Estudio ECA4A. ECA4A: ÍNDICE 1.QUÉ ES EL ECA4A 2.QUÉ ES EL ATP 3.ATP, ACCIÓN ENDÓGENA 1.ATP,...

Estudio ECA4A

ECA4A: ÍNDICE

1. QUÉ ES EL ECA4A

2. QUÉ ES EL ATP

3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA

4. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA

5. PARÁMETROS DE EFICACIA

6. PARÁMETROS DE SEGURIDAD

ECA4A: ÍNDICE

1. QUÉ ES EL ECA4A

2. QUÉ ES EL ATP

3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA

4. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA

5. PARÁMETROS DE EFICACIA

6. PARÁMETROS DE SEGURIDAD

Estudio ECA4A. TÍTULOEnsayo clínico enmascarado doble ciego para búsqueda de dosificación y seguridad (II b) de evaluación de la eficacia del empleo de infusiones intravenosas de trifosfato de adenosina (ATP) en pacientes afectados de Enfermedad de Alzheimer moderada y grave.

Prueba de concepto: mejoría de variables cognitivas por estimulación de canales de K dependientes de ATP (KATP)

GENÉTICA

GENÉTICA

GENÉTICA

ATP ENSAYOS

ECA4A: DISEÑO DEL ESTUDIO (I)

Población: Pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderada o grave.

Infusión continua 6h. :- 8 pacientes recibirán ATP- 2 pacientes recibirán placebo

Inclusión: 6 meses (24 semanas) Seguimiento: 3 meses (12 semanas)

Diseño: estudio enmascarado a doble ciego, de grupos paralelos, de dosis-respuesta controlado con placebo.

20 pacientes

Duración del ensayo:

Tamaño de la muestra e intervención:

Infusión continua 24h. :- 8 pacientes recibirán ATP- 2 pacientes recibirán placebo

ECA4A: DISEÑO DEL ESTUDIO (II):

Selección

Aleatorización (4:1)Muestra: 20 pacientes

Reclutamiento: 6 meses

Seguimiento: 3 meses

Infusión ATP-disódico, 2,5g de ATP disueltos en 500ml de solución salina 0,9% de cloruro sódico*

Placebo, 500ml solución salina 0,9% de cloruro sódico

ECA4A: ALEATORIZACIÓN

Aleatorización centralizada a través del CRD

https://macro-scren.org/macro/

ECA4A: DISEÑO DEL ESTUDIO (III):

* Pauta de Dosificación:

Infusión ATP-disódico, 2,5g de ATP disueltos en 500ml de solución salina 0,9% de cloruro sódico. Se comenzarán todas las sesiones con una dosis de infusión de 20µg/kg.min con incrementos de 10µg/kg.min cada 30 minutos hasta alcanzar una dosis máxima tolerada (MTD) con un máximo de 50µg/kg.min.

Periodo de tratamiento:

2 semanas (2 administraciones separadas por una semana)

ECA4A: CALENDARIO VISITAS  SCREENING

Día -60 hasta -4Visita InclusiónDía -3 hasta -1

Visita día 1

Visita día 8

Visita final día 90

Consentimientos X        

Hª Demográfica X        

Hª Clinica X        

Criterios incl./excl. X X      

MMSE X X     X

Cogstate   X X(pre)X(post)

X(pre)X(post)

X

Exploración Física X       X

Exploración Neurológica

X       X

ECG X   X X X

Constantes Vitales X X X X X

Bioquímica, Hemograma, Orina

X   X X X

Infusiones     X X  

Supervisión punto infusión

    X X  

Seguimiento post-iv (24h)

    X X  

H+-MRS     X(pre)X(post)

X(pre)X(post)

X

EEG     X(pre)X(post)

X(pre)X(post)

Registro de AA     X X X

ECA4A: H. QUIRÓN-DEXEUS

PRE-INGRESO:Procedimiento a seguir en el centro (pacientes 6 horas):1. 15 días antes de ingreso: F. ACE avisa a H. Quirón‐Dexeus

del ingreso de 2 pacientes2. Viernes en horario de mañana: Realización de

analítica y salida de muestras hacia lab. Echevarne. Obtención de resultados de analítica y damos el visto bueno.

3. Antes del ingreso: F. ACE completa todos los documentos facilitados por H. Quirón‐Dexeus

4. Día del ingreso: Lunes 8:30h

LUNES8:30h ‐9h5. Paciente entrega documentación + copia de CI y

resumen de historial médico del paciente

9:15‐9:451. Traslado de paciente a habitación.2. Aviso a farmacia para el inicio de la preparación de la medicación.

9:45‐11:153. Realización de test Cogstate4. Realización de EEG5. Realización de RMN con secuencia de espectroscopia

11:30• Inicio de infusión11:30• Fin de infusión18:00‐19:00 pruebas POST‐INFUSIÓN*1. Realización de test Cogstate2. Realización de EEG3. Realización de RMN con secuencia de espectroscopia

* Si hubiera algún problema que supusiera la finalización precoz de la infusión, las pruebas post‐infusión deberán realizarse lo más pronto posible.

ECA4A: H. QUIRÓN-DEXEUS

ECA4A: H. QUIRÓN-DEXEUS

MARTES 18:00h ALTA

• El horario podría variar en caso de que la infusión finalizase antes o después de las 18h

• El seguimiento mínimo es de 24h post finalización de la infusión

DOCUMENTACIÓN INGRESO:- Reserva- Peticiones de analíticas- Petición de las diferentes pruebas (resonancia, EEG, ECG…)- Resumen de Historia clínica- Copia de la hoja de información al paciente y consentimiento

específica del ensayo clínico- Consentimiento de las pruebas

ECA4A: OBJETIVOS PRINCIPALES

Comprobar si el tratamiento sistémico con ATP altera el perfil de metabolismo cerebral en pacientes con Alzheimer mediante técnicas MRS.

Ajustar la infusión (dosis mínima efectiva) que promueve este cambio metabólico.

ECA4A: OBJETIVOS SECUNDARIOS

También se evaluarán:

• Comprobar si el tratamiento sistémico con ATP mejora el estado cognitivo de los pacientes con EA grave o moderada.

• Comprobar si los portadores del marcador genético del locus rs11870474 tienen una respuesta diferencial al tratamiento.

• Comprobar si se detectan cambios de actividad sináptica tras la administración del tratamiento de estudio.

• Evaluar la tasa de complicaciones asociadas a la administración de ATP.

ECA4A: CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Varones y mujeres de edades comprendidas entre los 55-85 años.

Diagnóstico de EA posible o probable de acuerdo con los criterios NIA-AA 2011.

Estadio Global Deterioration Scale (GDS) 5-6 / MMSE 15-5

El paciente vive con un familiar como cuidador principal o con un cuidador adecuado y capacitado para acompañarlo a todas las visitas de intervención y seguimiento. Paciente y cuidador con conocimiento de los idiomas locales suficientes.

El paciente y el cuidador desean participar en el estudio. Existe una alta probabilidad de que el paciente y cuidador puedan completar el estudio.

El paciente no tiene déficits sensoriales que impidan su evaluación.

El paciente recibe una medicación convencional pare AE estable. Sin cambios de tratamiento al menos 90 días antes de la selección.

El paciente recibe una medicación estable convencional para posibles comorbilidades. Sin cambios de tratamiento al menos 90 días antes de la selección.

ECA4A: CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

✘ Enfermedad neurológica grave concomitante a EA.

✘ Presencia o antecedentes de trastornos psiquiátricos con especial énfasis a los trastornos de conducta positivos asociados a EA (agresividad, agitación, delirios, alucinaciones, ansiedad).

✘ Enfermedad sistémica grave actual que pueda impedir completar el estudio.

✘ Historial de ICTUS.

✘ Historial de convulsiones y uso de anticonvulsivantes.

✘ Historial de infarto agudo de miocardio, angor pectoris, arritmias cardiacas y otros trastornos cardiovasculares graves como la insuficiencia cardiaca congestiva, aneurismas y valvulopatías.

✘ Antecedentes de diabetes mellitus y/o cuadros de hipoglucemia.

✘ Hipertensión no controlada (PAS>160mmHg y/o PAD>95mmHg)

✘ Hipotensión sistémica (PAS<86mmHg) o bradicardia (<50lpm)

ECA4A: CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

✘ Antecedentes de asma bronquial o enfermedades pulmonares que provoquen broncoespasmo o broncoconstricción.

✘ Insuficiencia renal (pacientes con restricción médica de ingestión o ingreso parenteral de líquidos).

✘ Insuficiencia hepática.

✘ Insuficiencia respiratoria (necesita suministro suplementario de oxígeno).

✘ Donación de sangre en los últimos 90 días o anemia (HB<10g/dL).

✘ Uso no estable (<30 días previos a la selección) de antidepresivos, sedantes e hipnóticos.

✘ Uso de medicamentos experimentales para EA en los últimos 60 días previos a la selección.

✘ Mujeres embarazadas o en período fértil.

✘ Acceso venoso inadecuado que impida la administración parenteral de infusiones.

ECA4A: ÍNDICE

1. QUÉ ES EL ECA4A

2. QUÉ ES EL ATP

3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA

4. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA

5. PARÁMETROS DE EFICACIA

6. PARÁMETROS DE SEGURIDAD

ESTRUCTURA DE ATP

C10H16N5O13P3

ENLACES DE ALTA ENERGÍA INESTABLES

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

Si hay O2 SUFICIENTE

ECA4A: ÍNDICE

1. QUÉ ES EL ECA4A

2. QUÉ ES EL ATP

3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA

4. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA

5. PARÁMETROS DE EFICACIA

6. PARÁMETROS DE SEGURIDAD

EFECTOS CARDIOVASCULARES

OTROS EFECTOS BIOLÓGICOS

• PULMÓN: BRONCOCONSTRICCIÓN

• CEREBRO: Favorece el sueño NREM y el REM

INTERACCIONES

• BLOQUEAN SU EFECTO:• Metilxantina (teofilina) bloquean el receptor

responsable de los efectos electrofisiológicos y hemodinámicos de la adenosina.

• Alimentos o bebidas estimulantes con metilxantinas: compiten con los receptores de adenosina en SNC• TE (teofilina) • CHOCOLATE (teobromina) • CAFÉ Y OTRAS BEBIDAS ESTIMULANTES (cafeína)

INTERACCIONES

• POTENCIAN SU EFECTO:• El dipiridamol (tb el diazepam de modo más leve)

bloquea la recaptación de adenosina (disminuye su degradación) y potencia sus efectos.

• Antagonistas Ca (verapamilo) inhiben la adenosindesaminasa potenciando efectos adenosina

• Carbamazepina: prolonga los efectos de bloqueo cardiaco de la adenosina

ECA4A: ÍNDICE

1. QUÉ ES EL ECA4A

2. QUÉ ES EL ATP

3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA

4. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA

5. PARÁMETROS DE EFICACIA

6. PARÁMETROS DE SEGURIDAD

VARAS DE MEDIR

• RM ESPECTROSCOPIA

• EEG

• CLÍNICA:• MMSE• COGSTATE

ESPECTROSCOPIA POR RM (RMS)

• Permite conocer, a partir de una RM convencional, en la que se analizan los protones en cada voxel información química del metabolismo celular:• el metabolismo tisular determinando como el ATP,

fosfocreatina y fosfatos inorgánicos, mediante la utilización de Fósforo-31.

• medir el pH intracelular, observando la variación química del pico de señal del fosfato inorgánico.

• Determinar las concentraciones de algunos compuestos como lactato, N-acetil aspartato (NAA), la creatina (Cr) y los derivados de la colina (Cho).

• cuantificar la perdida neuronal y demostrar daño neuronal reversible.

SINACTIC ACTIVITY

EEG & DEMENTIA

• Modifications of EEG rhythmicity is • not proportional to the hippocampal atrophy• directly proportional to the load of subcortical CVD.

• Two specific EEG markers, theta/gamma and alpha3/alpha2 frequency ratio is reliable associated to the atrophy of amygdalo–hippocampal complex. • theta/gamma ratio is related to MCI conversion in dementia • alpha3/alpha2 ratio is specifically related to MCI conversion in AD

• In MCI hippocampal atrophy is linked to an increase of interhemispheric coherence on frontal and temporal regions

• In subcortical CVD is linked to a decrease of coherence in fronto-parietal regions.

EEG

ECA4A: ÍNDICE

1. QUÉ ES EL ECA4A

2. QUÉ ES EL ATP

3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA

4. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA

5. PARÁMETROS DE EFICACIA

6. PARÁMETROS DE SEGURIDAD

PARÁMETROS DE SEGURIDAD

• DEFINICIÓN DE EFECTO ADVERSO

• GRADACIÓN (leve, moderado, intenso y muy intenso)• GRAVE (SAE)

• PROBABILIDAD DE RELACIÓN CAUSAL (improbable, posible, probable, muy probable, no valorable,…)

ECA4A: SeguridadAcontecimiento Adverso Grave (AAG) o (SAE)

Es cualquier acontecimiento adverso o acontecimiento adverso del producto que cause:

- Fallecimiento.

- Riesgo de la vida del paciente.

- Hospitalización o Prolongación de la misma.

- Discapacidad o invalidez permanente o significativa.

- Constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento.

- Considerado importante desde el punto de vista médico.

TODOS los SAEs deben registrarse utilizando el Formulario de Notificación de Acontecimientos Adversos Graves.

Firmado por IP

Envío vía fax o email

AA

SAE

AA: se registran en el CRD a medida que ocurren

SAE: notificación INMEDIATA 24h

ECA4A: AA vs AAG

PARÁMETROS DE SEGURIDAD

• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA (Echevarne)

• EXPLORACIONES FÍSICAS

• ECG

• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS (cuadernos especiales CRD)

PARÁMETROS DE SEGURIDAD

• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA (Echevarne)

• EXPLORACIONES FÍSICAS

• ECG

• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS (cuadernos especiales CRD)

ESTUDIO ANALÍTICO

• Hematología:• Recuento de leucocitos, Fórmula leucocitaria, Recuento de eritrocitos,

Hemoglobina, Hematocrito, Volumen corpuscular medio, Recuento de Plaquetas.

• Bioquímica:• BUN, Creatinina, Glucosa, Ca, Na, K, Cl, Mg, CO2 total(bicarbonato),

AST, ALT, Bilurrubina total, Fosfatasa alcalina, Acido úrico, Albúmina, Proteínas totales, Creatina fosfocinasa(CPK)

• Orina:• Color, Aspecto, Densidad relativa, Ph, Sangre, Glucosa, Albúmina,

Proteínas, Cetonas, Esterasa leucocitaria, Nitritos, Bilirrubina, Evaluación microscópica del sedimento.

• Otros (sólo en la visita de selección)• Tiroxina/TSH, B12, Folatos

PARÁMETROS DE SEGURIDAD

• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA (Echevarne)

• EXPLORACIONES FÍSICAS

• ECG

• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS (cuadernos especiales CRD)

EXPLORACIÓN FÍSICA

• ENFERMERÍA:• TOMA DE CONSTANTES: TA, frecuencia cardiaca, peso y

altura.

• MEDICINA:• AUSCULTACIÓN CARDIORRESPIRATORIA• EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA• PALPACIÓN ABDOMINAL

PARÁMETROS DE SEGURIDAD

• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA (Echevarne)

• EXPLORACIONES FÍSICAS

• ECG

• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS (cuadernos especiales CRD)

ELECTROCARDIOGRAMA

CLINICA ACE

CARDIOLOGÍA DEXEUS

PARÁMETROS DE SEGURIDAD

• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA (Echevarne)

• EXPLORACIONES FÍSICAS

• ECG

• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS (cuadernos especiales CRD)

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

DUDAS