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Etiopatogenia de la Tuberculosis
Tuberculosis
• Enfermedad infecto-contagiosa causada por M. tuberculosis
• Histopatológicamente se caracteriza por la presencia de granulomas en los tejidos comprometidos , los cuales se relacionan reacciones de hipersensibilidad mediada por células
• Si bien los pulmones son los órganos más frecuentemente afectados, se considera que es una entidad sistémica
Cadena de Transmisión de la Tuberculosis
1 - Agente etiológico
2 - Fuentes de infección y reservorio del agente
3 - Mecanismos de transmisión desde fuentes de infección
4 - Susceptibilidad del huésped
1 - Agente Etiológico
• M. tuberculosis • M. bovis • M. africanum • M. microti
Puede ser producida por los
integrantes del complejo
Mycobacterium tuberculosis
M. tuberculosis: clínica y epidemiológicamente el agente más importante
Características de M. tuberculosis
• Parásito estricto
• No produce toxinas
• Componentes antigénicos muy complejos determinan:
– Diferentes grados de virulencia y patogenicidad
– Amplias variaciones en la respuesta inmune del huésped
• Lenta capacidad de reproducción (en promedio 20 horas) en
condiciones ideales de contenido de oxígeno y pH
• Resistente al frío y a la desecación
• Sensible al calor, la luz solar y la radiación ultra-violeta.
Componentes de la Pared Celular de M. Tuberculosis
Adhesión, penetración y persistencia en el interior de los macrófagos Activación macrofágica y liberación de citoquinas
2 - Reservorio y Fuente de Infección
• Reservorio: ser humano sano, asintomático infectado
(aproximadamente 1 cada 3 personas a nivel mundial -
> 2.000.000.000)
• NO transmiten la infección tuberculosa
• Fuente de Infección: persona enferma
– TB pulmonar que se diagnostica por baciloscopía
(bacilíferos) → la más importante, aunque no la única
3 - Vías de Transmisión de la Infección Tuberculosa
• Vía aérea – La más
importante: hablar, cantar, reir, estornudar, ¡TOSER!
• Se eliminan aerosoles cargados de bacilos – Gotitas de Pflügge (5 a 10
μ): llegan a las vías proximales
– Partículas de Wells (1 a 5 μ): alcanzan los alvéolos en donde se depositan
4 – Susceptibilidad del Huésped
• Presencia y eficacia de mecanismos innatos de defensa • Estaría vinculada:
– A la edad de la endemia que afecta a las diferentes razas y zonas geográficas
– A la selección de sujetos más resistentes a lo largo del tiempo
• Presencia y eficacia de mecanismos de inmunidad de tipo retardado o tuberculínica, mediada por células – Edad – Factores y condiciones que determinan un compromiso transitorio o
permanente de la inmunidad celular
EXPOSICIÓN
PPD (-), 60% PPD (+), 40%
Enferman, 10%
TB grave, 15%
Luego del ingreso del M. tuberculosis al organismo a través del tracto respiratorio las posibilidades evolutivas son:
1- Respuesta inicial del huésped permite eliminar todos los bacilos EL HUÉSPED NO DESARROLLA INFECCIÓN TUBERCULOSA
2 - El bacilo comienza a multiplicarse de inmediato después de la infección TUBERCULOSIS
PRIMARIA
3- El bacilo se instala y mantiene un “equilibrio” con el huésped
INFECCIÓN TUBERCULOSA
LATENTE
4 - Se rompe el equilibrio, los bacilos latentes pueden multiplicarse TUBERCULOSIS
ACTIVA
Posibles Formas Evolutivas de la Infección Tuberculosa
Bacilos Tuberculosos
Macrófagos
No prospera la Infección
Progresión local y diseminaciones
Desarrollo inmunidad celular e hipersensibilidad retardada
Control de la Infección
Progresión de Infección a Enfermedad
INFECCIÓN LATENTE
1 2
3
4
Formas de la Tuberculosis Pulmonar
• Primo-infección – Ocurre sobre todo en la infancia – Formas evolutivas
• Complejo primario simple • Primo-infección progresiva • Siembras post-primarias (semanas o meses después de la primo-
infección)
• Tuberculosis de Tipo Adulto – Aparecen más tardíamente, pero pueden presentarse a
cualquiera edad
Tuberculosis Pulmonar de Tipo Adulto
Es la más frecuente e importante • TB post-primarias tempranas – se presentan en los primeros 2 a 5 años
luego de la primo-infección • Re-infecciones exógenas, ocurren en personas infectadas previamente.
– Son más frecuentes en aquellos contextos con mayor prevalencia de TB
• Reactivaciones endógenas, se desarrollan a partir de focos latentes que se produjeron en el curso de siembras post-primarias ocurridas años antes – Son las formas más frecuentes en contextos con baja prevalencia de la
TB – Las nuevas técnicas de diagnóstico por biología molecular han
cuestionado este concepto demostrando que 30 y hasta 50% de los casos nuevos pueden derivar de infecciones o re-infecciones recientes.
Inmunología de la Tuberculosis
La respuesta a la infección tuberculosa es
variable
Depende de:
Factores genéticos
Edad del huésped
Estado nutricional
Contexto epidemiológico en el que vive
Ninguna célula o mediador “per se” controla la
respuesta inmune al M. tuberculosis
Respuesta Inmune Celular – Th1
La diferenciación a Th1 depende de IL12
proveniente de CDPA, macrófagos y monocitos
Quimioquinas: acción quimiotáctica, atraen nuevas células mononucleares
Citoquinas • ¡interferón
gamma (IFγ)!, IL4, IL12, IL18, y FNTα
• Ejercen su acción sobre los macrófagos alveolares
Macrófagos alveolares:
sintetizan una amplia gama de
productos (enzimas
proteolíticas, óxido nítrico, hidrolasas
lisosomales) degradan y matan
los bacilos
Inmunología de la Tuberculosis
Los bacilos fagocitados por los macrófagos alveolares y luego del contacto con las células dendríticas presentadoras de antígenos (CDPA) , son transportados por los linfáticos a los ganglios hiliares y al tejido linfático asociado a la mucosa bronquial (MALT)
Encuentro con linfocitos T CD4 (helper
o cooperadores)
Linfocitos T Th1 citoquinas típicas de la inmunidad celular
Linfocitos T Th2 mediadores típicos de la inmunidad humoral
Linfocitos de memoria vida media larga, capacidad de proliferar ante nuevas invasiones bacilares
Fagocitosis de M. Tuberculosis por el Macrófago
Incrementar su capacidad de producir intermediarios reactivos del O2 (IRO) y óxido nítrico, moléculas con potente capacidad antimicrobiana
Hacer mas eficiente la fusión fagosoma-lisosoma, exponiendo a los bacilos intracelulares, a la acción de enzimas lisosomales con funciones bactericidas,
Aumentar la expresión de las moléculas de clase II (CMH), incrementando su capacidad de presentar antigenos bacterianos a nuevas células Th1 reclutadas para resistir Ia infección.
La activación es mediada por IFN-Υ que lo hace susceptible a responder a una segunda señal emitida por citoquinas (αTNF)
• Linfocitos Th 1 activados en el sitio de la infección→ fundamentales para la formación de los granulomas característicos de la tuberculosis. • Los macrófagos activados se transforman en células epitelioides rodeadas por una corona de linfocitos. Algunas. de ellas aparecen como células gigantes de Langhans
• Los granulomas son estructuras dinámicas, continuamente hay células que mueren las cuales son removidas
• Al final se produce un equilibrio entre las micobacterias que se multiplican y aquellas que se adaptan a las condiciones adversas dentro del macrófago
• No lo destruyen pero no son capaces de multiplicarse→ estado persistente de no replicación.
Mecanismos Reguladores de la Respuesta Inmune
EXISTE UNA SERIE DE MECANISMOS REGULADORES ANTIINFLAMATORIOS QUE FRENAN O SUPRIMEN LA RESPUESTA
CELULAR • En algunas situaciones puede predominar una respuesta mediada
por linfocitos CD4+ Th2 – Altas cargas bacilares inducen una respuesta Th2 con liberación de
IL-4 e IL-10 • CD4+ reguladoras (CD4+ reg) inducen liberación de IL-10 y TGF-β y
algunas sub-poblaciones de linfocitos CD8+ pueden frenar la respuesta inmune y favorecer la multiplicación bacilar
• Macrófagos espumosos ubicados en la periferia de tubérculos en TB
avanzada liberan factores supresores de la respuesta Th1
Macrófagos alveolares
Inductores de la respuesta inmune
Efectores de las reacciones de
inmunidad retardada
Co-existen inmunidad protectora con manifestaciones
de hipersensibilidad perjudiciales para el huésped
Tienden a controlar la
diseminación bacilar
Responsables del daño tisular que
determina la enfermedad.
La patogenia de la TB depende del
balance entre las acciones
protectoras mediadas por las sub-poblaciones
linfocitarias y reacciones de
hipersensibilidad que resultan perjudiciales
Mecanismos Protectores M. tuberculosis
Permiten que el bacilo se desarrolle y permanezca en estado de latencia sin ser eliminado del huésped
1. La capacidad del bacilo de interferir en la vía de procesamiento y
presentación de los antígenos mayores de histocompatibilidad de clase II (MHC II) del huésped
2. La interferencia con la fusión de los fagosomas y lisosomas 3. La capacidad de interferir en la generación de óxido nítrico y productos
intermediarios del oxígeno. 4. La capacidad de entrar en estado de latencia y permanecer inactivo
– Genes que posibilitan la latencia – Enzimas que bloquean el metabolismo del bacilo frente a “estrés ambiental”
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