Estudio SIMPLICITY

Estudio SIMPLICITY Modelo inmunológico de predicción del riesgo de infección post-

trasplante: derivación y validación en una cohorte multicéntrica

Daniel Serón, Ángel Alonso, José María Aguado (coordinadores)

Mario Fernández Ruiz

Unidad de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitario "12 de Octubre" Instituto de Investigación Hospital "12 de Octubre", Madrid

• Las complicaciones infecciosas constituyen un causa notable de morbilidad y mortalidad en receptores de trasplante renal

Proyecto PROMETEO: Estudio SIMPLICITY 30 de Noviembre de 2018

Rechazo

Infección

Defecto de inmunosupresión

Exceso de inmunosupresión

Ajuste individualizado del tratamiento inmunosupresor

• Ventajas potenciales derivadas de la aplicación de estrategias de monitorización inmunológica

• Ausencia de biomarcadores clínicamente validados y con amplia disponibilidad en la práctica habitual

• Monitorización terapéutica de niveles séricos de fármacos inmunosupresores (inhibidores de calcineurina y de mTOR)

• Exploración de la capacidad de discriminación pronóstica de parámetros inmunológicos sin especificidad antigénica por un patógeno determinado

Fernández-Ruiz M et al. Clin Transl Immunology 2014;3(2):e12.

Estrategias de monitorización inmunológica de naturaleza no patógeno-específica

Modificado de Abbas (ed). Cellular and Molecular Immunology (7ª edición)

Inmunidad innata Inmunidad adaptativa

• Niveles séricos de inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) y presencia de hipogammaglobulinemia post-trasplante1,2

• Niveles séricos de factores de complemento (C3 y C4) y presencia de hipocomplementemia post-trasplante3

• Recuento de poblaciones linfocitarias en sangre periférica (linfocitos T CD3, CD4 y CD8, linfocitos B y linfocitos natural killer) y presencia de linfocitopenia post-trasplante4,5

1. Fernández-Ruiz M et al. Am J Transplant 2012;12:2763-73.

2. Origüen J et al. Infection 2015;43:413-22.

3. Fernández-Ruiz M et al. Am J Transplant 2013;13:685-94.

4. Fernández-Ruiz M et al. Transpl Int 2014;27:674-85.

5. Fernández-Ruiz M et al. Transplantation 2014;98:e36-7.

Fernández-Ruiz M et al. Transplant Infect Dis 2017;19(1)

Caracterizar el riesgo individual de infección post-trasplante renal mediante un modelo predictivo basado en parámetros inmunológicos no patógeno-específicos

• recuento de subpoblaciones linfocitarias en sangre periférica

• niveles séricos de inmunoglobulinas

• niveles séricos de factores de complemento

Objetivo del estudio

Cohorte de derivación

Cohorte de validación

447 pacientes

• Ámbito: Hospital Universitario “12 de Octubre” (Madrid)

• Diseño: análisis retrospectivo de una cohorte observacional longitudinal con datos recogidos prospectivamente

• Criterios de inclusión: receptores adultos (≥18 años) con posibilidad de seguimiento apropiado que otorgaran su consentimiento

• Criterios de exclusión: infección VIH, doble trasplante, no función primaria del injerto o fallecimiento en la primera semana

• Seguimiento: Febrero de 2015 o último contacto conocido

Seguimiento mínimo: 12 meses post-trasplante excepto en caso de muerte y/o pérdida definitiva del injerto antes de completar dicho periodo

Tardío Intermedio Precoz

Trasplante

Seguimiento prospectivo post-trasplante

Mes: 12 6 1 0

Subpoblaciones linfocitarias (citometría de flujo)

Inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) (nefelometría)

Complemento (C3 y C4) (nefelometría)

Subpoblaciones linfocitarias (citometría de flujo)

Inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) (nefelometría)

Complemento (C3 y C4) (nefelometría)

• Estrategia de monitorización inmunológica

Período:

Fishman JA. N Engl J Med 2007;357:2601-14

• Variables recogidas: basales, peri-trasplante y eventos post-trasplante

• Variables primarias de evaluación: infección global y bacteriana

• Necesidad de ingreso hospitalario u observación durante >24 horas

• Tratamiento antibiótico, antiviral, antifúngico o antiparasitario

• Episodios de infección típicamente oportunista aunque no precisaran ingreso hospitalario (e.g., zóster no complicado o herpes orolabial)

• Eventos excluidos: bacteriuria asintomática, ITU baja no complicada e infección asintomática por CMV, VEB o poliomavirus JC

• Variables recogidas: basales, peri-trasplante y eventos post-trasplante

• Variables primarias de evaluación: infección global y bacteriana

• Definiciones empleadas:

1. Mermel LA et al. Clin Infect Dis 2009;49:1-45.

2. Bauer MP et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15:1067-79.

3. Fiorante S et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1065-73.

4. Humar A et al. Am J Transplant 2006;6:262-74.

5. De Pauw B et al. Clin Infect Dis 2008;46:1813-21.

6. Torre-Cisneros J et al. Clin Infect Dis 2009;48:1657-65.

7. Loupy A et al. Am J Transplant 2017; 17: 28-41.

• Bacteriemia1

• Infección asociada a Clostridium difficile2

• Pielonefritis3

• Enfermedad por CMV4

• Infección fúngica invasiva5

• Tuberculosis6

• Rechazo agudo del injerto7

• Análisis estadístico

• Construcción del modelo de predicción

• análisis multivariantes (riesgos proporcionales de Cox) con proceso de selección de variables por pasos hacia atrás (backward)

• variable dependiente: desarrollo de infección (sí/no)

• inflación del modelo: ≥10 eventos por cada variable explicativa

• dicotomización de los parámetros inmunológicos: estadístico J de Youden (J = sensibilidad + especificidad - 100)

• multicolinealidad: factor de inflación de la varianza (valores >3)

• asignación de un valor numérico (puntuación) a cada variable mantenida en el modelo mediante redondeo del odds ratio (OR) correspondiente

• bondad de ajuste: test de Hosmer-Lemeshow (P >0,05)

• Análisis estadístico

• Construcción del modelo de predicción

• Rendimiento del modelo

• capacidad de discriminación: estadístico C o área bajo la curva de características operativas del receptor (receiving operator characteristics)

• exactitud diagnóstica: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, y precisión

• comparación de curvas Kaplan-Meier de incidencia acumulada: prueba de los rangos logarítmicos

• valor incremental: hazard ratio (HR), tanto crudo (no ajustado) como ajustado por covariables clínicamente relevantes, correspondiente a cada incremento unitario en un cuartil o en un tercil del modelo

• análisis de sensibilidad restringidos a subgrupos específicos

Características clínicas

Supervivencia del paciente

Supervivencia del paciente al año del trasplante: 91,0%

Tiempo desde el trasplante (días)

Supervivencia del injerto censurada por muerte

Supervivencia censurada al año del trasplante: 93,0%

Incidencia de infección global según periodo post-trasplante

18,3% 33,2% 29,0%

Incidencia de infección bacteriana según periodo post-trasplante

16,8% 21,2% 18,1%

Incidencia de tipos específicos de infección

Fúngica

Bacteriana

Score SIMPLICITY (Seeking for Immune Status based on Peripheral Blood Lymphocytes,

Immunoglobulins and Complement Activity)

P de Hosmer-Lemeshow = 0,259 Categorizados según

estadístico J de Youden

Área bajo la curva ROC para la predicción de infección global hasta el mes 6 post-trasplante

área: 0,754 IC 95%: 0,701 - 0,808

P = <0,0001

Incidencia de infección global hasta el mes 6 post-trasplante estratificada según cuartiles del score Cohorte de derivación

Incidencia acumulada de infección global estratificada según cuartiles del score Cohorte de derivación

Análisis ajustado y de sensibilidad (subgrupos) para infección global Cohorte de derivación

Área bajo la curva ROC para la predicción de infección bacteriana hasta el mes 6 post-trasplante

área: 0,729 IC 95%: 0,663 - 0,794

P = <0,0001

Incidencia de infección bacteriana hasta el mes 6 post-trasplante estratificada según cuartiles del score Cohorte de derivación

Incidencia acumulada de infección bacteriana estratificada según cuartiles del score Cohorte de derivación

Análisis ajustado y de sensibilidad (subgrupos) para infección bacteriana Cohorte de derivación

16 centros de trasplante

Periodo de inclusión: Julio de 2014 a Noviembre de 2015

577 pacientes

Características clínicas

Supervivencia del paciente

Supervivencia del paciente al año del trasplante: 97,4%

Supervivencia del injerto censurada por muerte

Supervivencia censurada al año del trasplante: 95,3%

Incidencia de infección global según periodo post-trasplante

16,3% 19,6% 12,7%

Incidencia de infección bacteriana según periodo post-trasplante

14,4% 14,2% 8,3%

Incidencia de eventos por CMV

Enfermedad CMV: 8,3%

Infección CMV: 45,6%

Área bajo la curva ROC para la predicción de infección global hasta el mes 6 post-trasplante

área: 0,716 IC 95%: 0,655 - 0,778

Estudio SIMPLICITY

P = <0,0001

Incidencia de infección global hasta el mes 6 post-trasplante estratificada según cuartiles del score Cohorte de validación

Incidencia acumulada de infección total estratificada según cuartiles del score Cohorte de validación

Análisis ajustado y de sensibilidad (subgrupos) para infección global Cohorte de validación

Área bajo la curva ROC para la predicción de infección bacteriana hasta el mes 6 post-trasplante

área: 0,729 IC 95%: 0,663 - 0,795

P = <0,0001

Incidencia de infección bacteriana hasta el mes 6 post-trasplante estratificada según cuartiles del score Cohorte de validación

Cohorte de validación Incidencia acumulada de infección bacteriana estratificada según cuartiles del score

Análisis ajustado y de sensibilidad (subgrupos) para infección bacteriana Cohorte de validación

• Derivación de un modelo de predicción del riesgo de infección en el periodo de máxima inmunosupresión post-trasplante (meses 1 a 6)

• Modelo combinado (variables inmunológicas y clínicas): aproximación al paradigma de “factores ambiental más estado neto de inmunosupresión”

Conclusiones

• Derivación de un modelo de predicción del riesgo de infección en el periodo de máxima inmunosupresión post-trasplante (meses 1 a 6)

• Modelo combinado (variables inmunológicas y clínicas): aproximación al paradigma de “factores ambiental más estado neto de inmunosupresión”

• Buena capacidad de discriminación (áreas bajo la curva >0,720)

• Adecuada estratificación del riesgo según cuartiles

• Punto de corte bajo (Q1): buena sensibilidad y elevado VPN

• Punto de corte elevado (Q4): buena especificidad y elevado VPP

• Buen rendimiento pronóstico del modelo en la cohorte de validación

Conclusiones

Agradecimientos

• Todos los miembros del grupo de estudio

Hospital Clínic de Barcelona Dr. Frederic Cofan Barcelona

Hospital Miguel Servet Dr . Alex Gut iérrez Dalmau Zaragoza

Hospital Vall d ' Hebrón Dr. Daniel Serón Barcelona

Hospital Puerta de Hierro Dr. José Mª Portolés Mahadajonda (Madrid)

Hospital Marqués de Valdecilla Dr. Juan Carlos Ruiz Santander

Hospital Dr. Peset Dr. Luis M . Pallardó Mateu Valencia

Hospital12 Octubre Dr. Amado Andrés Madrid

Hospital del Mar Dra . María José Pérez Sáez Barcelona

Hospital Virgen de la Arrixaca Dra. Lu isa Ji meno Garcia Murcia

Hospital Carlos Haya Dr. Domingo Hernández Marrero Málaga

Hospital Son Espases Dr. Gonza lo Gómez Palma de Mallorca

Hospital Ramón y Cajal Dr. Roberto M arcén Madrid

Hospital Dr. Negrín Dr. Roberto Gallego Las Palmas de Gran Canaria

Complejo H. U. A Coruña (CHUAC) Dr. Ángel Alonso A Coruña

Hospital Insular de GC Dra. Ana Ramirez Puga Las Palmas de Gran Canaria

Hospital Virgen de la Salud Dr. Miguel Angel Muñoz Cepeda Toledo

Agradecimientos

• Todos los miembros del grupo de estudio

• Roche Pharma

• Dynamic

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