CI AAS y AINES, para prevenir sangrado por gastropatía HTP y várices GVacunar HAV, HBVTratamiento de várices grandes (=>2) con signos rojos para prevenir sangrado:

Ligadura (y no escleroterapia) hasta erradicaciónCI alcohol

TIPS: en pacientes con sangrado recurrente (tanto para tratamiento a largo plazo de la HTP y como puente al Tx hepático)

TRATAMIENTOUDCA

El único tratamiento que podría prevenir o evitar la progresión EHFQAumentar flujo biliarReemplaza ac. biliares potencialmente tóxicosAgente citoprotectorEstimula la secreción de bicarbonato en el tracto biliar

Dosis 20 mg/kg/d cada 8/12 hs alteración por imágenes y/o aumento persistente de enzimas hepáticas

•Estudio retrospectivo, mayor prevalencia EHFQ en aquellos con antecedente de íleo meconial y retraso en inicio de tratamiento con UDCA

Siano et al. J Cyst Fibros 2011

UDCA en EHFQ•Estudios han demonstrado:– mejoría del laboratorio (RCT)– mejoría en la histología (limited data)

•Efecto desconocido sobre Tx hepático/mortalidad

•Revisión de Cochrane (actualizada en 2010)“insuficiente evidencia para justificar su uso rutinario”

• Estudios con mayor número de pacientes son necesarios

OBJETIVOS

INDICACIONES DE TRASPLANTE HEPÁTICO

1. Compromiso hepático gradual que no responde al tratamiento estándar (alb<3 g/dl, caída del TP que no corrige con vit K)

2. Presencia de ictericia o ascitis3. Sangrado variceal no controlado con tratamiento convencional4. Desarrollo de Sme Hepatopulmonar o HTPP5. Desnutrición severa que no responde a la terapia nutricional intensiva6. Pobre calidad de vida secundaria al compromiso hepático7. Deterioro de la enfermedad pulmonar (VEF1/CVF <50%)

TRASPLANTE HEPÁTICO

•El TH tiene el potencial de curar la enfermedad hepática, pero los pacientes deben sercuidadosamente seleccionados, y SOLO aquellos con función pulmonar preservada deberían serconsiderados para trasplante

•La evaluación pre-TH debe considerar la función pulmonar y cardíaca para establecer lanecesidad de un trasplante asialdo o combinado.

•Algunos pacientes se beneficiarían de un TH temprano y electivo, antes del deteriorosignificativo e irreversible pulmonar y nutricional

•Ha sido reportado una mejoría y estabilización de la función pulmonar post TH, argumentandoen favor de un TH temprano.

Fridell J, Mazariegos GV, et al.J Pediatr Surg 2003Lamireau T. Can J Gastroenterol 2006.

• Los resultados en TH aislado son muy alentadores, con tasas de sobrevida muy similares alas de otras indicaciones

• Los criterios de selección para TH electivo y el momento de su indicación (timing) no hansido aún bien establecidos, sin embargo, las indicaciones difieren de las de otrasenfermedades hepáticas

• Parámetros extra-hepáticos importantes: deterioro progresivo del estado nutricional apesar de un adecuado soporte, deterioro de la función pulmonar y recurrentes infeccionesrespiratorias por bacterias MR con frecuentes hospitalizaciones.

• Evidencia creciente que el pobre crecimiento y estado nutricional se asocian a un deteriorode la función pulmonar y una alta tasa de mortalidad post Trasplante.

Milkiewicz P, Kelly D, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002

Función pulmonar en EHFQ• Estudio caso/control 60 niños con EHFQ con seguimiento 7 años: – FEV1 65% CFLD, 73% controls, p = 0.1 – Annual decline 2.2% CFLD, 1.5% controls, p = 0.2

• Estudio caso/control CFF Registry 3 años preTX hepático:–FEV1 71% CFLD, 75% controls, p = 0.012

Rowland. Am J Gastroenterol 2011.Miller. Pediatr Pulmonol 2010.

POST TRASPLANTE HEPÁTICO

•Nutrición - BMI mejoran post TH•Diabetes (20-75%) •Función pulmonar: 193 pacientes CFF Registry 1989-2007:Función pulmonar post Tx HepáticoFEV1 postTH (annual decline): CFLD 1.53%, contr 2.2% p=0.125

Colombo:Transpl Int 2005.Mekeel:Liver Transpl 2007.

Miller: Pediatr Pulmonol 2010.

TH en EHFQ: 203 pacientes (UNOS Database)

Indicaciones: Insuficiencia hepática Otras:•DNT•Hemorragia variceal dificil tratamiento•Ascitis refractaria•Encefalopatía•HCC

• SV 5 86% niños, 73% adultos

M e n d i z a b a l L i v e r Tr a n s p l 2 0 1 1

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la correcta?

a. El sangrado variceal no controlado con tratamiento convencional constituyeuna indicacion de trasplante hepáticob. La enfermedad hepática representa el 25% de la mortalidad en FQc. La colocación de un TIPS podría indicarse en pacientes con sangrado recurrented. a y c son correctase. Todas son correctas

¿Qué estudio solicitaría en primer lugar en un paciente conhiperesplenismo y nodularidad hepática por ecografía?

a. Biopsia hepáticab. Video endoscopia digestiva alta con posibilidad de bandingc. Fibroscand Colangioresonanciae. Alfa feto proteína

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