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Jorge M Tamayo ©
PFOL©2007
EUTIMIZANTES: CONTROL EUTIMIZANTES: CONTROL RRÁÁPIDO DE SPIDO DE SÍÍNTOMAS AGUDOS Y NTOMAS AGUDOS Y MANTENIMIENTO DE LA EUTIMIAMANTENIMIENTO DE LA EUTIMIAEl Rol de la Monoterapia en el Trastorno Bipolar El Rol de la Monoterapia en el Trastorno Bipolar
Jorge M Tamayo, MD, BMSSJorge M Tamayo, MD, BMSS
PFOL©2007
Morbilidad del Trastorno Bipolar
� Enfermedad recurrente en >90% de los pacientes
� Recuperación funcional usualmenteincompleta a pesar de la recuperaciónsintomática
� Episodios recurentes que llevan a un deterioro progresivo en estructurascerebrales
1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6);652-657; 2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990; 3. Keck PE
Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):646-652.
PFOL©2007
Pérdida Permanente de la Sustancia Gris en Pacientes Bipolares
Drevets WC, et al. Nature. 1997;386(6627):824-827.
~40% menos sustancia gris que el grupo control*
Volu
men C
orteza
pre
fronta
l (m
m3)
(n=21) (n=21)
0
50
100
150
200
250
300
Control Bipolar
*p<.0002
PFOL©2007
Cambios Estruturales en Pacientes con TrastornoBipolar. Impacto de los Episodios Múltiples
Controles(n=32)
Primer Episodio(n=18)
EpisodiosMúltiples(n=17)
Volu
men d
e V
entrículoslate
rale
s(%
del Volu
men
Cere
bra
l Tota
l)
Strakowski SM, et al. Am J Psychiatry. 2002; 159: 1841-1847
PFOL©2007
Objetivos del Tratamiento en Manía
� Control de síntomas de riesgopara la vida
� Suicidio, agitación, psicosis
� Reducir el riesgo de sobredosis, toxicidad severa y teratogenicidad
� Estabilización del ánimo
� Control de la manía sin provocardepresión
� Tratamiento de todas las facetasde la manía (incluyendo elementosdepresivos, ansiosos y psicóticos
� Compatibilidad con la rutinadiaria del paciente
� Esquemas de dosificaciónsimplificados
� Evitar efectos secundariosasociados a disfuncióncognoscitiva
� Reducir la frecuencia de controles médicos y de laboratorio
� Restauración del funcionamiento premórbido
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Keck P, McElroy S. J Affect Disord 2003;73:163-9.
Definiciones de Medicamentos Para el Manejo del Trastorno Bipolar I (1)
� Propuesta para una nueva definición para los medicamentos hasta entonces llamados estabilizadores del estado de ánimo:
� 1) eficacia inspirada en el litio (eficacia en manía aguda, depresión aguda y prevención de episodios depresivos y maníacos)
� 2) eficacia unifásica (eficacia en al menos una fase de la enfermedad sin exacerbación de la otra)
� 3) eficacia comprensiva o completa (en síntomas afectivos, psicóticos, cognoscitivos y prevención de episodios maníacos, mixtos y depresivos)
2
PFOL©2007
� Propuesta basada en estudios doble ciego aleatorizados controlados con placebo:
� 1) antimaníacos = eficacia en el control de episodios maníacos únicamente
� 2 ) estabilizadores parciales = eficacia demostrada en el control de episodios maníacos y en la prevención de recurrencias maníacas o eficacia en el control de episodios depresivos y en la prevención de recurrencias depresivas
� 3 ) eutimizantes = eficacia en el control de episodios maníacos, mixtos y depresivos como monoterapia y prevención de episodios maníacos y depresivos como monoterapia
Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004;32(Supl. 1):3-17
Definiciones de Medicamentos Para el Manejo del Trastorno Bipolar I (2)
PFOL©2007
Guías de la Federación de Sociedades de Psiquiatría Biológica(WFSBP) para el Tratamiento de la Manía Aguda - 2003
� Primera Línea (monoterapia)
� Litio
� Valproato
� Antipsicóticos de Segunda Generación (ASG)
� Carbamazepina (información limitada)
� Segunda Línea
� Combinar un estabilizador del ánimo con otro o con un ASG o cambiar de estabilizador del ánimo
� Tratamiento adicional con benzodiacepinas y antipsicóticos convencionales de baja potencia si está indicado
Grunze H, Kasper S, Goodwin G et al. World J Biol Psychiatry 2003;4:5-13.
PFOL©2007
Meta-análisis sobre el Uso de la Monoterapia de Eutimizantes en Manía Aguda (1)
Li+
CBZ
HAL
ARI
OLZ
PFOL©2007
Meta-análisis sobre el Uso de la Monoterapia de Eutimizantes en Manía Aguda (2)
QUE
RIS
ZIP
Tamayo JM et al. Int Clin Psychopharmacol. Submitted
VAL
PFOL©2007
Respuesta al Litio Según las Característicasdel Episodio Maníaco
Swann,AC et al. Am J Psychiatry 1999:1264-1266; Koukopoulos et al. J Affect Disorders. 2003;73:75-85
Pobre respuesta
Ciclado Rápido (30%)
Manía Disfó-rica
Abuso o dependencia
a drogas (pasada o presente)
Sin antece-dentes
familiares
10 o más episodios
Patrón depresión ����
manía (29-56%)
Respuesta adecuada
Sin Ciclado Rápido (70%)
Manía Eufó-rica
Sin Abuso o dependencia
a drogas
Con antece-dentes
familiares
Pocos episodios a
lo largo de la vida
Patrón manía ���� depresión (43-94%)
PFOL©2007
Comparación Meta-Analítica del Litio y Benzodiacepinas Vs. Haloperidol en Manía Aguda
Curtin & Schultz. J Affect Dis 2004; 78:201-208
Estudio aleatorizado, tratamiento fijoEstudio y tratamiento aleatorizadosTodos los efectos aleatorizados
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PFOL©2007
81%76%
83%83%88% 88%89%
78%
7%9%5%9%10%
25%
4%13%
52%42%
74%
60%
52%
67%
32%
70%
55%
30%
51%
34%29%
23%30%
40%
Antipsicóticos Antidepresivos Anticonvulsivantes Litio
Análisis de todos los pacientes que son tratados para un episodio maníaco duranteel período de evaluación del estudio
Tipo de Medicamentos Prescritos en ManíaAguda en Diferentes Países
N=Australia
100Canadá
54Francia
78Alemania
123Italia150
España172
Reino Unido108
EUA197
0
20
40
60
80
100
% d
e P
acie
nte
s
Adelphi Bipolar Program Research, 2002.
PFOL©2007
Kane 1988, Kane & Smith 1982; Mukherjee et al. 1986; Ahlfors UG, et al. Acta Psychiatr Scand 1981;64:226-237.
Inconvenientes de los Antipsicóticos Convencionales (APG) en el Tratamiento de la Manía Aguda
� Eventos adversos� Distonía inducida por APG
� > en maníacos vs. esquizofrénicos (26.1% vs5.9%)
� Discinesia tardía
� > en bipolares vs. esquizofrénicos
� Disforia inducida por APG
� Impacto negativo en el curso de la enfermedad� Incremento en la frecuencia de
episodios depresivos
37.9
23.3
0
10
20
30
40
50
SEP inducidos por APG
Bipolar Esquizofrenia
PFOL©2007
Olanzapina vs. Haloperidol. Tasas de Remisión(YMRS ≤≤≤≤12) a las 6 y 12 Semanas
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Cam
bio
Pro
medio
desd
eel
Inicio
(%)
OLZ vs HAL(6 sem)
OLZ vs HAL(12 sem)
OlanzapinaHaloperidol
57.7n=234
55.7n=219
57.7n=234 50.2
n=219
P=NS
Tohen M, et al. 2003
PFOL©2007
HAMD-21: Inducción de Depresión. Olanzapina vs. Haloperidol
0
2
4
6
8
10
12
14
6 Semanas 12 Semanas
OlanzapinaHaloperidol
4.7%n=6/128
12.2%n=16/131
6.3%n=6/96
10.1%n=9/89
*p=.043
Porc
enta
jede P
acie
nte
s
Tohen M, et al. 2003
PFOL©2007
Cam
bio
desd
eel In
icio
en la
YMRS
Tota
l Sc
ore
(LOCF)
Tohen M, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017.
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 1 2 3 4 5 6 7 14 21
Días
Divalproato (n=123)
Olanzapina (n=125)
*
*p=.031**p=.019†p=.028
** †
Olanzapina vs. Divalproato en Manía Aguda
Dosis promedio: olanzapina = 17 mg/día; divalproato = 1400 mg/día
PFOL©2007
Punta
jedel Pac
iente
Indice de Calidad de Vida0
1
2
3
4
5
Cuestionario de FuncionamientoSocial
0
4
8
12
16
20
Shah NN, et al. Psychiatr Q 2004;75(2):183-196
Los Pacientes con Episodios Mixtos Informan Peorcalidad de Vida que los Pacientes con Manía Pura
4
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1.3%
57.9%
0
20
40
60
80
Mania pura (n=77)
Mania mixta (n=107)
Suicidalidad en Pacientes Bipolares con Episodios Mixtos
% d
e p
acie
nte
s con
Com
port
am
iento
Suic
ida
Goldberg JF, et al. Am J Psychiatry. 1998;155(12):1753-1755.
PFOL©2007
Eficacia de Olanzapina en Pacientes con Episodios Mixtos: Tratamiento Agudo
OLZPBO VPA Li o VPAOLZ+Li o VPA RIS
Cam
bio
Pro
medio
en la Esc
ala YMRS
p<.001
vs. Placebo3 semanas
-9.96
-19.66
p=.203
-9.56
-12.88
vs. VPA3 semanas
p<.001
-7.46
-12.92
Coterapia vs. Monoterapia6 semanas
vs. Risperidona3 semanas
p=.588
-14.0-13.6
-20
-15
-10
-5
0
PFOL©2007
Los Estados Anímicos de Pacientes Bipolares Transicionandesde Características Mixtas a Depresivas con el Paso del Tiempo
Kraepelin E. Manic-Depressive Insanity and Paranoia; Edinburgh, Scotland: E & S Livingstone, 1921.
N=899 Melancolía Mixto Manía pura
15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Edad
PFOL©2007
Guías del Consenso Internacional para el Tratamiento de la Depresión Bipolar I
Calabrese et al. [ACADEMIC HIGHLIGHTS]. J Clin Psychiatry 2004;65:569–579
PFOL©2007
Lamotrigina en Depresión Bipolar (Monotrapia) -MADRS
Calabrese et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:79.
Cam
bio
en la MADRS * P<0.1; † P<0.05
LOCF Completadores
*
Semana
0
-5
-10
-15
-20
0 1 2 3 4 5 6 7
*†
†††
Placebo (n = 65)LTG 200 mg/día (n = 63)LTG 50 mg/día (n = 64)
Semana
0
-5
-10
-15
-200 1 2 3 4 5 6 7
†
†† †
†
†† †
†LOCF = last-observation-carried-forward
PFOL©2007
Tasas de Conversión a Manía o Hipomanía - 7 Semanas
† De los 7 pacientes que pasaron a manía/hipomanía, 6 lo hicieron durante las primeras 3 semanas; el 7ºlo hizo 3 días después
Calabrese et al, J Clin Psychiatry 1999;60:79-88
3
8
5
0
2
4
6
8
10
Lamotrigina50 mg (n=66)
Placebon=65
Lamotrigina200 mg (n=63)
% P
atie
nts
†
5
PFOL©2007
-20
-15
-10
-5
0
§
§
§
§
§ §§
§
§
§
§§
§
§ §§
§ p<0.001 vs placebo
1 2 43 65 7 8
MADRS: Cambio Desde el Inicio
Semanas de Estudio
Cam
bio
Pro
medio
desd
eIn
icio
Quetiapine 600 mg (n=170)
Quetiapine 300 mg (n=172)
Placebo (n=169)
����
����
����
Calabrese et al, 2006
PFOL©2007
O+F = p<0.05 vs. PBOO+F = p<0.05 vs. OLZOLZ = p<0.05 vs. PBO
10 64Semanas
2 3 8
Cam
bio
en la MADRS
-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20 OLZ (n=351)
PBO (n=355)O+F (n=82)
Olanzapina + Fluoxetina en el Tratamiento de la Depresión Bipolar I. Mejoría en la MADRS
*p<.05, OLZ vs PBOOLZ=9.7 mgO+F=7.4/39.3 mg*
**
* * *
*
**†
**
**** † ** † ** †
Tohen et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1079-1088
PFOL©2007
Reducción promedio: OFC -14.92; LMG –12.93; p=.0027 semanas (LOCF): OFC –18.49; LMG –16.43; p=.026
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 1 2 3 4 5 6 7
Semanas de Tratamiento
Cam
bio
desd
e Inic
io
O+F LMG
**
**
* *
Brown E et al, 2006
Olanzapina + Floxetina Vs. Lamotrigina en Depresión Bipolar. Fase Aguda (8 Semanas)
PFOL©2007
Semanas asintomático
Semanas deprimido
Semanas con manía/hipomanía
Semanas con episodios mixtoso ciclando
Los Pacientes con Trastorno Bipolar PermanecenSintomáticos Casi la Mitad de sus Vidas
n=146Seguimiento a 12.8 años
Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537.
32%32%
9%9%6%6%
53%53%
PFOL©2007
El Control Incompleto de Síntomas Maníacos Lleva a Mayor Riesgo de Recurrencias
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Días desde el inicio
Pro
babilid
ad E
stim
ada d
e
Perm
anecer Lib
re d
e R
ecurr
encia
s
YMRS = Puntaje inicial ≥5YMRS = Puntaje inicial <5
Recurrencia = puntaje total de la YMRS ≥15 u hospitalización por mania (n=31/401).
*
*p=.01
1. Houston JP, et al. J Psychiatr Res. In press.
PFOL©2007
Supervivencia y Duración del Tratamiento en Pacientes con Depresión Bipolar
Joffe RT, et al. Acta Psychiatr Scand 2005:112:105-109
Tratamiento12 meses
6-12 meses
<6 meses
Superv
ivenciaAcu
mulada
Tiempo para Recaída (Semanas)
6
PFOL©2007
Acortamiento de los Períodos Intercríticos con Tratamiento de Mantenimiento Inadecuado
Adapted from: Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive Illness. 1990; New York: Oxford University Press 134-136.
PFOL©2007
Recurrencia Luego de un Episodio Maníaco o Mixto
PFOL©2007
Metanálisis del Efecto Profiláctico de los Eutimizantes en la Prevención de Manía
Tamayo JM et al. Int Clin Psychopharmacol. Submitted
PFOL©2007
Metanálisis del Efecto Profiláctico de los Eutimizantes en la Prevención de Depresión Bipolar
Tamayo JM et al. Int Clin Psychopharmacol. Submitted
PFOL©2007
NNT en Mantenimiento de Trastorno Bipolar I. Cualquier Recurrencia
3
5.56.7
11.1
6.3
0
2
4
6
8
10
12
Olanzapina Aripiprazol Valproato Lamotrigina Litio
NNT = 1/(respuesta activo – respuesta placebo)
Sachs G. 2007
PFOL©2007
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 10 20 30 40 50 60 70Semanas
Supe
rvivencia Es
timad
a
PBO (n=188)
LTG 200 or 400 mg/día (n=223)
Li (n=164)
p=.149, LTG vs PBO* p<.001, Li vs PBO* p=.023, LTG vs Li*
Tiempo Hasta Intervención por un EpisodioManíaco. Lamotrigina vs. Litio
Bowden CL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(4):392-400
7
PFOL©2007
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 10 20 30 40 50 60 70Semanas
Super
vive
ncia Estim
ada
PBO (n=188)LTG 200 or 400 mg/día (n=165)Li (n=164)
p=.004, LTG vs PBO* p=.076, Li vs PBO*p=.281, LTG vs Li*
Bowden CL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(4):392-400
Tiempo Hasta Intervención por un EpisodioDepresivo. Lamotrigina vs. Litio
PFOL©2007
Marcus R et al. ACNP Meeting 2003
Tiempo para Recurrencia en Manía o Depresión. Aripiprazol vs. Placebo
PFOL©2007
*YMRS Total score >15.
0 50 1000
20
40
60
80
100p<.001
150 200 250 300 350 400
OlanzapinaLitio
Tohen et al, 2004
Tiempo para Recurrencia en Manía. Olanzapina vs. Litio
% P
robab
ilid
adde
Perm
anece
rem
Remisió
n
Tiempo para Recurrencia (Días)
PFOL©2007
p=.889
*HAMD-21 Total score >15.
0 50 100 150 200 250 300 350 4000
20
40
60
80
100
OlanzapinaLitio
Tohen et al, 2004
Tiempo para Recurrencia en Depresión. Olanzapina vs. Litio
% P
robab
ilid
adde
Perm
anece
rem
Remisió
n
Tiempo para Recurrencia (Días)
PFOL©2007
*Manic relapse defined as YMRS ≥15 or hospitalization for mania.
Tasas y Tiempo para Recurrencia Maníaca* en Pacientes con Manía Mixta vs. Pura
Tohen MF, et al. Presented at APA Meeting 2004, NYC
PFOL©2007
Tasas y Tiempo para Recurrencia Depresiva* en Pacientes con Manía Mixta vs. Pura
*Depressive relapse defined as HAMD-21 ≥15 or hospitalization for depression.
Tohen MF, et al. Presented at APA Meeting 2004, NYC
8
PFOL©2007
Polifarmacia en Pacientes Bipolares con RasgosPsicóticos (Estudio del NIMH)
Frye et al. J Clin Psych 2000;61:9-15
3%
9%
35%
44%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
1974-1979 1980-1984 1985-1989 1990-1995
% P
acie
nte
sen
polifa
rmac
ia
Períodos
PFOL©2007
Días
0 100 200 300 400 500
0
20
40
60
80
100
OLZ + Li+ o DVP (n=46) Li+ or DVP (n=48)
p=.005
Tiempo para Recurrencia en Manía. Politerapia vs. Monoterapia (previa Manía)
Tohen MF, et al. 2004
% P
robab
ilid
adde
Perm
anece
rem
Remisió
n
PFOL©2007
Días
0 100 200 300 400 5000
20
40
60
80
100
OLZ + Li+ o DVP (n=30)
Li+ o DVP (n=38)
p=.071
Tiempo para Recurrencia en Depresión. Politerapiavs. Monoterapia (previa Manía)
% P
robab
ilid
adde
Perm
anece
rem
Remisió
n
Tohen MF, et al. 2004
PFOL©2007
LS means across 24 weeks : OFC –16.63; LMG –14.70; p=.00524 weeks (LOCF): OFC –17.85; LMG –15.73; p=.029
-25
-20
-15
-10
-5
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Semanas
Cam
bio
desd
e Inic
io
O+F LMG
**
**
* ** *
Brown E et al, APA, May 2005
Lamotrigina vs. Olanzapina + Fluoxetina. Respuesta Antidepresiva y Mantenimiento
Jorge M Tamayo ©
PFOL©2007
EUTIMIZANTESEUTIMIZANTES
Mecanismos de Acción
PFOL©2007
Excitabilidad en Manía Aguda. Posible Funciónde Neuroreceptores
� Hiperactividad:
� Dopaminérgica
� Noradrenérgica (alfa-1)
� Gluatmatérgica (NMDA)
� hipofunción:
� Noradrenérgica presináptica (alfa-2)
� GABAérgica
� Serotoninérgica (impulsividad, regulación dopaminérgica)
9
Jorge M Tamayo ©
PFOL©2007
Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004;(Supl. 1):18-36
Mecanismos Sinápticos de los Eutimizantes
PFOL©2007
Olanzapina y Clozapina Incrementan la Alopregnanolona Cerebral Cortical en Ratas1
Vehiculo CLO20 mg/kg
HAL1.0 mg/kg
OLZ10 mg/kg
RIS1.0 mg/kg
0
1
2
3
4
5
6
*
*
Alopre
gnan
olona(n
g/g)
1. Hakak Y, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(8):4746-4751; 2. 1. Beaulieu EE. Recent Progress in Hormone Research. 1997;52;1-32
Alopregnanolona tienepropiedades ansiolíticas y anticonvulsivantes al estimular el complejo GABA-A y permitir una mayor entrada de cloro con una potencia hasta 20 veces superior a la de las benzodiacepinas2.
Cl-
PFOL©2007
Efectos Sinérgicos de Olanzapina y Fluoxetina en Corteza Prefrontal de Ratas
Serotonina (5HT) Noradrenalina (NA)Dopamina (DA)
Horas
% 5
HT Inicio
Time in Hours Time in Hours
% N
E Inicio
% D
A Inicio
*p<0.05 vs baseline.
Olanzapina 3 mg/kg SC
Fluoxetina 10 mg/kg SC
Olanzapina 3 mg/kg + Fluoxetina 10 mg/kg
0
100
200
300
400
500
600
-1 0 1 2 3 4
*
*
0
100
200
300
400
500
-1 0 1 2 3 4
*
*
0
100
200
300
-1 0 1 2 3 4
*
*
Zhang W et al. 2000.
PFOL©2007
Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004;(Supl. 1):18-36
PFOL©2007
Efectos de los Eutimizantes en Vías de Señalización Intracelular
Li+ DVP OLZ CBZ Li+ DVP Li+ DVP OLZ CBZ
Proteínas G ↓Gs, Go ↓Gs, Gi ↓Gq ↓Gq,Go
Proteínas de Membrana
↓AC ↓PLA2 ↓AC ↑PI3K ↓IMP =IMP ↓PLCβ ↑IMP
Segundos Mensajeros
↓AMPc ↓AMPc ↑AMPc crónico
↑ IP3 agudo ↓ IP3 crónico
↓IP3 ↓IP3
Protein-kinasas
↓PKA ↓PKA ↑PKB ↓GSK3 β
↓GSK3β ↓PKC ↓MARCK
↓PKC*↓MARCK
↓PKC
Blanco PKA PKB PKC
Factores de Transcripción
↑CREB ↓CREB ↑AP-1 basal
↑AP-1 ↓ estímulo
AP-1↓Egr-1
PKA,B,C = proteín- kinasas A,B,C; Li+ = litio; DVP = divalproato; OLZ = olanzapina; CBZ = carbamazepina; PI3K = fosfatidil inositol 3-kinasa; IMP = inositol monofosfatasa; GSK3 ββββ = glicógeno-sintetasa kinasa-3 beta; MARCK = kinasa C rica en alanina miristoilada; CREB = elemento de respuesta al AMPc; AP-1 = activador de proteína 1; Egr-1 = elemento de respuesta temprana de crecimiento-1.
Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004;(Supl. 1):18-36
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Efectos Neuroprotectores de los Eutimizantes
Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004; (Supl. 1):18-36
10
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Bcl-2Salina Litio VPA
0
50
100
150
200
250
300
Nivele
sde B
cl-2
(% Salin
a)
VPALitiosalina
*
*
*P <0.05
Efectos de la Administración Crónica de Litio y Valproato en los Niveles de Bcl-2 en Corteza Frontal
CH3 CH2CH2
CH3 CH2CH2
CCH OH
O
Valproato
–
+–+
+Litio
Zárate, 2002
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Bin et al. Brain Res. 2004; 1010: 81-86
Olanzapina & Clozapina Incrementan la Expresión del Gen Bcl-2 gen en Neuronas de Rata
Los datos representan el promedio±S.D. 50 microgramos de proteína total fueron analizados con Western blot usando un anticuerpo específico para bcl-2. Los valores son expresados como un porcentaje respecto al vehículo (100%). *p<0.05; **p<0.01 vs. control
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Efectos de los Antipsicóticos en la Expresión de EnzimasAntioxidantes ante la Peroxidación de Lípidos de Membrana en Cerebro de Rata
Parikh et al. Journal of Psychiatric Research 37 (2003)43 .51
† marcador de peroxidaciónlipídica
*P <0.05
**P <0.01
***P <0.001
MnSOD (manganeso-superoxido dismutasa)
CuZnSOD (cobre-zinc super-oxido dismutasa )
CAT (catalasa)
HAEs (hidroxialquenoles) †
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El Volumen de Sustancia Gris Aumenta con la Administración Continua de Litio por 4 Semanas en Pacientes Bipolares
(a) Un corte tridimensional usando resonancia magnética identifica y cuantifica los componentes por volúmen, incluyendo la sustancia blanca y gris total. Las medidas se hicieron al comienzo después de un período de 14 días de lavado y luego de 4 semanas de tratamiento con Litio.
(b) Esto trajo como resultado un incremento en la sustancia gris de la muestra total de pacientes con trastorno bipolar
(c) Se muestra por separado el impacto de la administración de litio en cad auno de los pacientes tratados.
Manji et al. Biol Psychiatry 2000;48:740-754
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Yuan PX, et al. J Biol Chem 2001 Aug 24;276(34):31674-83
Valproato Promueve el Crecimiento de Neuritas
Las fotografías fueron tomadas después de 8-días de tratamiento con diferentes concentraciones de Valproato. Los datos son mostrados en la gráfica de barras donde se aprecia un incremento significativo en la longitud de las neuritas con las dosis más elevadas.
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Efecto de Agentes Antipsicóticos (21 días) en la Neurogénesis de Areas Subventriculares, en Ratas
Wakade CG, et al. J Neurosci Res. 2002;69:72-79.
0 –
50 –
100 –
150 –
200 –
250 –
300 –
350 –
VehículoHaloperidolRisperidona 0.5 mg/kgOlanzapina 2 mg/kg
**
* P < 0.004 vs. vehículo
Número
de célu
las Brd
upositiva
s
11
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Conclusiones (1)
� El tratamiento del trastorno bipolar va más allá del control de síntomas y la prevención de recurrencias. Se debe centrar en el restablecimiento de la funcionalidad del paciente
� Existen varias propuestas para definir los medicamentos usados en el trastorno bipolar. Se sugiere que un eutimizante ideal es aquél que permitan el manejo de síntomas agudos (manía y depresión) y la prevención de ambos episodios sin importar el episodio índice. Ningún eutimizante demuestra ser eficaz en todos estos períodos de tratamiento
� Los anticonvulsivantes (en dosis de carga) y los antipsicóticos de segunda generación son preferidos al litio en manía aguda por su amplio espectro de acción que incluye pacientes con episodios mixtos y cicladores rápidos
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Conclusiones (2)
� En depresión bipolar los datos apoyan el uso de lamotrigina, quetiapina monoterapia y la combinación de olanzapina y fluoxetina
� En cuanto a la fase de mantenimiento, prácticamente ningún medicamento es eficaz en la prevención tanto de episodios maníacos como depresivos cuando los episodios índice han sido manía y depresión respectivamente
� La mayoría de eutimizantes (litio, anticonvulsivantes y ASG) ha demostrado efectos neuroprotectores y neuroplásticos.
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Litiopolidipsia y
poliuria35.9% diabetes insípida
nefrogénica
reducir NP a la mitad + amilorida y suplementos de K+
carbamazepina, divalproato, ASG
disfunción cognoscitiva
28.2% anticolinérgico NP menores de 0.68 mEq/Lt
ASG
aumento de peso (2 a 12
kilos)
18.9% retención de fluidos, aumento del apetito,
hipotiroidismo
dieta y ejercicio, diuréticos no
tiazídicos
adición de topiramato como segunda opción
temblor 15% antidopaminérgico β-bloqueadores carbamazepina, divalproato, ASG
hipotiroidismo 5-35%
M > HAnticuerpos
antireceptores tiroideos
suspensión y administración de
tiroxina
carbamazepina, divalproato, ASG
malformaciones congénitas
4-12%* organotoxicidad prevenir administración
(riesgo/beneficio)
APG x primer trimeste,
ASG ?
Medicamento Evento adverso
Frecuencia
Mecanismo Tratamiento Opciones terapéuticas
EVENTOS ADVERSOS MÁS COMÚNMENTE OBSERVADOS CON LOS EUTIMIZANTES
* versus 2% a 4% en controlesTamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17
PFOL©2007** versus 0.2/100mil en controles
OxcarbamazepinaCarbamazepina
mareo, ataxia, diplopía, somnolencia
30-50% enlentecimiento de la conducción neuronal
reducción de dosis litio
anemia aplásica agranulocitosis
0.5/100 mil **
reacción idiosincrásica
suspensión inmediata otro eutimizante
bloqueo AV bloqueo canales rápidos de Na+
suspensión inmediata otro eutimizante
erupción cutánea 10% reacción idiosincrásica
suspensión inmediata ASG, litio
hepatotoxicidad 10-15% reacción idiosincrásica
suspensión inmediata litio, ASG?
hiponatremia 23% efecto antidiurético
reducción de dosis, corrección electrolítica
ASG, divalproato
trombocitopenia 10% reacción idiosincrásica
suspensión inmediata ASG, litio
retardo del crecimiento
fetal
5.3% deficiencia de la epóxido hidrolasa
prevenir administración
APG x primer trimeste, ASG?
malformaciones congénitas (cardíacas, vertebrales, esofágicas...)
5.2-5.7% defectos del tubo neural , carencia de ácido fólico
prevenir administración
(riesgo/beneficio), ácido fólico??
APG x primer trimeste, ASG?
Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17
Medicamento Evento adverso
Frecuencia
Mecanismo Tratamiento Opciones terapéuticas
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DivalproatoNauseas 23% ? reducción de dosis
(titulación)ASG
Somnolencia 19% efecto GABAérgico reducción de dosis (titulación)
litio
temblor, ataxia, vértigo
16% efecto GABAérgico reducción de dosis (titulación)
ASG
incremento de peso
12-44% aumento del apetito
dieta y ejercicio topiramato como segunda opción
alopecia 2.6-12% reacción idiosincrásica
suplemento de zinc
otro eutimizante
hepatopatía 1/600 en niños
necrosis y esteatosis idiosincrásica
suspensión inmediata
litio, ASG?
síndrome de ovario
poliquístico
0-11% hiperandrogenismo? controversial; podría requerir suspensión y tto
hormonal
litio, ASG
pancreatitis raro reacción idiosincrásica
suspension inmediata
ASG, litio
malformaciones congénitas (cardíacas, vertebrales) y retardo
del crecimiento
7-11% defectos del tubo neural por
radicales libres
prevenir administración
(riesgo/beneficio), ácido fólico?? selenio?
APG x primer trimeste,
ASG?
Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17
Medicamento Evento adverso
Frecuencia
Mecanismo Tratamiento Opciones terapéuticas
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Lamotrigina mareo, ataxia, diplopía,
somnolencia
14-38% enlentecimiento de la conducción
neuronal
reducción de dosis litio
Insomnio, agitación, ansiedad, confusión,
manía, psicosis
hasta14% bloqueo receptores NMDA
reducción de dosis ASG
malformaciones congénitas
1.8% defectos del tubo neural
prevenir administración
(riesgo/beneficio), ácido fólico??
erupción cutánea severa
10% reacción idiosincrásica
suspensión inmediata
ASG, litio
Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17
Medicamento Evento adverso
Frecuencia
Mecanismo Tratamiento Opciones terapéuticas
12
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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE MAYOR RIESGO OBSERVADAS CON LOS EUTIMIZANTES
LitioAINEs disminución del aclaramiento
renalsalicilatos
diuréticos tiazídicos
disminución de la reabsorción de Na+ en túbulos renales
espironolactona
α-metildopa, β-bloqueadores, metronidazol, IECAs , baja
ingesta de sodio
aumento de los niveles plasmáticos del litio por retención a nivel renal
bloqueadores de canales de calcio (pueden disminuir los
niveles de litio)
haloperidol (neurotoxicidad o extrapiramida-
lismo)
efecto antidopaminérgico sumatorio con el del
haloperidol
antipsicóticos atípicos
Medicamento Interacción Mecanismo Opciones terapéuticas
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Oxcarbamazepina/ Carbamazepina
fenobarbital, fenitoína, teofilina
inducción metabólica de oxcarbamazepina
incrementar dosis de OxCBZ
medicamentos metabolizados por CYP3A4
inhibición metabólica reducir dosis (evitar prolongadores del QTc)
anticonceptivos, haloperidol,
anticonvulsivan-tes, ADT
inducción metabólica por OxCBZ
incrementar dosis de otros medicamentos
Divalproatomedicamentos metabolizados por CYP3A4
inducción o inhibición metabólica
incrementar o reducir dosis (evitar prolongadores del QTc)
Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17
Medicamento Interacción Mecanismo Opciones terapéuticas
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Lamotrigina CBZ, fenobarbital, primidona
inducción metabólica de LTG incrementar dosis de LTG
divalproato inhibición metabólica reducir dosis
Olanzapina cigarillo inducción metabólica incrementar dosis de OLZ especialmente en mujeres
fumadoras
carbamazepina inducción metabólica incrementar dosis de OLZ
medicamentos metabolizados por CYP1A2
inhibición metabólica leve inusual ajuste de dosis de los otros medicamentos
Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17
Medicamento Interacción Mecanismo Opciones terapéuticas
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