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Estadística aplicada a la Investigación Clínica
Dr. José Javier GarcíaProf. Asociado Facultad Medicina (UAM)
Director General Adjunto PIVOTAL
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Versión 1: 21 Dic. 2010
Estadística aplicada a la Investigación Clínica
Dr. José Javier GarcíaProf. Asociado Facultad Medicina (UAM)
Director General Adjunto PIVOTAL
Sumario
Tipos de estudios. Fases de Ensayos Clínicos1
Ensayos Fase I: Objetivo, Diseños2
Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3
Page 2
Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3
Ensayos Fase III: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico4
Estudio experimental vs Observacional
Observacional: No hay intervención por parte del investigador- Estudios epidemiológicos,
- Transversales- De seguimiento: prospectivos, retrospectivos
- Registros
Experimental: Ensayos clínicos- Controlado
- Negativo: Placebo- Positivo: Otro fármaco
- Aleatorizado- Enmascarado:
- Simple ciego- Doble ciego- Doble dummy
Tipos de Estudios
Page 3
Estudio experimental vs Observacional
Observacional: No hay intervención por parte del investigador- Estudios epidemiológicos,
- Transversales- De seguimiento: prospectivos, retrospectivos
- Registros
Experimental: Ensayos clínicos- Controlado
- Negativo: Placebo- Positivo: Otro fármaco
- Aleatorizado- Enmascarado:
- Simple ciego- Doble ciego- Doble dummy
Fases de los Ensayos Clínicos
Fase I Fase II Fase III Fase IV
Page 4
•Pocos pacientes•Objetivo: Caracterizar elfármaco y Tox. Limit dedosis• Diseño: No controladoNo Enmascarado
•Decenas de pacientes•Objetivo: Datos inicialesde eficacia y seguridad• Diseño: No controlado,o Control negativo,Enmascarado
•Centenas de pacientes•Objetivo: Datos definitivosde eficacia y seguridad• Diseño: Controlado,aleatorizado y Enmascarado
•Miles de pacientes•Objetivo: Eficacia en subgrupos depacientes. Seguridad: Fv,farmacogenómica. Cumplimiento,posología, etc…• Diseño: Controlado, aleatorizado,Enmascarado??, EPAS
Table of contents
Tipos de estudios. Fases de Ensayos Clínicos1
Ensayos Fase I: Objetivo, Diseños2
Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3
Page 5
Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3
Ensayos Fase III: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico4
Componentes de un Fase I de escalada de dosis
Determinación de la Máxima Dosis Tolerada
Diseños- Tradicional Escalada de Dosis (3+3)- Diseños de Titulación de Dosis Acelerada- Continual Reassessment Method (CRM)- Bayesian (ADEPT)
ESTUDIOS FASE I
Page 6
Componentes de un Fase I de escalada de dosis
Determinación de la Máxima Dosis Tolerada
Diseños- Tradicional Escalada de Dosis (3+3)- Diseños de Titulación de Dosis Acelerada- Continual Reassessment Method (CRM)- Bayesian (ADEPT)
OBJETIVO: Estimar la dosis apropiada para iniciarun estudio Fase II, asumiendo que a mayor dosismayor eficacia
DLT: Toxicidad limitante de dosis
Criterios habituales de toxicidad (NCI):- Grado 0-1:Toxicidad aceptable (ninguna o moderada)- Grado 2: Moderada toxicidad- Grado 3: Toxicidad limitante de dosis (DLT)- Grado IV: Toxicidad inaceptable (DLT)
MTD: Máxima Dosis Tolerada: Nivel de dosis conuna probabilidad de DLT menor que un porcentajepredefinido, generalmente entre un 20%-35%
ESTUDIOS FASE I
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OBJETIVO: Estimar la dosis apropiada para iniciarun estudio Fase II, asumiendo que a mayor dosismayor eficacia
DLT: Toxicidad limitante de dosis
Criterios habituales de toxicidad (NCI):- Grado 0-1:Toxicidad aceptable (ninguna o moderada)- Grado 2: Moderada toxicidad- Grado 3: Toxicidad limitante de dosis (DLT)- Grado IV: Toxicidad inaceptable (DLT)
MTD: Máxima Dosis Tolerada: Nivel de dosis conuna probabilidad de DLT menor que un porcentajepredefinido, generalmente entre un 20%-35%
Basada en los estudios preclínicos
Históricamente: 0.1 MELD10- La décima parte de dosis que mata un 10% de los ratones- Esta dosis se ha demostrado segura cuando no existe una gran
variabilidad interespecie con una segunda especie (ratas, perros…)
Problemas:- Éticos: podemos empezar con dosis muy bajas exponiendo a
pacientes a dosis claramente no eficaces- Numerosos escalones de dosis- Mayor duración del estudio
Cada vez se utiliza más 0.2 MELD10, si claramente sedemuestra que no hay variabilidad interespecie
Dosis de comienzo
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Basada en los estudios preclínicos
Históricamente: 0.1 MELD10- La décima parte de dosis que mata un 10% de los ratones- Esta dosis se ha demostrado segura cuando no existe una gran
variabilidad interespecie con una segunda especie (ratas, perros…)
Problemas:- Éticos: podemos empezar con dosis muy bajas exponiendo a
pacientes a dosis claramente no eficaces- Numerosos escalones de dosis- Mayor duración del estudio
Cada vez se utiliza más 0.2 MELD10, si claramente sedemuestra que no hay variabilidad interespecie
Habitualmente basada en la regla modificada deFibonacci, por la que en cada incremento de escalónse va reduciendo el incremento relativo (100%, 65%,50%, 40%, 30% A 35% y así en adelante)
Problema: este esquema puede llevar a muchosescalones y por tanto muchos pacientes subtratadospara el ensayo
Actualmente se utilizan sistemas más agresivos en lasetapas iniciales, basados en datos farmacocinéticos ymodelos estadísticos
Incremento de dosis
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Habitualmente basada en la regla modificada deFibonacci, por la que en cada incremento de escalónse va reduciendo el incremento relativo (100%, 65%,50%, 40%, 30% A 35% y así en adelante)
Problema: este esquema puede llevar a muchosescalones y por tanto muchos pacientes subtratadospara el ensayo
Actualmente se utilizan sistemas más agresivos en lasetapas iniciales, basados en datos farmacocinéticos ymodelos estadísticos
2ª Reunión de Metodología Schering Plough, Madrid 7-8 Abril
Regla Tradicional de Escalada (TER)
Por cada escalón se incluyen 3 pacientes:
Si hay 1 DLT se incluyen 3 más:- Si no apareciera otra DLT (1/6) se escala- Si apareciera otra DLT (2/6) se ha excedido la MDT
Se baja un escalón y se incluyen 3 pacientesmás, si no hay más de 1 TLD esa sería laMDT para el Fase II
Diseños de escalada
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Regla Tradicional de Escalada (TER)
Por cada escalón se incluyen 3 pacientes:
Si hay 1 DLT se incluyen 3 más:- Si no apareciera otra DLT (1/6) se escala- Si apareciera otra DLT (2/6) se ha excedido la MDT
Se baja un escalón y se incluyen 3 pacientesmás, si no hay más de 1 TLD esa sería laMDT para el Fase II
TER: ejemplo
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Diseño de Titulación de Dosis Acelerada
En la primera dosis se incluye un solo paciente
Se escala al siguiente si:- Si no hay un grado 3-4 de toxicidad- Como mucho 1 paciente con grado 2 de toxicidad
Si cambia a TER si:- Aparece un grado 3 o 4- Si tenemos 2 pacientes con grado 2
Se escala de 1 en 1 hasta la primera TLD posteriormente se cambia aTER, una toxicidad grado 2 nos anuncia la proximidad del cambio
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En la primera dosis se incluye un solo paciente
Se escala al siguiente si:- Si no hay un grado 3-4 de toxicidad- Como mucho 1 paciente con grado 2 de toxicidad
Si cambia a TER si:- Aparece un grado 3 o 4- Si tenemos 2 pacientes con grado 2
Se escala de 1 en 1 hasta la primera TLD posteriormente se cambia aTER, una toxicidad grado 2 nos anuncia la proximidad del cambio
Diseños Basados en Modelos Estadísticos
Continual Reassessment Method (CRM)- Primero hay una fase de escalado (1 a 1 hasta la respuesta tóxica y
luego se cambia a CRM- La información se introduce en un modelo de regresión logística para
estimar la DMT- La regla de parada es que el intervalo de confianza no tenga una
amplitud mayor de un 15%
Bayesian ADEPT- Se utilizan técnicas bayesianas basadas en la relación logística (dosis-
respuesta- Es necesario estimar a priori, cuales son las dosis TD33 y TD50
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Continual Reassessment Method (CRM)- Primero hay una fase de escalado (1 a 1 hasta la respuesta tóxica y
luego se cambia a CRM- La información se introduce en un modelo de regresión logística para
estimar la DMT- La regla de parada es que el intervalo de confianza no tenga una
amplitud mayor de un 15%
Bayesian ADEPT- Se utilizan técnicas bayesianas basadas en la relación logística (dosis-
respuesta- Es necesario estimar a priori, cuales son las dosis TD33 y TD50
Table of contents
Tipos de estudios. Fases de Ensayos Clínicos1
Ensayos Fase I: Objetivo, Diseños2
Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3
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Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3
Ensayos Fase III: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico4
Tipos de diseño:- Habitualmente no controlados, no enmascarados- Actualmente randomizados comparativos a efectos de
clasificación de pautas de tratamiento- Otra opción estudios Fases II-III, con un fase II randomizado que
elimina la peor pauta y posteriormente pasaría a un Fase III
ESTUDIOS FASE II
Objetivo: Obtener los primeros datos de eficacia y seguridad delnuevo fármaco con el fin de poder pasar a la Fase III
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Tipos de diseño:- Habitualmente no controlados, no enmascarados- Actualmente randomizados comparativos a efectos de
clasificación de pautas de tratamiento- Otra opción estudios Fases II-III, con un fase II randomizado que
elimina la peor pauta y posteriormente pasaría a un Fase III
Fase II Fase III
Fase II randomizados
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Variable Principal de Eficacia
Clásico: Respuesta (Oncología:WHO RECIST)
Otros Subrogates End-Points (targeted therapies)- ¿Cuál es la dosis que produce un efecto biológico optimo?- ¿Realmente se produce un efecto biológico en el tumor o en el tejido?- ¿Este marcador biológico predice un beneficio clínico?- Tiempo libre de progresión?
Variable Principal de Seguridad
Acontecimientos Adversos, Clasificación y Codificación NCI,RTOG (MedDRA)
Toxicidad Limitante
ESTUDIOS FASE II
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Variable Principal de Eficacia
Clásico: Respuesta (Oncología:WHO RECIST)
Otros Subrogates End-Points (targeted therapies)- ¿Cuál es la dosis que produce un efecto biológico optimo?- ¿Realmente se produce un efecto biológico en el tumor o en el tejido?- ¿Este marcador biológico predice un beneficio clínico?- Tiempo libre de progresión?
Variable Principal de Seguridad
Acontecimientos Adversos, Clasificación y Codificación NCI,RTOG (MedDRA)
Toxicidad Limitante
Análisis de la Respuesta
Medida del efecto: Incidencia
Intervalo de Confianza (Clásico)
Curvas de supervivencia (tiempo hasta..)
Población
ITT: Intention to Treat
Per Protocolo: o Evaluable
Ausencias de dato
LOCF
ESTUDIOS FASE II
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Análisis de la Respuesta
Medida del efecto: Incidencia
Intervalo de Confianza (Clásico)
Curvas de supervivencia (tiempo hasta..)
Población
ITT: Intention to Treat
Per Protocolo: o Evaluable
Ausencias de dato
LOCF
ESTUDIOS FASE II: Análisis estadístico
Seguridad95% (p<0,05
Población
MuestraInvestig
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Resultados75%
EstimaciónIntervalo de confianza75%3% (72-78%)
Cálculo del Tamaño muestral- Error alfa o tipo I- Error beta o tipo II
ESTUDIOS FASE II: Tamaño de la muestra
Realidad
Conclusión de laprueba estadística
Ho Cierta Ho falsa
Page 20
Conclusión de laprueba estadística
Ho Cierta Ho falsa
No significativo
(no rechaza H0)
Conclusion correcta
(1-alfa)
Error beta o tipo II
Significativo
(rechaza Ho)
Error alfa o tipo I Conclusion correcta
(1-beta o potencia)
Métodos de cálculo:
Two stage: Propuesto por Gehan (1961), se basa en analizartras un número reducido de pacientes la posibilidad de noalcanzar el objetivo. Según el número de respuestas se amplíael tamaño.
Single stage procedure: Propuesto por Fleming (1982).Establece dos valores a priori, un mínimo por debajo del cualse pararía la investigación y un óptimo que superado nospermitirían pasar a un Fase III
ESTUDIOS FASE II
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Métodos de cálculo:
Two stage: Propuesto por Gehan (1961), se basa en analizartras un número reducido de pacientes la posibilidad de noalcanzar el objetivo. Según el número de respuestas se amplíael tamaño.
Single stage procedure: Propuesto por Fleming (1982).Establece dos valores a priori, un mínimo por debajo del cualse pararía la investigación y un óptimo que superado nospermitirían pasar a un Fase III
Métodos de cálculo:
Optimal two stage designs de Simon (1989), una mezcla deambos. El tamaño se determina a priori basándose en unvalor mínimo y un valor óptimo. Asimismo se establecen dosetapas con un análisis intermedio para valorar si hemosalcanzado la mínima eficacia posible. Hay dos posiblesdiseños (Minimax y Optimal)
Fases II Randomizados: Propuesto por Simon (1985). Ordenalos tratamientos según su eficacia, menor número depacientes
ESTUDIOS FASE II
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Métodos de cálculo:
Optimal two stage designs de Simon (1989), una mezcla deambos. El tamaño se determina a priori basándose en unvalor mínimo y un valor óptimo. Asimismo se establecen dosetapas con un análisis intermedio para valorar si hemosalcanzado la mínima eficacia posible. Hay dos posiblesdiseños (Minimax y Optimal)
Fases II Randomizados: Propuesto por Simon (1985). Ordenalos tratamientos según su eficacia, menor número depacientes
Publicación
Descripción del diseño, objetivo a priori y método decálculo del tamaño muestral elegido.
Método de valoración de la variable principal ysecundarias.
Definición de las Poblaciones de Análisis.
Identificación de las causas de las pérdidas.
Métodos estadísticos: Intervalo de Confianza.
ESTUDIOS FASE II
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Publicación
Descripción del diseño, objetivo a priori y método decálculo del tamaño muestral elegido.
Método de valoración de la variable principal ysecundarias.
Definición de las Poblaciones de Análisis.
Identificación de las causas de las pérdidas.
Métodos estadísticos: Intervalo de Confianza.
2ª Reunión de Metodología Schering Plough, Madrid 7-8 Abril
Table of contents
Tipos de estudios. Fases de Ensayos Clínicos1
Ensayos Fase I: Objetivo, Diseños2
Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3
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Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3
Ensayos Fase III: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico4
Tipos de diseño:- Han de ser comparativos frente al tratamiento
estándar- A ser posible enmascarados y doble ciego para evitar
sesgos- Deben de darnos una idea suficiente acerca de la
eficacia y perfil de seguridad del fármaco, para tenerla evidencia suficiente que permita su registro
ESTUDIOS FASE III
Objetivo: Obtener los datos suficientes parademostrar que la eficacia del nuevo fármaco essuperior o similar a las pautas habituales con un perfilde seguridad adecuado.
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Tipos de diseño:- Han de ser comparativos frente al tratamiento
estándar- A ser posible enmascarados y doble ciego para evitar
sesgos- Deben de darnos una idea suficiente acerca de la
eficacia y perfil de seguridad del fármaco, para tenerla evidencia suficiente que permita su registro
ESTUDIOS FASE III: ANÁLISIS
EstimaciónIntervalo de confianza44%7% (37-51%)
Seguridad95% (p<0,05)
Población
MuestraInvestig
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Resultados44%
EstimaciónIntervalo de confianza44%7% (37-51%)
0
44% 51%37%
10 20 30 40 60 80 10050 70 90
A
B63% 70%56%
A
n = 207
% (IC95%)
B
n = 206
% (IC95%)
Diferencia
% (IC95%)
Tasa de Respuesta 44 (37 - 51) 63 (56 - 70) 19 (10 - 28)
p = 0.0001
Respuesta Tumoral Pacientes con enfermedad medible basal
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19 (10 - 28)
p = 0.0001
Mejor A Mejor B0%
10% 19% 28%
DIFERENCIA EN LA TASA DE RESPUESTA (%)
Definición y tipo de estudios Fases III:- Superioridad- No-inferioridad
Implicaciones para el análisis estadístico
ESTUDIOS FASE III: DISEÑO
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Definición y tipo de estudios Fases III:- Superioridad- No-inferioridad
Implicaciones para el análisis estadístico
Estudios de Superioridad:- H0: A=B- H1: A B
ESTUDIOS FASE III
Intervalo de Confianza 95%
10% 19% 28%
Page 29
Superioridad claramentedemostrada
Superioridad demostrada
Superioridad nodemostrada
Control mejor Nuevo Fármaco Mejor0
P=0,02
P=0,05
P=0,2
Diferencia del Tratamiento
10% 19% 28%
Estudios de No Inferioridad:- H0: A<B-- H1: A>=B-
ESTUDIOS FASE III
Page 30
No Inferioridad demostrada
Control mejor Nuevo Fármaco Mejor0
Diferencia del Tratamiento
No Inferioridad no demostrada
-
ESTUDIOS FASE III
Page 31
Se puede cambiar de hipótesis?
Si con determinadas condiciones:
Ha de estar previamente indicado en el protocolo
Mejor de no-inferioridad a superioridad que viceversa.
Han de predefinirse los márgenes de no-inferioridad o deequivalencia.
Es importante el control de las pérdidas de pacientes
Desde un punto regulatorio está definido en un documento de laEMEA
ESTUDIOS FASE III
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Se puede cambiar de hipótesis?
Si con determinadas condiciones:
Ha de estar previamente indicado en el protocolo
Mejor de no-inferioridad a superioridad que viceversa.
Han de predefinirse los márgenes de no-inferioridad o deequivalencia.
Es importante el control de las pérdidas de pacientes
Desde un punto regulatorio está definido en un documento de laEMEA
ESTUDIOS FASE III
Page 33
Interpretación de un ensayo de No-Inferioridad como de Superioridad:- H0: A<B-- H1: A>=B-- H1bis: A>B
ESTUDIOS FASE III
Control mejor Nuevo Fármaco mejor
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Superioridad demostrada
Control mejor Nuevo Fármaco Mejor0
Diferencia del Tratamiento
Superioridad no demostrada
-
2% 16%9%12%
Control mejor Nuevo Fármaco mejor
Interpretación de un ensayo de Superioridad como de No Inferioridad:- H0: A<B-- H1: A>=B-- H1bis: A>B
ESTUDIOS FASE III
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No Inferioridad demostrada
Control mejor Nuevo Fármaco Mejor0
Diferencia del Tratamiento
No Inferioridad no demostrada
-
No Inferioridad demostrada
Tipos de objetivos y variable principal:
- Surrogate End-Points: Respuesta, tiempo hasta progresión,duración de la respuesta
- Composite endpoints: Eficacia, Seguridad, Calidad de Vida,Cumplimiento Terapéutico
Otros Diseños: Fases II-III, estudios secuenciales.Estudios adaptativos (modelos Bayesianos)
ESTUDIOS FASE III
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Tipos de objetivos y variable principal:
- Surrogate End-Points: Respuesta, tiempo hasta progresión,duración de la respuesta
- Composite endpoints: Eficacia, Seguridad, Calidad de Vida,Cumplimiento Terapéutico
Otros Diseños: Fases II-III, estudios secuenciales.Estudios adaptativos (modelos Bayesianos)
Cálculo del tamaño muestral, error beta o tipo II- Diferencia esperada- Error alfa y error beta
ESTUDIOS FASE III
Realidad
Conclusión de laprueba estadística
Ho Cierta Ho falsa
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Conclusión de laprueba estadística
Ho Cierta Ho falsa
No significativo
(no rechaza H0)
Conclusion correcta
(1-alfa)
Error beta o tipo II
Significativo
(rechaza Ho)
Error alfa o tipo I Conclusion correcta
(1-beta o potencia)
Análisis intermedio y reglas de parada.
Definición de las Poblaciones de Análisis- Población ITT- Población “Per Protocolo”
Análisis de subgrupos: Solo como generador de hipótesis- Protocolizado- Potencia suficiente
Métodos estadísticos de valoración de la respuesta y efectosadversos en estudios comparativos:- Porcentaje, Odds ratio, Riesgo relativo- Supervivencia, Kaplan-Meier, Hazard ratio- Otros
ESTUDIOS FASE III
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Análisis intermedio y reglas de parada.
Definición de las Poblaciones de Análisis- Población ITT- Población “Per Protocolo”
Análisis de subgrupos: Solo como generador de hipótesis- Protocolizado- Potencia suficiente
Métodos estadísticos de valoración de la respuesta y efectosadversos en estudios comparativos:- Porcentaje, Odds ratio, Riesgo relativo- Supervivencia, Kaplan-Meier, Hazard ratio- Otros
ESTUDIOS FASE III
Odds del factor= a/b
Odds sin factor= c/d
Odds ratio= Odds factor/Odds sin factor
Odds ratio=a/b
c/d
Odds ratio=axd
Factor
dc
ba
Muerte
Si
Si
No
No
ODDS RATIO
Page 39
Odds ratio=bxc
dcNo
92115
13076
EvoluciónNo Resp
B
Resp
A
Factor
206
207
222191
Odds del factor= 76/130=0,585
Odds sin factor= 115/92=1,25
Odds ratio=76/130
115/92=
76x92
130x115=0,47
Odds ratio >1 factor riesgo
Odds ratio < 1 factor protector
Alguna pregunta?
Page 40jj.garcia@pivotal.es
Alguna pregunta?
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