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FARMACOLOGA BSICA 2008
Carmine Pascuzzo - Lima
Farmacologa Bsica 2008
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Este libro est dedicado a Materna
Farmacologa Bsica 2008
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(P) Carmine Pascuzzo - Lima. 2008. Todos los derechos reservados
Carmine Pascuzzo - Lima. HECHO EL DEPSITO DE LEY.
DEPSITO LEGAL: Ifi25220086151710
ISBN: 978 - 980 - 12 - 3246 - 9
Autor - Editor: Pascuzzo - Lima, Carmine
Colaboradores: Colmenares Rodrguez, Netty
Lugo - Valln, Nelly del Valle
Maradei - Irastorza, Idania
Pascuzzo - Lima Mara
Ramrez Segundo, Manuel
Virgilio Segnini, Nicola
Farmacologa Bsica 2008
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Prefacio
Carmine Pascuzzo - Lima
El contenido de este libro puede parecer muy breve a primera vista, antes de que se tome en cuenta cul
es el propsito del mismo. No es el de proveer de una enciclopedia de Farmacologa con los
conocimientos acerca de cada frmaco conocido ni tampoco es el de minimizar esta parte tan
importante de las Ciencias de la Salud, llenando pgina tras pgina de lugares comunes y simplezas.
El verdadero propsito es el de proveer al lector con un conocimiento bsico, que podr ampliar en
otros textos ms avanzados de serle necesario. En este libro se hallar lo suficiente para obtener un
conocimiento bsico acerca de los principios de la Farmacologa, con suficiente informacin adicional
como para que la misma pudiera despus extrapolarse al ejercicio clnico.
As pues, este libro no est escrito para farmaclogos o cientficos, sino para estudiantes, profesores y
quizs para profesionales de las Ciencias de la Salud que deseen una breve y rpida actualizacin de
algn tema en particular.
El formato original en el que se bas el presente libro es el programa de Farmacologa Bsica del
Decanato de Ciencias de la Salud Dr. Antonio Mara Pineda, de la Universidad Centroccidental
Lisandro Alvarado, sin embargo, trata de cumplir completamente los tpicos de cualquier otro curso
bsico de Farmacologa, por lo que es mi ms ferviente deseo el que pueda ser til a la poblacin ms
amplia posible, la cual, si este libro tiene algn xito formar parte de los autores de la siguiente
edicin, a travs de sus comentarios, buenos o malos.
Por lo que pueda significar, este libro tiene un pequeo valor agregado: Hay un pequeo trocito del
alma del firmante en cada captulo.
Qu interesante! No creo que nunca haya pensado en ello. Por qu a uno le gusta ensear? Acaso porque le hace sentirse a uno grande e importante? No, no... No es nada de eso. No, es ms bien como pescar, me parece. No se sabe lo que se va a coger cuando se echa el anzuelo, lo que se va a extraer del mar. Es la cualidad de la respuesta. Es tan excitante cuando surge...
Agatha Christie (El gato entre las palomas)
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Tabla de Contenido
PREFACIO ...............................................................................................................................4
VOLUMEN 1. NOCIONES BSICAS EN FARMACOLOGA ................................................12
INTRODUCCIN AL ESTUDIO DE LA FARMACOLOGA...................................................13
FARMACOCINTICA I: MECANISMOS DE PASO A TRAVS DE MEMBRANAS .............19
FARMACOCINTICA II: ABSORCIN..................................................................................28
FARMACOCINTICA III: DISTRIBUCIN.............................................................................40
FARMACOCINTICA IV: METABOLISMO ...........................................................................50
FARMACOCINTICA V: EXCRECIN..................................................................................57
FARMACOCINTICA VI: FARMACOCINTICA CLNICA ...................................................61
FARMACODINMICA............................................................................................................79
MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIN DE LOS FRMACOS..................................94
FARMACOLOGA EN GRUPOS ESPECIALES DE POBLACIN......................................104
PRESCRIPCIN DE FRMACOS.......................................................................................111
VOLUMEN 2. PRINCIPIOS DE TOXICOLOGA ..................................................................117
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS..............................................................118
Farmacologa Bsica 2008
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ESTUDIO DE NUEVOS FRMACOS ..................................................................................134
FARMACOVIGILANCIA.......................................................................................................146
MECANISMOS DE ACCIN TXICA..................................................................................158
PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIDTICA......................................................................167
VOLUMEN 3. FARMACOLOGA AUTONMICA Y AUTACOIDEA ...................................174
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA AUTONMICA ................................................175
FRMACOS COLINOMIMTICOS......................................................................................183
FRMACOS ANTICOLINRGICOS ....................................................................................192
FRMACOS SIMPATICOMIMTICOS................................................................................201
FRMACOS ANTIADRENRGICOS...................................................................................209
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA AUTACOIDEA. FARMACOLOGA HISTAMINRGICA ..............................................................................................................217
FARMACOLOGA SEROTONINRGICA............................................................................228
FARMACOLOGA DE LAS PROSTAGLANDINAS.............................................................238
ANALGSICOS - ANTIINFLAMATORIOS - ANTIPIRTICOS ...........................................245
VOLUMEN 4. QUIMIOTERAPIA ..........................................................................................261
INTRODUCCIN A LA QUIMIOTERAPIA...........................................................................262
Farmacologa Bsica 2008
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INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DE LOS ANTIBITICOS BETALACTMICOS. PENICILINAS .......................................................................................................................280
CEFALOSPORINAS. INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS. MONOBACTAMS. CARBAPENEMS. GLUCOPPTIDOS.................................................................................293
AMINOGLUCSIDOS..........................................................................................................306
MACRLIDOS. LINCOSAMIDAS. CETLIDOS.................................................................316
TETRACICLINAS.................................................................................................................321
CLORANFENICOL. ESTREPTOGRAMINAS. OXAZOLIDINONAS....................................326
QUINOLONAS .....................................................................................................................333
SULFAMIDAS. DIAMINOPIRIMIDINAS...............................................................................339
FARMACOTERAPIA DE LA TUBERCULOSIS...................................................................345
ANTIMICTICOS .................................................................................................................364
ANTIVIRALES......................................................................................................................373
PRIONOSTTICOS .............................................................................................................384
ANTIPARASITARIOS I: INTRODUCCIN. ANTIHELMNTICOS .......................................389
ANTIPARASITARIOS II: ANTIAMIBIANOS ........................................................................398
ANTIPARASITARIOS III: ANTIMALRICOS ......................................................................405
ANTIPARASITARIOS IV: FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS......417
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ANTISPTICOS Y DESINFECTANTES...............................................................................423
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSICA.....................................................437
VOLUMEN 5. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA DIGESTIVA, UTERINA Y RESPIRATORIA .........................................................................447
INTRODUCCIN A LA FARMACOTERAPIA DIGESTIVA. FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD CIDO - PPTICA .....................................................................................448
LAXANTES. ANTIDIARREICOS. ANTIEMTICOS.............................................................460
FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD UTERINA: INTRODUCCIN. TOCOLTICOS ......470
FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD UTERINA: OXITCICOS ......................................479
FARMACOTERAPIA DEL ASMA I: INTRODUCCIN. AGENTES ANTIINFLAMATORIOS..............................................................................................................................................485
FARMACOTERAPIA DEL ASMA II: BRONCODILATADORES .........................................500
FARMACOTERAPIA DEL ASMA III: AGENTES DE ACCIN MIXTA................................514
ANTITUSGENOS Y EXPECTORANTES ............................................................................519
VOLUMEN 6. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA NEUROLGICA...................................................................................................................525
HIPNTICOS Y SEDANTES................................................................................................526
ANTIEPILPTICOS..............................................................................................................547
ANESTSICOS GENERALES.............................................................................................555
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MEDICACIN PREANESTSICA .......................................................................................564
ANESTESICOS LOCALES..................................................................................................571
OPIOIDES ............................................................................................................................580
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA. ANSIOLTICOS....................................591
ANTIDEPRESIVOS ..............................................................................................................597
ANTIPSICTICOS ...............................................................................................................603
ANTIMANACOS. LITIO.......................................................................................................611
FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ..........................................616
ANTIPARKINSONIANOS.....................................................................................................626
USO NO MDICO DE DROGAS..........................................................................................640
VOLUMEN 7. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA CARDIOVASCULAR............................................................................................................665
DIURTICOS........................................................................................................................666
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DEL SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA....683
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA............................691
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II)......................699
CALCIOANTAGONISTAS ...................................................................................................703
VASODILATADORES DE ACCIN DIRECTA....................................................................711
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TERAPIA FARMACOLGICA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL ..................................720
ANTIARRTMICOS...............................................................................................................728
INOTRPICOS.....................................................................................................................747
ANTIANGINOSOS: NITRATOS Y NITRITOS......................................................................759
ANTIAGREGANTES ............................................................................................................769
ANTICOAGULANTES Y FIBRINOLTICOS.........................................................................775
VOLUMEN 8. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA ENDOCRINA Y METABLICA............................................................................................787
HIPOLIPEMIANTES.............................................................................................................788
TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA OBESIDAD...................................................799
FARMACOLOGA TIROIDEA ..............................................................................................806
FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES I: INSULINA Y SUS ANLOGOS.......................818
FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES II: HIPOGLICEMIANTES ORALES ....................835
ESTRGENOS. PROGESTGENOS. ANTICONCEPTIVOS ORALES .............................846
GLUCOCORTICOIDES........................................................................................................855
ANDRGENOS. ANABOLIZANTES ...................................................................................865
DISFUNCIN ERCTIL .......................................................................................................872
ANTIANMICOS ..................................................................................................................877
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PRINCIPIOS BSICOS DE FLUIDOTERAPIA....................................................................885
VITAMINAS Y OLIGOELEMENTOS....................................................................................896
PREPARADOS HERBALES................................................................................................916
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Volumen 1. Nociones Bsicas en Farmacologa
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Introduccin al Estudio de la Farmacologa
Carmine Pascuzzo - Lima Nelly del Valle Lugo de Valln
La farmacologa (del griego, pharmacon, frmaco, y logos, ciencia) es la ciencia que se encarga del
estudio de los medicamentos, en forma mucho ms general estudia todas las facetas de la interaccin
de sustancias qumicas con los sistemas biolgicos; esta ltima definicin se refiere en forma especial,
aunque no exclusiva, a aquellas que son introducidas desde el exterior de dichos sistemas.
Por lo tanto, se puede considerar que la farmacologa comprende el conocimiento de la historia, fuente,
propiedades fsicas y qumicas, componentes, efectos bioqumicos y fisiolgicos, mecanismos de
accin, absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin, usos teraputicos y efectos adversos de
tales sustancias, a las cuales, en conjunto, se les conoce como frmacos o drogas.
Dado lo anterior, los frmacos podran definirse como cualquier agente qumico capaz de interactuar
con un sistema biolgico, afectando el proceso de la vida. Estos agentes qumicos seran entonces
estudiados y/o utilizados en tres contextos diferentes pero relacionados:
a) Estudio de mecanismos fisiolgicos (drogas como herramientas de investigacin)
b) Uso en Medicina (Medicamentos, ver ms adelante)
c) Efectos biolgicos de qumicos ambientales (Toxicologa, ver ms adelante)
La relacin entre la dosis de una droga dada a un paciente y su utilidad en el tratamiento de una
enfermedad son aspectos que se describen por las dos reas principales de la Farmacologa: La
Farmacocintica y la Farmacodinmica. La primera puede definirse como el enfoque cuantitativo del
comportamiento de los frmacos en el organismo, abarcando los mecanismos por los cuales este ltimo
influye en la concentracin de aquellos, sea introducindolos y distribuyndolos por el sistema
(absorcin y distribucin), modificndolos (metabolismo, biotransformacin) y/o desechndolos
(excrecin); estos procesos farmacocinticos son descritos frecuentemente con el acrnimo ADME
(Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Excrecin). Expresando el concepto de una manera algo
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diferente, la farmacocintica puede considerarse como la descripcin cuantitativa de una droga y de su
concentracin en el organismo o en sus compartimientos a lo largo del tiempo.
La Farmacodinmica, en contraste, incluye el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de las
drogas, as como el de sus mecanismos de accin. Estudia el efecto y mecanismo de accin de los
frmacos sobre el organismo. Por EFECTO se entiende toda modificacin bioqumica o fisiolgica que
produce una droga sobre el organismo. Los medicamentos no crean nuevas funciones sino que
modifican funciones existentes. Como MECANISMO DE ACCIN se considera a las modificaciones que
ocurren a nivel molecular. Puede entenderse, entonces, que la Farmacocintica estudia lo que el orga-
nismo le hace a la droga y la Farmacodinmica, el efecto que el frmaco tiene sobre el organismo
(lo que la droga le hace al organismo). Aparte de las dos grandes divisiones que se han mencionado,
la farmacologa tiene mltiples ramas, como las siguientes:
- Farmacoterapia: La teraputica es el arte de tratar las enfermedades; para esto, se usan diversas modalidades de tratamiento, siendo los medicamentos slo una modalidad. Se define entones la
farmacoterapia como la ciencia que estudia las sustancias empleadas para prevenir, diagnosticar y
tratar enfermedades. Tambin puede definirse como la ciencia que se encarga del estudio del uso
mdico de los frmacos, de la aplicacin de los frmacos al tratamiento de enfermedades. La
farmacoterapia se basa racionalmente en la correlacin de acciones y efectos de los principios
medicamentosos, con los aspectos fisiolgicos, bioqumicos, microbiolgicos, inmunolgicos y
conductuales de la enfermedad.
- Farmacologa clnica: Se encarga del estudio de las drogas en el hombre, tanto sano como enfermo. Se refiere directamente a las acciones de los frmacos en los seres humanos. La
Farmacologa clnica proporciona mtodos para la determinacin de la utilidad, potencia y
toxicidad de los nuevos frmacos en el ser humano.
- Teraputica mdica: Se encarga de establecer las pautas de tratamiento racional que deben seguirse en los diversos procesos patolgicos.
- Farmacoepidemiologa: Puede definirse como la aplicacin del razonamiento, mtodos y conocimiento epidemiolgico al estudio de los usos y los efectos de los medicamentos en las
poblaciones humanas y surge de la fusin de la Farmacologa Clnica (que presta el contenido: Uso
de medicamentos en el ser humano) con la Epidemiologa (que presta su mtodo). Estudia pues los
efectos beneficiosos y adversos de los medicamentos cuando se usan en grupos de poblacin,
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caracterizando, controlando y prediciendo los efectos y usos de las modalidades de tratamiento
farmacolgico.
- Farmacografa: Es la rama de la farmacologa que estudia las normas de prescripcin de los medicamentos.
- Farmacologa comparada: Estudia los efectos medicamentosos en diferentes especies de animales. Sus resultados no siempre son extrapolables al hombre.
- Farmacia: Se ocupa de la preparacin y fraccionamiento de los frmacos.
- Farmacognosia: Estudia el origen de los medicamentos. Estos pueden tener origen natural (animal, vegetal o mineral) o ser producto de la sntesis qumica: medicamentos sintticos. Cuando a un
medicamento de origen natural se le hacen modificaciones qumicas y se obtiene un nuevo
medicamento, ste se denomina semisinttico. Estudia la descripcin de las drogas o
medicamentos, considerando su origen, caractersticas organolpticas fsicas y qumicas.
- Farmacometra: Se encarga de la cuantificacin de las acciones y efectos farmacolgicos en relacin con la cantidad de frmaco que se aplique, tanto in vitro como in vivo.
- Farmacotecnia: Estudia la preparacin de los medicamentos en formas de presentacin adecuadas (Formas farmacuticas) para ser administradas a los pacientes. Estudia la elaboracin de los
medicamentos desde el punto de vista farmacutico. Es, por tanto, una rama de inters para el
Farmacutico.
- Farmacogentica: Se relaciona, en general, con las influencias genticas sobre la sensibilidad a los frmacos y, por tanto, en la respuesta teraputica. Esto se relaciona en particular, con aquellos casos
en los cuales pueden identificarse diferentes sub - poblaciones. Las variaciones de origen gentico
en la susceptibilidad influyen en gran medida sobre los efectos de los frmacos. Esta rama de la
farmacologa estudia las variaciones en la respuesta farmacolgica, las cuales se manifiestan por
alteraciones o variaciones genticas (polimorfismos).
- Farmacogenmica: Es la ciencia que examina las variaciones genticamente heredadas que dictan la respuesta a un frmaco y explora cmo tales variaciones pueden ser usadas para predecir si un
paciente tendr una buena, mala o nula respuesta a una droga. Aunque los dos trminos no son
sinnimos estrictamente hablando, muchas veces farmacogentica y farmacogenmica se usan
intercambiablemente.
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- Farmacoeconoma: Es la rama de la Farmacologa que se encarga del estudio de la eficiencia de los frmacos, en el sentido de expresar una relacin entre los recursos invertidos y los resultados
obtenidos, o sea, definir cul frmaco y cul forma de utilizacin producen mejores resultados para
la salud, segn los recursos invertidos, una vez identificados, medidos y comparados los costos,
riesgos y beneficios de los programas, servicios o terapias donde se usen.
- Toxicologa: Es la rama de la farmacologa que estudia los venenos; sin embargo, no solo los venenos causan intoxicaciones, sino tambin los medicamentos y otros agentes, incluyendo
numerosas sustancias de uso moderno. Por esto la toxicologa se considera hoy una ciencia
independiente que se encarga del estudio, prevencin, diagnstico y tratamiento de las
intoxicaciones, vinculndose con los efectos deletreos de las sustancias qumicas y fsicas en todos
los sistemas vivos. Sin embargo, en el rea biomdica, los toxiclogos se interesan bsicamente en
los efectos adversos en los seres humanos producidos por exposicin a frmacos y otros
compuestos qumicos, as como la demostracin de la seguridad y los peligros relacionados con su
uso. Se ocupa de los efectos perjudiciales o adversos de los frmacos y otras sustancias qumicas
responsables de intoxicaciones domsticas, ambientales o industriales, as como los mecanismos y
circunstancias que favorecen su aparicin. Trata de los efectos indeseables de las sustancias
qumicas sobre los sistemas vivos, desde las clulas individuales hasta los ecosistemas complejos.
Se ocupa no solo de los frmacos usados en teraputica, sino tambin de otras sustancias qumicas
que pueden causar intoxicacin en el hogar, en el ambiente o en la industria.
- Quimioterapia: Se encarga de estudiar el uso de agentes qumicos en el tratamiento de enfermedades producidas por agentes externos (Ej. Bacterias, hongos, virus, etc.) Se ocupa de los
compuestos capaces de destruir microorganismos invasores sin destruir al husped. Estudia los
frmacos capaces de destruir o eliminar clulas o microorganismos patgenos con efectos mnimos
en el organismo. Sobre la base de su eficacia clnica (y toxicidad) pueden mencionarse algunos
tipos. Igualmente, se aplica este trmino al grupo de agentes utilizables para tratar el cncer.
Disciplinas relacionadas con la Farmacologa
La farmacologa es una ciencia hbrida. Se sirve libremente de los recursos intelectuales de todas las
ciencias mdicas bsicas y contribuye con todos los aspectos de la medicina clnica y podra
considerarse como una aplicacin qumica de una mezcla entre la biologa molecular, la fisiologa, la
fisiopatologa, la biologa celular y la bioqumica.
Farmacologa Bsica 2008
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Muchos principios bsicos de bioqumica y enzimologa y otros de tipo fsico y qumico que rigen la
transferencia activa y pasiva y la distribucin de sustancias, medicamentos, de molculas pequeas y
protenas a travs de las membranas biolgicas, se aplican a la comprensin de la farmacocintica.
La farmacodinmica se basa en los principios intrnsecos de la farmacologa y de tcnicas
experimentales de campos como la fisiologa, la bioqumica, la biologa celular, la biologa molecular,
la microbiologa, la inmunologa, la epidemiologa, la gentica y la patologa.
Conceptos Bsicos en Farmacologa
- Droga: De la palabra holandesa Droog: Seco. La definicin estricta sera la de un medicamento
tal como lo ofrece la naturaleza o sujeto solamente a sencillas operaciones de preparacin; sin
embargo, esta palabra podra considerarse como sinnimo de frmaco (ver siguiente definicin). De
manera coloquial, este trmino se utiliza para describir una sustancia de abuso o de uso ilcito,
generalmente asociada a un riesgo ms o menos grande de dependencia.
- Frmaco: Un frmaco puede definirse como cualquier sustancia que ocasiona un cambio en la
accin biolgica a travs de sus acciones qumicas. Tambin se puede definir como una sustancia
activa capaz de modificar la actividad celular en el organismo. Sustancia qumica que interacciona
con un sistema biolgico modificando su comportamiento. Los frmacos pueden ser sintetizados
dentro del cuerpo (como las hormonas) o ser sustancias qumicas no sintetizadas en el cuerpo; esto
es, xenobiticas (del griego xenos, extranjero). En muchos textos se usa la palabra frmaco como
sinnimo de medicamento, pero esto obedece ms a las posibilidades alternativas de traduccin de
la palabra inglesa Drug, que incluyen los trminos frmaco, medicamento y droga en espaol.
- Medicamento: Se trata de una sustancia qumica que al interactuar con los sistemas biolgicos es
capaz de curar o mejorar las enfermedades mdicas. Toda sustancia a ser utilizada en personas o
animales, con propiedad de prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades. Sobre la
base de su eficacia clnica y/o toxicidad) se puede considerar una clasificacin clnicamente til, de
la cual se deriva el concepto de medicamento de eleccin (o frmaco de eleccin), el cual sera el
agente ms confiable y ms efectivo para una patologa dada; tambin se conocen como de
frmacos de primera lnea, lo que implica la existencia de agentes de segunda (o incluso de tercera)
lnea, que son inferiores al compuesto de eleccin
- Txico: Sustancia qumica que an careciendo de uso teraputico, puede ser causa frecuente de
intoxicaciones en el hogar y en la industria, as como de contaminacin ambiental. El trmino
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incluye toda sustancia que interacta con un ente vivo modificando desfavorablemente su
comportamiento. Adicionalmente pueden considerarse como agentes txicos ciertas condiciones
fsicas no - biolgicas, como la radiacin.
BIBLIOGRAFA
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Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 21 - 6.
Los descubrimientos ms interesantes [en farmacologa] son los imprevistos y a pesar de que la investigacin est mucho ms organizada hoy que antao, todava se hacen descubrimientos inesperados
Sir John Henry Gaddum
La Medicina es una ciencia siempre cambiante. Segn nuevas investigaciones y nuevas experiencias clnicas expanden nuestro conocimiento, se requieren cambios en los tratamientos y en la terapia con frmacos
Bertram Katzung
El poder de uno comienza al creer, brota del corazn y luego fluye con el alma Mervin Warren - Mark Chajt (The power of one Second Pokemon Movie)
No necesito esperar para acometer una empresa, ni triunfar para perseverar Guillermo de Orange
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Farmacocintica I: Mecanismos de Paso a travs de Membranas
Carmine Pascuzzo - Lima
Habitualmente un frmaco debe atravesar una serie de barreras para que pueda acceder al sitio en el
que el efecto ha de ser realizado, as como tambin para que pueda llegar a producirse su posterior
eliminacin. El principal componente de tales barreras est representado por las membranas
celulares.
Composicin de las Membranas celulares
En general (ver grfico), las membranas biolgicas estn compuestas por una matriz de fosfolpidos en
la que se encuentra, ms o menos inmersas, cierta cantidad de protenas (y glicoprotenas).
Los fosfolpidos son sustancias anfipticas, compuestas por una cabeza polar y una cola apolar,
que tienden, respectivamente a mantener o a rechazar la interaccin con el medio acuoso que las
circunda. Dada esta composicin especial, estas sustancias tienden, de manera espontnea, a asumir
una conformacin en la cual la exposicin de los grupos apolares al medio hidroflico se minimice,
mientras que la de los extremos polares con dicho medio se favorece tanto como sea posible.
Farmacologa Bsica 2008
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Esto puede lograrse a travs de la formacin de pequeas estructuras esfricas conocida como
micelas, pero tambin, como muestra la figura de la pgina anterior, se puede conseguir por la
induccin de una configuracin en bicapa fosfolipdica, en la cual los extremos apolares quedan
separados del medio acuoso, mientras que las cabezas polares, quedan expuestas hacia fuera. El
tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse por los extremos (autorreparacin), asumiendo una
forma esferoidal, circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana respectiva queda
dividido en dos compartimientos: Un medio interno (o intracelular) y un medio externo
(extracelular).
Las protenas que se encuentran formando parte de la membrana celular son las que le confieren sus
propiedades, ya que estas estructuras no forman barreras estticas, sino que favorecen un intercambio
continuo y selectivo de sustancias entre los medios interno y externo, amn de presentar otras
funciones. Como se estudiar a continuacin, con respecto a este intercambio, las protenas pueden
presentar una funcin canalicular o de transporte propiamente dicho.
Transporte a travs de membranas
El proceso de paso a travs de las membranas celulares recibe el nombre genrico de Permeacin y
puede estar o no mediado por el uso de energa, a travs de a ruptura hidroltica del Trifosfato de
Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en el
segundo los procesos se denominan de
transporte pasivo (grfico adjunto). En
general, pueden describirse estos procesos:
Transporte Pasivo: llamado as porque el
paso de la sustancia implicada se produce
sin gasto de energa, a favor de gradientes
de concentracin. Puede producirse a
travs de la membrana propiamente dicha
o a travs de ciertas protenas que forman
poros. Las formas ms comunes son:
Difusin Simple: Este mecanismo depende mucho del tamao
molecular (las molculas grandes no
difunden de esta manera) y puede ocurrir a travs de una fase acuosa o una fase lipdica. La
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primera ocurre a travs de poros acuosos formados por protenas que atraviesan la membrana
(ver grfico), adems de las uniones estrechas de ciertos epitelios. La difusin lipdica ocurre
por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofbicas a travs de la capa formada
por los fosfolpidos; este paso depende del coeficiente de particin lpido: agua, en otras
palabras, de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relacin a la que
presenta en un medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad en
medio oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de flujo a travs de membranas lipdicas). En
el caso de cidos y bases dbiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (iones) o no, son
las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas (vase
luego). Los procesos de difusin en general se rigen por la Ley de Fick:
Flujo= (CM - Cm) x rea x coeficiente de permeabilidad/Espesor
En la cual se pone manifiesto que el flujo a travs de una membrana es:
- Directamente proporcional al gradiente de concentracin, representado por la diferencia CM -
Cm: Concentracin Mayor menos Concentracin menor implica que cuando las concentraciones se igualen, el flujo cesa.
- Directamente proporcional al rea de intercambio, a mayor superficie, mayor velocidad de flujo
- Directamente proporcional al coeficiente de permeabilidad, que es una forma de resumir las
caractersticas fsicas y qumicas de los frmacos relacionadas a su capacidad para atravesar
membranas (liposolubilidad, peso molecular).
- Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar; mientras mayor sea este,
menor es la velocidad de flujo.
Como se dijo anteriormente, en el caso de sustancias con la capacidad de ionizarse, la difusin
puede supeditarse radicalmente al pH del medio. Se tiene como representantes principales a los
cidos y a las bases, considerando a los primeros como potenciales donadores de protones y a las
segundas como receptores de los mismos. Su ionizacin puede representarse como sigue:
cido dbil RCOOH RCOO - + H+ Base dbil RNH2 + H+ RNH3+ cido fuerte HCl Cl - + H+
Base dbil NH3 + H+ NH4+
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Puede observarse que ambos procesos son esencialmente similares, convirtindose, los cidos en
sus bases conjugadas y las bases en sus cidos conjugados (formas inicas). Sin embargo, la
ionizacin de sustancias fuertes es prcticamente unidireccional, mientras que la de las sustancias
dbiles es ampliamente reversible, propiedad que, como se adelant ya, depende del pH, segn
una relacin descrita por la ecuacin de Henderson - Hasselbach:
ABpKapH log+=
que tambin puede escribirse de la siguiente forma:
( )pKapHantiAB = log
en la que se aprecia que la relacin entre las formas cidas (A) y bsicas (B) de una sustancia
ionizable dbil depende del pH del medio en el que se encuentre, segn las conclusiones siguientes:
- Un cido dbil tiende a retener su(s) protn(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras
palabras, cuando el medio es cido.
- Un cido dbil tiende a donar su(s) protn(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras
palabras, cuando el medio es bsico.
- Una base dbil tiende a captar protn(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras palabras,
cuando el medio es cido.
- Una base dbil tiende a no captar protn(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras
palabras, cuando el medio es bsico.
As, una sustancia tiende a ionizarse cuando el medio exhibe un pH contrario al de su
naturaleza (los cidos se ionizan a pH bsico, las bases se ionizan a pH cido). Esta relacin es
fundamental, toda vez que al producirse un flujo transmembrana debe considerarse siempre la
interaccin de dos medios que potencialmente pueden mostrar diferencias de pH, por lo que el
grado de ionizacin de la sustancia implicada puede variar de manera considerable en cada uno
de tales medios.
El siguiente grfico muestra un ejemplo de las formas transferibles (no ionizadas) de una base y un
cido dbil segn el pH del medio en el que se encuentran.
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
0
25
50
75
100
cido (pKa = 3) Base (pKa = 9)
pH
Form
as T
rans
ferib
les (%
)
Obsrvese que, efectivamente, la fraccin transferible de una sustancia bsica es tanto mayor
cuanto mayor el pH, mientras que las formas transferibles de un cido dbil predominan a niveles
bajos de pH. Los liposomas son una forma farmacutica especial, en la que frmacos muy polares
pueden administrarse con una cobertura lipdica, lo que permite el paso a las clulas.
Dado que slo la forma no ionizada (no cargada) de una sustancia en particular puede difundir
libremente, entonces la misma tender a acumularse en el medio en el cual se concentre mayor
cantidad de su forma ionizada (que no tiene libre trnsito).
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Esto se ejemplifica en el siguiente esquema para dos sustancias (una base y un cido dbil) que
difunden entre el medio gstrico (cido) y el plasma (relativamente bsico).
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Puede observarse que se produce una efectiva acumulacin de cidos en el plasma, mientras
que las bases tienden a permanecer en el medio gstrico, por ser en ambos casos, las
condiciones en las que cada sustancia respectiva presenta su forma ionizada, que tiene poca
capacidad de transferencia.
Difusin Facilitada: Existen molculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo suficientemente
pequeo para atravesar la membrana con facilidad, pero que, no obstante, han de ser
transportadas. Este tipo de transportador es tambin dependiente del gradiente de concentracin
(lo cual explica el hecho de que no se requiera suministro de energa). Dada la presencia de un
transportador, este mecanismo puede llegar a ser saturable (por existir un nmero limitado de
sitios) y es adems susceptible de sufrir competicin por ligandos semejantes. A menos que
existan molculas transportadoras como las descritas en este apartado, las sustancias altamente
polares tienden muy poco a pasar de la luz intestinal a la circulacin sistmica; en otras
palabras, tienden a una menor biodisponibilidad (ver Farmacocintica II: Absorcin). En la
actualidad se ensayan mtodos capaces de crear disrupcin en las uniones estrechas del epitelio
intestinal, lo que podra favorecer el paso paracelular de drogas hidrosolubles que de otra
manera tendran que ser utilizadas por vas parenterales; tambin se prueban mtodos como el
uso antes sealado de los liposomas.
Transporte Activo: El transporte activo requiere energa para transportar la molcula de un lado al otro
de la membrana, siendo por tal razn el nico que puede transportar molculas contra un gradiente de
concentracin. El gasto energtico de la transferencia est dado por uso de molculas de ATP.
Transporte Activo (propiamente dicho): Se da la contribucin de protenas similares a las descritas para la difusin facilitada, pero el proceso no depende de gradientes de concentracin, ya
que la energa que lo dirige proviene de la hidrlisis de molculas de alta energa (ATP). Este
proceso tambin es saturable y puede sufrir competicin.
Procesos de Endocitosis: Es el proceso mediante el cual la sustancia es transportada al interior de la clula a travs de la membrana, lo cual implica un transporte ms o menos masivo, pero con
gran gasto de energa. Hay tres tipos bsicos de endocitosis:
- Fagocitosis: En este proceso, la clula crea proyecciones de la membrana y el citosol
llamadas seudpodos que rodean la partcula slida. Una vez que se ha rodeado la citada
partcula, los seudpodos se fusionan conformando una vescula que se denomina vescula
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fagoctica o fagosoma. El material slido dentro de la vescula es luego ulteriormente
digerido por enzimas lisosomales. Los glbulos blancos constituyen el ejemplo ms notable
de clulas que fagocitan slidos, como microorganismos y otras sustancias extraas
(mecanismo de defensa).
- Pinocitosis: En este proceso, la sustancia que ha de ser transportada es una gotita o una vescula
de lquido extracelular, naturalmente con todo su contenido de solutos. En este caso, no se
forman seudpodos, sino que la membrana se repliega creando lo que se conoce como una
vescula pinoctica. Una vez que el contenido de la vescula ha sido procesado, la membrana de
la vescula vuelve a la superficie de la clula.
- Endocitosis mediada por receptor: Similar a la pinocitosis, con la salvedad que la invaginacin
de la membrana slo tiene lugar cuando una determinada molcula se une al receptor de en la
membrana. Una vez formada la vescula endoctica est se une a otras vesculas para formar una
estructura mayor llamada endosoma. Dentro del endosoma se produce la separacin del ligando
y del receptor: Los receptores son separados y devueltos a la membrana, mientras que el ligando
se fusiona con un lisosoma siendo digerido por las enzimas de este ltimo. El proceso opuesto a
la endocitosis se denomina exocitosis.
Procesos de Filtracin: La filtracin a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de los capilares, permitindose el pase de frmacos a travs de las mismas. Naturalmente, la velocidad
de este proceso depende del peso molecular de la droga, del dimetro de los intersticios, de los
gradientes de concentracin y de las presiones hidrostticas y osmtica.
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Lope de Vega En verdad, os digo que ms fcil es a un camello pasar por el ojo de una aguja, que aun rico entrar en el reino de Dios
Mateo; 19: 23 Nuestro intelecto no obtiene sus leyes de la naturaleza, sino que impone sus leyes sobre la naturaleza
Immanuel Kant La vida es como una cebolla. La vas pelando capa por capa y de vez en cuando lloras
Carl Sandburg La Naturaleza y sus leyes se escondan en los oscuro; Dios dijo: Hgase Newton! y todo se ilumin.
Alexander Pope No dur: El Diablo, gritando Eh, hgase Einstein y restaur el statu quo.
J. C. Squire
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Farmacocintica II: Absorcin
Carmine Pascuzzo - Lima
La absorcin puede definirse de una manera sencilla como el paso de una droga desde el sitio de
administracin al torrente sanguneo.
ADMINISTRACIN:
En la definicin del concepto de absorcin, se pone de manifiesto una fase previa, que corresponde a
lo que se conoce como la administracin. La administracin implica la manera por la cual un frmaco
es introducido al organismo y puede darse por medio de diferentes vas, que se mencionan a
continuacin:
ENTERAL: Se usa el tracto gastrointestinal para dar entrada a la droga.
Oral: Es la ms mas utilizada de todas las vas enterales y es la de eleccin para el tratamiento ambulatorio. El frmaco se ve sometido al proceso digestivo, de manera semejante al que sufren los
alimentos. Entre las presentaciones (o formas farmacuticas) ms comunes para administracin oral
se encuentran los comprimidos, las grageas y las cpsulas. Dado que el frmaco ha de pasar por la
circulacin portal, existe la posibilidad de que sea parcialmente metabolizado por el hgado antes de
llegar a la circulacin sistmica, siendo esto lo que se conoce como Efecto de Primera Pasada o
Efecto de Primer Paso Heptico. Toda vez que algunos alimentos pueden llegar a interferir con
la absorcin de los frmacos, suele ser conveniente tomar estos solamente con agua,
preferentemente fresca para evitar en lo posible la destruccin de las drogas termolbiles; si se
desea un efecto relativamente rpido, resulta ms conveniente administrar el frmaco con el
estmago vaco. En algunos casos, pueden administrarse drogas por va oral que no son absorbidas,
para lograr un efecto limitado a la luz intestinal. En general, las partculas con dimetro de 1,1 mm
o menos pasan rpidamente del estmago al intestino delgado, pero las mayores no lo hacen sino
hasta que la fase gstrica de la digestin ha terminado.
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Sublingual: Se refiere a la colocacin de ciertas presentaciones de frmacos bajo la lengua, de tal manera que los mismos atraviesen la rica red venosa de esa zona, pasando a la circulacin.
Generalmente, se trata de drogas que sean relativamente liposolubles (ver paso a travs de
membranas).
Rectal: Se refiere a la colocacin de ciertas presentaciones de frmacos en el recto, para que las mismas puedan pasar a la circulacin por la red venosa hemorroidal. La absorcin suele ser errtica
y alrededor de la mitad pasa a la circulacin portal y la otra mitad pasa a la circulacin sistmica
directamente.
PARENTERAL: Se refiere a todas aquellas vas en las que se evita el paso por el aparato digestivo, con
especial referencia a los inyectables.
Intravenosa: Va parenteral por excelencia, dado que existe suficiente cantidad de venas superficiales de buen calibre que son muy accesibles (debido a que hay una red venosa superficial y
una profunda, lo que no ocurre con las arterias). Implica la previa disolucin del frmaco en un
lquido (generalmente agua) o vehculo, junto con el cual se administra directamente en la
circulacin, por lo que no se produce el proceso de absorcin. Hay dos formas bsicas de
administracin, que son la inyectable y la perfusin continua (a travs de equipos especiales). El
tipo, cantidad y velocidad de la perfusin estn determinados por los requerimientos fisiolgicos
del paciente.
Intramuscular: Aprovechando la amplia vascularizacin del tejido muscular, puede administrarse en el mismo una droga, la cual pasar a la circulacin por los capilares. Esta administracin suele
retardar un poco la absorcin, por lo que se considera la posibilidad de formacin de depsitos de
las drogas administradas, las cuales se van liberando lentamente a la sangre. No suelen
administrarse ms de 3 mililitros de volumen por esta va (de hecho, ya la administracin de tal
cantidad genera un dolor bastante notable).
Subcutnea: Se explota la existencia de una rica red capilar en el tejido subcutneo; suele ser ms rpida que la intramuscular. El medicamento se inyecta en el tejido conjuntivo laxo situado debajo
de la piel. La cantidad usualmente oscila entre 0,5 y 2 mililitros.
Epidural - Intratecal: Vas especiales, de uso ms localizado, cuando se quiere evitar el paso por la barrera hematoenceflica para causar un efecto en el SNC (se accede directamente al lquido
cefalorraqudeo). Puede usarse para la administracin de antimicrobianos, pero lo ms comn es la
administracin de anestsicos locales.
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Intradrmica: El medicamento se inyecta en la dermis, inmediatamente debajo de la epidermis. El volumen a administrar tiene que ser sumamente pequeo (hasta 0,1 ml) y la absorcin definitiva
suele resultar bastante lenta. Tras la inyeccin debe aparecer una pequea ampolla o roncha en el
sitio de aplicacin.
Otras Vas Intravasculares: Las mismas se pueden considerar como equivalentes a la va intravenosa desde el punto de vista de la biodisponibilidad, pero poseen las arterias poseen una
menor accesibilidad a la puncin y una mayor presin dentro de las mismas, que confiere una
mayor importancia relativa a la lesin que se origina (y una ligeramente mayor resistencia a la
inyeccin). La administracin intraarterial se usa muy poco, casi siempre en relacin con patologa
vascular a ese nivel, como por ejemplo el uso del alprostadil en el tratamiento de la enfermedad
oclusiva arterial severa. La administracin intracardaca es una forma especial de la intraarterial,
usada muy raramente, mientras que la administracin intralinftica es solamente terica.
OTRAS:
Tpica: El sitio de administracin de las drogas es el mismo sitio en el que se pretende lograr su efecto teraputico. Naturalmente, para que esta administracin pueda ser utilizada, el blanco de la
droga debe ser relativamente accesible, por lo que dicha administracin es particularmente til en
relacin con preparados oftlmicos, dermatolgicos y del rbol bronquial, aunque pueden utilizarse
otros.
Respiratoria: O inhalatoria. En este caso, se administran las drogas a travs del rbol respiratorio, bien sea para obtener un efecto localizado (uso de broncodilatadores para el asma) o para que el
frmaco difunda la barrera alveolo - capilar y pase a la circulacin (anestsicos generales: Gases o
lquidos voltiles).
Percutnea: Ciertos frmacos pueden atravesar la piel, pero an en condiciones muy favorables, lo hacen muy lentamente; de esta manera, al administrar frmacos sobre la piel se puede mantener un
flujo ms o menos continuo de la droga al organismo, si bien la magnitud de dicho flujo puede ser
muy variable (como por ejemplo, los parches de nicotina para calmar los sntomas de abstinencia
del tabaco).
o Iontofortica: Es un mtodo relativamente novedoso de administracin de medicamentos en el que se utiliza una corriente elctrica directa o alterna para poder conducir molculas cargadas a
travs de las membranas biolgicas, especialmente para alcanzar tejidos ms profundos a travs
de la piel. Bsicamente, una droga se coloca bajo un electrodo que tenga el mismo tipo de carga
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que ella, colocando en otro lugar un electrodo con una carga opuesta. El empleo eficaz de esta
administracin transdrmica depende crucialmente de las propiedades del frmaco, que ha de
ser hidrosoluble, ionizable con una alta densidad de carga y administrable en dosis bajas;
aunque los frmacos de bajo peso molecular son los ideales para el uso de esta tcnica, la
misma puede aplicarse tambin a ciertas drogas de tamao importante. An se carece de los
ensayos clnicos necesarios para la recomendacin formalmente de esta tcnica, si bien se han
realizado diversas pruebas con frmacos como la insulina, la vidarabina, la hialuronidasa,
algunos corticoides, ciertos antimicrobianos y la lidocana. Para el examen de ciertas sustancias
presentes en la piel, se puede revertir la corriente elctrica habitual para lograr lo que se conoce
como iontoforesis reversa, misma que ha sido comprobada por ejemplo para medir los
niveles de glucosa subdrmica en pacientes con diabetes.
o Fonofortica: Es tambin conocida como administracin sonofortica, y se basa en el uso del ultrasonido, bien sea de manera continua o por medio de pulsos, para lograr que ciertos
medicamentos, especialmente anti - inflamatorios o analgsicos, puedan llegar a atravesar la
piel intacta, llegando entonces al tejido subcutneo (administracin transdrmica). Este mtodo
se basa aparentemente en la desagregacin de los estratos superficiales de la piel, lo que permite
que se produzca el paso de sustancias a travs de los mismos.
Puede observarse que, a excepcin de los casos en los que se utilice una va intravascular, no siempre
llegar toda la droga a la circulacin sistmica, antes bien, es comn que cierta cantidad de la
administrada se pierda la parte que no se pierde, es decir la que s llega a la circulacin sistmica, se conoce como fraccin biodisponible (biodisponibilidad), que puede alcanzar valores tericos de 0 (0
%) a 1 (100 %). Por definicin, las vas de administracin intravasculares permiten siempre una
biodisponibilidad igual a 1 (100 %). Algunos autores prefieren limitar el trmino a la fraccin de
frmaco que llega a la circulacin mayor (luego del paso por los pulmones).
Dado lo expuesto, la fraccin biodisponible de una droga puede definirse de un modo ms riguroso
como la fraccin de la dosis administrada de una sustancia que pasa a la circulacin sistmica de
manera inalterada, sin ser metabolizada o excretada (sin ser eliminada) antes de que llegue a ejercer
su efecto teraputico. Dado que los preparados farmacuticos generalmente presentan otras sustancias
aparte del frmaco que se desea administrar, algunos autores restringen explcitamente la definicin a
la forma o principio activo del frmaco. Con la lgica excepcin de las vas intravasculares, para
llegar a la circulacin sistmica desde el sitio de administracin, la droga debe atravesar mltiples
barreras, que estn compuestas bsicamente por las membranas biolgicas.
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En general, el uso de las vas parenterales hace que el tratamiento sea ms costoso, agregndose las
desventajas de que es ms doloroso y menos seguro (despus de todo, se da origen a una lesin, aunque
la misma pueda ser pequea); sin embargo, las vas parenterales suelen permitir un control mucho
mejor de la dosificacin.
Debe sealarse que la biodisponibilidad de una droga est altamente influenciada por la forma
farmacutica de la misma, por lo que no se debe dar por descontado que dos preparados diferentes de
un mismo frmaco sean idnticos a este respecto. Cuando la biodisponibilidad s es igual se dice que
ambos preparados son bioequivalentes, aunque esta afirmacin requiere tambin de que se cumplan
otras condiciones (ver Farmacocintica VI: Farmacocintica Clnica).
En el siguiente esquema se comparan las principales vas de administracin:
Va Absorcin BD * Caractersticas
Intravenosa
(IV)
Se evita Efectos casi inmediatos.
100% Muy rpida: til en emergencias. Permite administrar gran volumen lquido y titular
dosis.
Mayor riesgo de efectos adversos. Dolorosa.
Poco adecuada para administrar soluciones oleosas
Subcutnea
(SC)
Muy rpida de soluciones acuosas. Lenta y sostenida con
preparaciones de depsito.
100 % Muy conveniente para preparaciones de depsito.
No pueden administrarse grandes volmenes de lquido.
Posible dolor o necrosis por irritacin
Intramuscular
(IM)
Rpida de soluciones acuosas. Lenta y sostenida con
preparaciones de depsito
100 % Permite administrar volmenes moderados, as como sustancias oleosas.
Dolorosa.
Oral
(VO)
Variable, depende del estado funcional del tracto
gastrointesinal, el pH, la ingestin de alimentos, etc.
< 100% Segura, econmica.
Requiere que el paciente est consciente.
La absorcin puede ser muy variable
BD: Biodisponibilidad.
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ABSORCIN
Como ya se ha indicado, la absorcin implica el paso de una droga desde el sitio de su administracin
hasta el torrente sanguneo. Este proceso est implcito en
prcticamente cualquier uso de medicamentos, con las
excepciones ya mencionadas de las vas intravasculares y
del uso de ciertos preparados de los que se espera obtener
un efecto local, en el mismo sitio de su administracin
(preparados tpicos).
En cuanto a la absorcin, cabe destacar dos parmetros de
importancia, que se refieren a la velocidad (ver grfico) y
al grado de absorcin (en parte relacionado con la
biodisponibilidad, ver antes). La primera es un paso
limitante del inicio del efecto teraputico, mientras que el
segundo se relaciona con la magnitud de dicho efecto, ya
que, en la gran mayora de los casos, hay una correlacin
directa entre la cantidad de droga que llega a la sangre y la cantidad que llega al sitio de accin,
habiendo, por ende, concordancia con el efecto a lograr (relacin dosis - efecto).
Los determinantes de la absorcin son los que ya han sido descritos para cualquier paso de sustancias a
travs de membranas biolgicas. Sin embargo, a manera de resumen, se presentan a continuacin:
a) Sitio de Absorcin
Superficie: En general, como est descrito por la Ley de Fick, la absorcin ser tanto mayor cuanto mayor sea el rea implicada en el proceso de intercambio: por eso, luego de la
administracin oral, la mayor fraccin de la absorcin se da a nivel del intestino delgado, el cual,
gracias a la peculiar disposicin de su mucosa, presenta una superficie luminar sumamente
grande.
Flujo sanguneo: Ya que una gran vascularizacin permite el paso ms rpido a la circulacin, en especial en los casos en los que los vasos implicados presenten una gran permeabilidad
b) Droga:
Solubilidad: Aparte de la propia del frmaco como tal, debe sealarse la influencia de la preparacin farmacolgica (forma farmacutica); misma que puede implicar cambios
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importantes en la absorcin por permitir, entre otras cosas, grados diversos de solubilidad y de
dispersin de los frmacos.
Concentracin: Aspecto ya mencionado antes en relacin con la transferencia a travs de membranas, que es descrita por la Ley de Fick Un mayor gradiente de concentracin favorecer los procesos de transferencia.
c) Ruta de administracin: Descritas anteriormente, aunque cabe destacar entre ellas lo correspondiente
a la velocidad del vaciamiento gstrico y al flujo portal en la administracin oral.
d) Transferencia de sustancias a travs de membranas: Mediada por procesos ya conocidos:
Difusin
Transporte Activo
Factores Fsico - qumicos
Estos determinantes de la absorcin lo son tambin de la Biodisponibilidad de una droga. Sin embargo,
la biodisponibilidad tambin depende de otro factor importante, como lo es la posibilidad de que el
frmaco se elimine y/o destruya antes de llegar a la circulacin sistmica (Eliminacin Presistmica).
Esto se debe a que tras la administracin oral de un frmaco, parte del mismo puede eliminarse por las
heces sin ser absorbido (por ejemplo si es quelado por otras sustancias intraluminales), puede ser
degradado (pH gstrico, metabolismo de los enterocitos, enzimas digestivas, bacterias intestinales).
Luego de que el frmaco es tomado de la luz del tracto gastrointestinal, el mismo puede metabolizarse
en el epitelio intestinal, en el hgado (Primer Paso) o a nivel pulmonar.
Absorcin y Efecto Farmacolgico
La absorcin representa un proceso positivo, que aumenta la concentracin plasmtica de la droga, en
contraposicin a mecanismos de metabolismo, excrecin y, en algunos casos, de distribucin. Como
puede verse en el grfico anexo, esto conlleva a que siempre se presente una suma algebraica entre
procesos positivos y negativos, llevando a la consecucin de una curva que posee una rama ascendente,
que representa el perodo de tiempo en el cual los procesos positivos sobrepasan a los negativos; esta
fase termina al alcanzar un mximo que se denomina justamente Concentracin Plasmtica
Mxima (Cpmax o CP0), momento a partir del cual comienza la rama descendente de la curva. A este
respecto, es de notar que, como se ha mencionado anteriormente, en general (aunque no siempre) hay
una buena correlacin entre los niveles que un frmaco alcanza en la sangre y los que se logran en el
sitio especfico de accin; por esta razn, es bastante comn que el momento en el que se alcanza la
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concentra la CP0 coincida con el mximo efecto del frmaco. Por otra parte, no todos los niveles
plasmticos de una droga son necesariamente suficientes para promover la aparicin de una respuesta,
necesitndose un mnimo de concentracin para que tal cosa ocurra; esta concentracin mnima
requerida para la produccin de un efecto significativo se conoce como Concentracin Umbral; el
rango de efecto que media entre el primero mostrado (al alcanzar el umbral) y el mximo posible
determina la Intensidad del Efecto. La Duracin del Efecto farmacolgico se obtiene por la
determinacin del tiempo que media entre el momento que se rebasa la concentracin umbral al subir la
concentracin plasmtica y el momento en el que, tras haber alcanzado ya el mximo, la concentracin
de la droga en plasma disminuye por debajo del umbral gracias a procesos secundarios de distribucin
o a procesos de eliminacin (ver captulos correspondientes). Entre los determinantes de la
concentracin plasmtica, hay factores fisiolgicos (causas genticas, edad, sexo, embarazo, dieta,
etc.), hbitos (sobre todo el alcohlico y el tabquico), factores patolgicos (enfermedad heptica,
renal, cardaca, etc.) y factores iatrognicos (dependiente de la administracin de frmacos en
condiciones en las que las concentraciones plasmticas no sean del todo predecibles).
Estos aspectos generales de correlacin del efecto con la concentracin plasmtica de la droga son
aplicables a un gran nmero de drogas, pero existen notables excepciones, como lo es el caso de los
frmacos que producen metabolitos activos, aquellos que causan un efecto irreversible, o aquellos que
desaparecen del plasma, pero siguen concentrados en el sitio de accin (como sucede por ejemplo
con las drogas esteroideas).
FORMAS FARMACUTICAS
A continuacin se presenta la descripcin resumida de algunas formas farmacuticas importantes; sin
embargo, antes de esto, debe aclararse que muy pocos medicamentos se administran en su forma pura,
sino que son acompaados de sustancias que se denominan excipientes; en general, cualquier
componente, distinto del principio o principios activos, presente en un medicamento o utilizado en su
fabricacin se considera como un excipiente.
La funcin de un excipiente es servir como soporte (vehculo o base) o como componente del soporte
del principio o principios activos contribuyendo as a propiedades tales como estabilidad, perfil
biofarmacutico, aspecto y aceptacin por el paciente, y para facilitar su fabricacin. Frecuentemente,
en una forma farmacutica se utiliza ms de un excipiente.
Las siguientes son formas farmacuticas comunes:
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Enterales
Va Oral
Formas farmacuticas lquidas: Mezclas de variable homogeneidad de solutos (lquidos o slidos) en
solventes (lquidos). Son disoluciones, emulsiones o suspensiones que pueden contener uno o ms
principios activos en un vehculo adecuado. Entre estas formas destacan los jarabes, que son
preparaciones acuosas caracterizadas por una consistencia viscosa y un sabor dulce, ya que contienen
sacarosa u otros carbohidratos a una concentracin importante. Entre las formas no - acuosas se
encuentran los elxires (vehculo hidro - alcohlico) y las emulsiones (suspensiones de molculas
lipoflicas).
Formas farmacuticas slidas:
- Tabletas o Comprimidos: Aglomeracin de frmacos en fase slida, mezclados con sustancias
determinadas que son denominadas excipientes. Algunos comprimidos se ingieren enteros, otros se
mastican y otros se disuelven o dispersan en agua antes de administrarlos. la tableta recibe el
nombre especial de gragea si est recubierta (por ejemplo, con resinas naturales o sintticas, gomas,
gelatina, azcares, etc,). Si el recubrimiento de una gragea es resistente a la accin del jugo
gstrico, se permite la disolucin de la misma solamente en el intestino, por lo que las
formulaciones se conocern como preparados con recubrimiento entrico.
- Cpsulas: Preparados en los cuales el medicamento (en forma slida o lquida) se presenta
recubierto por una envoltura cilndrica o esfrica, dura o blanda. Aunque la cubierta es elaborada
generalmente a base de gelatina, esta puede contener aditivos, como el glicerol o el sorbitol, que
permiten el cambio de consistencia. Al igual que sucede con las tabletas o comprimidos, tambin
puede haber cpsulas gastrorresistentes.
Las formas farmacuticas para administracin sublingual son muy semejantes a las descritas para la va
oral.
Va Rectal
- Supositorios: El frmaco se incorpora a una base grasa que permite liberar la sustancia activa.
Parenterales
Inyectables: Preparados lquidos estriles para administracin parenteral, envasados hermticamente
hasta su uso. Son soluciones de drogas en agua destilada o, dependiendo de las caractersticas qumicas
del frmaco, en ciertos lquidos oleosos. Pueden administrarse directamente en la circulacin o en
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algn tejido ricamente vascularizado. Las tres vas principales para administracin de preparaciones
inyectables son la intravenosa, la subcutnea y la intramuscular.
Preparados de accin sostenida: Son preparaciones que permiten una liberacin lenta y continua de
muy pequeas cantidades de frmaco desde el sitio de administracin. Entre estos preparados podran
incluirse los pellets, que son pequeos comprimidos estriles de forma y tamao adecuados que se
implantan debajo de la piel y garantizan la liberacin del principio activo por un tiempo prolongado;
entre sus usos est la administracin de anticonceptivos, que pueden mantener su accin hasta por
varios aos.
Otras
Polvos de administracin cutnea: Son formas constituidas por partculas slidas, libres, secas y ms o
menos finas, generalmente utilizados para su aplicacin en heridas abiertas, o en la piel daada.
Parches transdrmicos: Son formas farmacuticas flexibles de tamaos variable, conteniendo el
principio activo. Se aplican sobre la piel intacta para liberar y difundir el principio hacia la circulacin
general despus de atravesar la barrera cutnea.
Aerosoles: Las preparaciones farmacuticas en envase a presin son preparaciones que se presentan en
envases especiales bajo la presin de un gas (o puede que de un lquido voltil). Son destinadas a la
aplicacin local sobre la piel, sobre las mucosas de diversas cavidades del cuerpo y, muy
fundamentalmente para su administracin inhalatoria.
Formas Farmacuticas de Liberacin Prolongada
Como ya se ha implicado antes al hablar de las tabletas y las cpsulas, se trata de formas farmacuticas
de liberacin que son modificadas para garantizar una liberacin ms lenta de la(s) sustancia(s)
activa(s) que la de una forma farmacutica de liberacin convencional administrada utilizando la
misma va.
Esta liberacin se consigue por medio de una formulacin particular y un mtodo de fabricacin
especial.
Especialidades Farmacuticas Complejas
Con este trmino se hace referencia a todos aquellos preparados farmacuticos que requieran para su
correcta administracin una preparacin extempornea y/o una tcnica de administracin que pueda no
serle familiar al paciente. Estas especialidades comprenden aproximadamente un 13 % de los
medicamentos que son comercializados.
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- Tiene usted a mano las pldoras en cuestin?.. Y ahora, doctor - prosigui volvindose hacia m - Quiere decirme si se trata de pldoras corrientes? No lo eran, desde luego. Eran de un color gris perla, casi transparentes a contraluz. Hice este comentario: - Por lo livianas y transparentes que son, yo calculo que han de ser solubles en agua... - Voy a proceder a dividir en dos una de estas pldoras... Una mitad la volvemos a meter en la cajita para futuras demostraciones. Echar la otra mitad dentro de este vaso de vino, que tiene en el fondo una cucharadita de agua. Ya ven como tena razn nuestro amigo el doctor, y lo fcilmente que se disuelve
Arthur Conan Doyle (Estudio en Escarlata)
El cambio no es slo parte esencial de la vida; es la vida Alvin Toffler
Al lado de la dificultad, est la felicidad Mahoma
En una ocasin, le preguntaron a un reconocido sabio: Maestro, Qu es un venezolano? Su respuesta fue la siguiente: Ah, los venezolanos!... Qu difcil pregunta! Los venezolanos estn entre ustedes pero no son de ustedes. Los venezolanos beben en la misma copa la alegra y la amargura. Hacen msica de su llanto y se ren de la msica. Los venezolanos toman en serio los chistes y hacen chistes de lo serio. No creen en nadie y creen en todo. No se les ocurra discutir con ellos jams! Los venezolanos nacen con sabidura. No necesitan leer, todo lo saben! No necesitan viajar, todo lo han visto! Los venezolanos son algo as como el pueblo escogido, por ellos mismos. Los venezolanos se caracterizan individualmente por su simpata e inteligencia; y en grupos, por su gritera y apasionamiento. Cada uno de ellos lleva en s la chispa de genios y los genios no se llevan bien entre s, de ah que reunir a los venezolanos es fcil, pero unirlos es casi imposible. No se les hable de lgica, pues eso implica razonamiento y mesura y los venezolanos son hiperblicos y exagerados. Por ejemplo, si te invitan a un restaurante a comer, no te invitarn al mejor restaurante del pueblo, sino al mejor restaurante del mundo. Cuando discuten, no dicen: No estoy de acuerdo contigo! sino Ests completamente equivocado! Tienen tendencias antropofgicas; as entonces: Te la comiste! es una expresin de admiracin y Comerse un cable es hablar de una situacin crtica. El venezolano ama tanto las contradicciones que llama monstruos a las mujeres hermosas y brbaros a los eruditos. Si te aqueja alguna situacin de salud te advierten: Mano, debiste hablar conmigo para llevarte donde un pana mo mdico que es un tiro al piso! Los venezolanos ofrecen soluciones antes de saber el problema. Para ellos nunca hay problema. No entienden por qu los dems no le entienden cuando sus ideas son tan sencillas y no acaban de entender por qu la gente no quiere aprender a hablar espaol como ellos. Ah, los venezolanos...! No podemos vivir mucho con ellos, pero es imposible vivir sin ellos!
Jos Mndez Farrera
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Farmacocintica III: Distribucin
Carmine Pascuzzo - Lima
La distribucin de los frmacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposicin de un
frmaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, segn su
naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del frmaco, el cual, adems, pasar all
tiempos variables.
COMPARTIMIENTOS DEL ORGANISMO:
Antes de estudiar el proceso de distribucin, conviene recordar que la composicin del organismo no es
uniforme, es decir, que no presenta homogeneidad. Desde el punto de vista de la distribucin de los
frmacos, esto se ve representado primariamente por las diferencias de flujo sanguneo de la economa,
las cuales generan, a su vez, diferencias de posibilidad de acceso de una droga a cada uno de los
distintos tipos de tejido.
Tomando en consideracin que cada uno de los rganos y tejidos del organismo presentan diferencias
de flujo sanguneo, puede asumirse que cada uno de los mismos representa un Compartimiento, lo cual
genera dificultades casi insalvables para el estudio de este proceso (modelo multicompartamental, ver
Modelos de Distribucin). Cada compartimiento se entiende como un espacio orgnico dentro del
cual la concentracin del frmaco es homognea o uniforme; naturalmente, la existencia de cada
compartimiento es msterica que real.
Por lo anteriormente dicho, se prefiere, desde un punto de vista prctico, considerar slo dos tipos de
flujo sanguneo: alto y bajo as, se reconocen dos Compartimientos principales (modelo bicompartamental, ver Modelos de Distribucin):
Compartimiento Central:
Se encuentra constituido por tejidos altamente irrigados, mismos que, en consecuencia, deben recibir de
manera muy rpida el aporte de una droga que pueda estar presente en la sangre. Los elementos o
tejidos que pueden considerarse como parte integral de este compartimiento son los siguientes: El
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plasma, los pulmones, el corazn, las glndulas endocrinas, el hgado, el Sistema Nervioso Central en
general y el rin.
Compartimiento Perifrico:
Est constituido por tejidos menos irrigados, los cuales, pese a recibir tardamente el frmaco desde la
circulacin sistmica, pueden tender a acumularlo, dependiendo de su afinidad por el mismo. Entre
estos tejidos se encuentran la piel, el tejido adiposo, el tejido muscular, la mdula sea y ciertos
depsitos tisulares.
MODELOS DE DISTRIBUCIN
Como se indic, el organismo est ampliamente compartamentalizado, lo cual es una caracterstica
congruente con su divisin funcional altamente especializada. A este respecto, puede considerarse la
existencia de tres modelos fundamentales respecto a la divisin del organismo por Compartimientos:
Monocompartamental: En el cual se considera homogneo a todo el organismo; es este un modelo
sumamente sencillo, por lo cual no concuerda con muchos de los aspectos de la farmacocintica
habitual de las drogas, con excepcin de algunos casos seleccionados, como por ejemplo aquellos en
los que la droga se distribuye solamente en un Compartimiento (como podra ser el plasma). Este
modelo implica que los eventos por medio de los cuales puede cambiar la concentracin plasmtica son
dependientes primariamente de los procesos de eliminacin (metabolismo/excrecin, ver grfico), lo
que conlleva a que estos cambios de concentracin aparezcan como si fuesen monofsicos (ver
grfico).
0 6 12 18 24 30 361
2
4
8
16
32
64
128
Tiempo (horas)
Conc
entra
cin
Pla
smt
ica
La aplicacin del modelo monocompartamental es la base fundamental para la derivacin de un
parmetro cuantitativo muy importante acerca de la distribucin, que se denomina Volumen Aparente
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de Distribucin y permite establecer ciertas inferencias acerca de los volmenes del organismo que
son efectivamente ocupados por el frmaco.
Multicompartamental: En este modelo, cada tejido es considerado un compartimiento diferente, lo
cual es un aspecto que se relaciona con las diferencias anatomo - funcionales de cada uno. Se puede
decir que representa la verdadera compartamentalizacin del organismo, llegando a ser, no obstante,
demasiado complejo como para permitir un estudio matemtico detallado.
Bicompartamental: Que sin ser excesivamente complicado no peca de simplista como el primero de
los mencionados. Este ltimo modelo implica la existencia de dos Compartimientos, ya reseados
anteriormente (central y perifrico). En este modelo se considera que los procesos por los cuales
cambia la concentracin plasmtica dependen tanto de la eliminacin, como del paso de la droga a
tejidos de baja irrigacin, lo que conlleva a que estos cambios de concentracin sean bifsicos, como lo
muestra la figura.
0 6 12 18 24 30 361
2
4
8
16
32
64
128
Tiempo (horas)
Conc
entra
cin
Pla
smt
ica
Factores que afectan la Distribucin
Son mltiples los factores que la determinan, pero pueden resumirse en los tres siguientes: Volmenes
Fsicos del organismo, la Tasa de Extraccin y la Unin a Protenas Plasmticas y/o Tisulares.
VOLMENES FSICOS DEL ORGANISMO
Este aspecto implica el considerar a cada espacio volumtrico del organismo como un solvente para
los frmacos que representan los respectivos solutos. En este caso, la fraccin del cuerpo que
represente cada uno de estos espacios tender a ser un factor importante en el hecho de que el frmaco
se encuentre ms o menos dispersado. Al considerar este factor, adems, ha de recordarse que no todos
los espacios de volumen del organismo tienen la misma relacin con la circulacin, por lo que el paso
de la droga a cada uno de ellos puede ser muy diferente.
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Esta explicacin puede correlacionarse con el modelo multicompartamental ya citado, reconocindose
los siguientes Compartimientos, con ejemplos de los tipos de frmaco que a cada uno accede
(relacin ms detallada en el apndice):
Compartimiento y Volumen (%) Ejemplos
Lquido corporal total (60%) Molculas Hidrosolubles pequeas
Lquido extracelular (20%) Molculas hidrosolubles grandes
Sangre (8%) Molculas grandes de alta UPP (ver luego)
Plasma (4%) dem
Grasa (20 - 35%) Molculas Liposolubles
Hueso (7%) Ciertos Iones
Estos datos implican que la distribucin de gran parte de los solutos hidroflicos se limita al espacio
extracelular, por la impermeabilidad de la membrana celular. La farmacocintica de estos compuestos
dependera sobre todo del volumen de distribucin y la cintica de intercambio del espacio intersticial.
TASA DE EXTRACCIN
Se refiere a la proporcin del frmaco que es retirado de la circulacin por cada rgano, una vez que el
flujo sanguneo lo haya hecho pasar a travs de dicho rgano. Depende de muy diversos factores, todos
relacionados con la transferencia de drogas:
1. Depende de las Caractersticas Fsicas y Qumicas del Frmaco:
- Liposolubilidad
- Tamao molecular
- pKa de drogas ionizables
2. Depende de la tasa de perfusin tisular, como medida del acceso del frmaco a cada tejido.
- Redistribucin: Este trmino se refiere a la remocin de la droga del tejido al cual se haba
distribuido primariamente (ms irrigado), para pasar a otros de menor irrigacin pero mayor
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afinidad. Estrictamente hablando, esto no representa una forma especial de distribucin, como
no sea en el sentido de que el equilibrio final tarda mucho ms en alcanzarse; sin embargo,
desde el punto de vista clnico, se observan dos perodos diferentes:
o Uno inicial en el que el efecto no se correlaciona con las concentraciones plasmticas de la droga, pudiendo ser mximo (si el tejido blanco es altamente prefundido) o mnimo (si el
tejido blanco es poco perfundido, es decir, que no pertenece al compartimiento central).
o Uno secundario, en el cual la distribucin ya se ha realizado completamente, es decir, que se ha logrado el equilibrio. En este perodo, la respuesta farmacolgica tiene generalmente una
buena correlacin con las concentraciones plasmticas.
3. Depende del Gradiente de Concentracin
4. Depende de la superficie de intercambio
5. Depende de la tasa de permeabilidad de lechos vasculares
6. Depende de la presencia de Barreras: Las barreras en el organismo generalmente denotan
mecanismos, usualmente vasculares, por medio de los cuales ciertos tejidos permiten solo el paso
selectivo de ciertas molculas. Entre estas barreras se encuentran la hematoenceflica, la
placentaria, la hematoocular, la hematotesticular y la barrera plasma - lquido sinovial
UNIN A PROTENAS
Las protenas en general (y las plasmticas en particular: albmina, glucoprotenas, lipoprotenas)
exhiben grupos funcionales potencialmente capaces de interactuar con sustancias presentes en ese
medio, incluyendo frmacos administrados. Esta interaccin tiene ciertas caractersticas en comn con
la que se produce entre un ligando y un receptor, en el sentido de que se sigue la Ley de Accin de
Masas, tiene una capacidad finita ( puede producirse saturacin de la unin) y entraa la posibilidad que se presenten fenmenos de com
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