EPOC y déficit de alfa 1 antitripsina. · 2018. 5. 16. · Casas Maldonado F. En: Soto Campos JG,...

EPOC y déficit de alfa 1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde la Atención Primaria

Dr. Manuel Barros Monge Profesor Adjunto de Medicina, Universidad de Valparaíso. Servicio de Medicina Interna, Hospital Carlos Van Buren

Agenda

¿Qué es el déficit de alfa 1 antitripsina y en quién sospecharlo?

Consecuencias del déficit de alfa 1 antitripsina

Tratamiento

PLATINO: Estudio de prevalencia de

EPOC en América Latina

Menezes AM et al. Lancet 2005; 366: 1875-81

EPOC GOLD 2018

GOLD Report 2018

Disponible en www.goldcopd.org

Menezes AM et al. Lancet 2005; 366: 1875-81

Exposición a partículas o gases nocivos

OR 2,48 si > 200 hrs/año

Exposición ambiental Partículas (10/2,5 uM) o gases nocivos

Liu S, Zhou Y, Liu S et al. Thorax 2017;72:788–795.

Factores que influyen en el desarrollo y progresión de la EPOC

http://www.goldcopd.com/

Factores que influyen en el desarrollo y progresión de la EPOC

Genes

Edad y género

Crecimiento y desarrollo pulmonar

Exposición a partículas Tabaco, Biomasa, Contaminación ambiental

Estado socioeconómico

Asma/Hiperreactividad bronquial

Bronquitis crónica

Infecciones

http://www.goldcopd.com/

Factores que influyen en el desarrollo y progresión de la EPOC

Genes

Edad y género

Crecimiento y desarrollo pulmonar

Exposición a partículas Tabaco, Biomasa, Contaminación ambiental

Estado socioeconómico

Asma/Hiperreactividad bronquial

Bronquitis crónica

Infecciones

http://www.goldcopd.com/

Factores que influyen en el desarrollo y progresión de la EPOC

Genes: déficit de alfa 1 antitripsina

Edad y género

Crecimiento y desarrollo pulmonar

Exposición a partículas Tabaco, Biomasa, Contaminación ambiental

Estado socioeconómico

Asma/Hiperreactividad bronquial

Bronquitis crónica

Infecciones

http://www.goldcopd.com/

¿Qué es la alfa 1 antitripsina?

Proteína sintetizada en el hígado como reactante de fase aguda (antiinflamatoria)

Antiproteasa, presente en suero (40%) y en espacio extracelular (60%)

Déficit de alfa 1 antitripsina*

producido por enfermedad congénita

Mutación cromosoma 14

puede provocar enfisema pulmonar o hepatopatía cuando es severo

*Valor normal en suero: 100-220 mg/dl

Casas Maldonado F. En: Soto Campos JG, coordinador. Manual de Diagnóstico y

Terapéutica. 3.ª ed. Madrid: Ergon; 2016. p. 359-66.

Vidal R y cols. Arch Bronconeumol. 2006;42:645-59.

Rachelefsky G, Hogarth DK. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(4):833-838.

Déficit alfa 1 antitripsina Causa y consecuencias

Alelo Mutación2 Categoría3 Nivel sérico de

AAT 4 Riesgo de

enfermedad3

M No Normal 100% Ninguna

S Glu264Val Deficiencia 40-70% ¿Ninguna?

Z Glu342lys Deficiencia 10-15% Pulmonar Hepática

Null Varias Nulo No detectable Pulmonar

Nivel protector: por encima de 57mg/dL (11µmol)

Vidal R, Blanco I, Casas F, Jardí R, Miravitlles M; Comité del Registro Nacional de

Pacientes con DAAT. Diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1-antitripsina.

Arch Bronconeumol. 2006;42:645-59.

Déficit alfa 1 antitripsina Enfermedad autosómica dominante

Vidal, R. et al. Arch Bronconeumol. 2006; 42(12): 645-59. 2

El déficit de AAT se debe a mutaciones en el

cromosoma 14.

Orphanet Report Series – Prevalence and incidence of rare diseases: Bibilographic data. March 2016.

Es una de las enfermedades raras de mayor prevalencia. Más frecuente que hipertensión arterial pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática o fibrosis quística.

*El DAAT severo (concentración sérica >35% del valor medio o 50 mg/dl, está relacionado en más del 95% de los casos con genotipos PiZZ.

Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología

Blanco . International Journal of COPD 2017:12 561–569

Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología

Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología

10 a 15%

Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología

10 a 15%

85 a 90%

- Asintomático

- Sintomático

Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología

Stoller JK et al. Chest 2005; 128:1989.

Campos MA et al. Chest. 2005;128:1179-1186.

Vidal R. et al. Arch Bronconeumol. 2006; 42(12): 645-59.

World Health Organization. Bull World Health Organ. 1997;75(5):397-415

Estudios han demostrado que: - EEUU

- 7 años entre inicio síntomas y diagnóstico - 43% ha visitado > 3 médicos - 12% ha visitado > 12 médicos

- España - 10 años entre inicio de síntomas y diagnóstico

Enfermedades relacionadas con el déficit de la AAT

Enfisema pulmonar Déficit de AAT provoca un disbalance en proteasas- antiproteasas1

Hepatopatías se relacionan con la acumulación intrahepática de polímeros

Otras

- Cáncer (vejiga, vesícula biliar, pulmón y linfomas).

- Vasculitis sistémicas y paniculitis necrosante.

1. Vidal R y col. Arch Bronconeumol. 2006;42:645-59

2. Sveger T. N Engl J Med. 1976;294:1316-21.

3. Stockley RA. Alpha1-antitrypsin: more than just deficiency. Thorax.2004;59:363-4.

Parr DG et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1172-1178

Holme J y Stockley R. Chest 2007; 132:909–915

64 % basal

36 % apical

Enfisema basal en adulto joven y no fumador

Sospecha clínica

DAAT Variabilidad de presentación radiográfica

Silverman EK y Sandhaus RA. N Engl J Med 2009;360:2749-2757 .

Normal Bronquiectasias Enfisema

predominante en lóbulos superiores

Enfisema panacinar predominio basal

Déficit A1AT en EPOC por severidad

Rahaghi F. COPD 2012; 9:352–358

0

2

4

6

8

10

12

14

GOLD II GOLD III GOLD IV Total

Leve (MS,MZ,SS)

Severo (SZ,ZZ)

% p

acie

nte

s

GOLD II 1689

GOLD III 1117

GOLD IV 346

Total 3152

Déficit alfa 1 antitripsina Función pulmonar

183 3454

Greulich T et al. Eur Respir J 2017; 49: 1600154

Características tradicionalmente asociadas a Déficit de Alfa 1 AT

Joven

Alteración funcional grave/muy grave

Bajo índice de masa corporal

Enfisema grave

No fumador

¿Podemos hacer algo?

Diagnóstico Medición en gota seca

Una vez a todo paciente con EPOC

Lascano J y Campos MA. Postgraduate Med 2017. DOI 10.1080/00325481.2017.1381539

Cribado por la técnica de gota seca

Dra CH Da Costa

Presentado en ALAT 2016, Santiago

Proyecto de Investigación

Responsable: Dr. Manuel Barros Monge

Comisión EPOC

Prevalencia e impacto del déficit de alfa1 antitripsina en pacientes con EPOC

Valparaíso

Coquimbo

Punta Arenas

Universidad Católica

Padre Hurtado

Universidad de Chile

Instituto Nacional Tórax

Viña del Mar (2) Quillota

Talca

Antofagasta

Puerto Montt

Proyecto de Investigación Prevalencia del déficit de alfa-1 antitripsina en pacientes con EPOC

¿Podemos hacer algo?

Diagnóstico Medición en gota seca

Una vez a todo paciente con EPOC

Manejo

Cesación de tabaquismo

Terapia de reemplazo

Lascano J y Campos MA. Postgraduate Med 2017. DOI 10.1080/00325481.2017.1381539

Estudios de tratamiento reemplazo

Author Year Type Common name

Endpoint(s)

Seersholm 1997 Case Control German/Danish FEV1

AAT Registry Study Group

1998 Case Control NIH Registry FEV1

Dirksen 1999 RCT Danish/Dutch CT Densitometry/FEV1

Wencker 2001 Self Control Pre/Post Tx FEV1

Chapman 2005 Case Control Canadian FEV1

Dirksen 2009 RCT EXACTLE CT Densitometry

Chapman 2015 RCT RAPID CT Densitometry

• Seersholm N, Wencker M, Banik N, Viskum K, Dirksen A, Kok-Jensen A, et al. Eur Respir J 1997;10:2260–2263

• Vreim CE, Wu M, Crystal RG, Buist AS, Burrows B, Cohen AB, et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;158(1):49–59.

• Wencker M, Banik N, Buhl R, Seidel R, Konietzko N. Eur Respir J 1998; 11(2):428–433.

• Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, Stoel B, Hutchison DCS, Ulrik CS, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(5):1468–1472

• Chapman KR, Bradi AC, Paterson D, Navickis RJ, Wilkes MM. Proc.Am.Thorac.Soc. 2005; 2: A808.

• Dirksen A, Piitulainen E, Parr DG, Deng C, Wencker M, Shaker SB, Stockley RA. Euro Resp J 2009;33:1345-53

• Chapman K et al. Lancet 2015 385: 360

Estudios de tratamiento reemplazo

Author Year Type Common name

Endpoint(s)

Seersholm 1997 Case Control German/Danish FEV1

AAT Registry Study Group

1998 Case Control NIH Registry FEV1

Dirksen 1999 RCT Danish/Dutch CT Densitometry/FEV1

Wencker 2001 Self Control Pre/Post Tx FEV1

Chapman 2005 Case Control Canadian FEV1

Dirksen 2009 RCT EXACTLE CT Densitometry

Chapman 2015 RCT RAPID CT Densitometry

• Seersholm N, Wencker M, Banik N, Viskum K, Dirksen A, Kok-Jensen A, et al. Eur Respir J 1997;10:2260–2263

• Vreim CE, Wu M, Crystal RG, Buist AS, Burrows B, Cohen AB, et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;158(1):49–59.

• Wencker M, Banik N, Buhl R, Seidel R, Konietzko N. Eur Respir J 1998; 11(2):428–433.

• Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, Stoel B, Hutchison DCS, Ulrik CS, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(5):1468–1472

• Chapman KR, Bradi AC, Paterson D, Navickis RJ, Wilkes MM. Proc.Am.Thorac.Soc. 2005; 2: A808.

• Dirksen A, Piitulainen E, Parr DG, Deng C, Wencker M, Shaker SB, Stockley RA. Euro Resp J 2009;33:1345-53

• Chapman K et al. Lancet 2015 385: 360

*Kaplan–Meier Curvas de mortalidad acumulada en

sujetos con VEF1 inicial <50% (p<0.001)

The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:49-59

Estudio Observacional: Registro de NHLBI

RAPID Study Design

93 subjects

Zemaira 60 mg/kg

weekly for 2 years 180 Subjects with

Alpha-1 and

Emphysema 87 subjects

Placebo weekly for

2 years

Study listed with

ClinicalTrials.gov

Dec 2005

First patient in

March 2006

Last patient out

Sept 2012

Chapman et al. Lancet 2015; 385:360-68

Decline in Adjusted Lung Density and 95%CIs Over Time (Change from Baseline)

A1-PI

Chapman et al. Lancet 2015; 385:360-68

Decline in Adjusted Lung Density and 95%CIs Over Time (Change from Baseline)

A1-PI

Chapman et al. Lancet 2015; 385:360-68

¿Podemos hacer algo?

Diagnóstico Medición en gota seca

Una vez a todo paciente con EPOC

Manejo

Cesación de tabaquismo

Terapia de reemplazo

Diagnóstico en familiares

Lascano J y Campos MA. Postgraduate Med 2017. DOI 10.1080/00325481.2017.1381539

Pesquisa de pacientes

Ventajas

Disminución de progresión de enfermedad

Evitar precozmente factores de riesgo

Intervención más intensa en cesación

Desventajas

Efectos psicosociales

Impacto económico

Discriminación genética

Conclusiones

Existe un importante subdiagnóstico

El diagnóstico de déficit de alfa1 antitripsina requiere sospecha por parte del clínico, y facilidades para confirmarlo

Sin diagnóstico no hay tratamiento

Conclusiones

Déficit de alfa1 antitripsina no es una enfermedad rara.

De Serres FJ. Environ Health Perspect 2003; 111: 1851–1854

Es una enfermedad

raramente diagnosticada