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armacologa I
FARMACOCINTICA
UNIVERSID D N CION L S N LUIS GONZ G DE IC
F CULT D DE F RM CI Y BIOQUMIC
Q F Carmela Ferreyra Paredes
VII ciclo - Semestre 2016- I
A la Farmacia acude una paciente a consultarle al Farmacutico(a) que a pesar de estar
en tratamiento con Ketoconazol 200 mg 1 vez/da por padecer de candidiasis
mucocutnea crnica, no siente mejora.
Al interrogatorio del farmacutico, sobre la forma cmo toma su medicamento, la
paciente manifiesta que adems toma Ranitidina 300 mg 1v/da para controlar el reflujo
gastroesofgico. Los ingiere juntos en la maana.
PREGUNTAS:
1 Por qu se produce un fracaso teraputico en la paciente, con una prescripcin bien
establecida de los medicamentos?
2. Esta situacin podra haberse evitado?
Frmacoadministrado (Dosis)
Concentracin del frmaco encirculacin sistmica
Concentracin del frmaco entejido blanco
Efecto farmacolgico
Respuesta clnica
Todos los frmacos deben tener ciertas exigencias mnimas para ser efectivos
deben ser capaces deatravesar las barreras fisiolgicasque existen en el
organismo que limitan el acceso de sustancias extraas.
La Absorcinocurre a travs de varios mecanismos desarrollados para vencer
esas barreras. Una vez absorbido el frmaco usa un sistema de Distribucin
(vasos sanguneos o linfticos) para acceder a su rgano blanco.
Este acceso tambin se ve limitado por procesos que ocurren en el paciente:Metabolismo (inactivacin por degradacin enzimtica hgado) y Excrecin
(eliminacin del organismo principalmente por rin o por la bilis).
F RM O INTI
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FARMACOCINTICAFarmacocintica: Rama de la farmacologa que se ocupa del estudio
cintico de los procesos de transferencia de los frmacos y sus
metabolitos en el organismo. Estudia la accin que ejerce el organismo
sobre el frmaco (Dosis- Concentracin)
I
Concentracin
Plasmtica
TiempoD.E.
CME
Perfil Farmacocintico
Cuando se administra un frmaco por una de las
varias vas, estoscuatro procesos farmacocinticos
determinan la:
- rapidez de inicio de accin del frmaco,
- intensidad del efecto,
- duracin de efecto.
Vas de administracin
1. VIA ENTERAL
a. Via Oral
b. Va Sub Lingual
2. VIA PARENTERAL
a. Va I.V.
b. Va S.C.
c. Va I.M.
d. Va I.D.
e. Va I.A.
3. OTRAS VAS
a. Inhalatoria
b. Tpica
- Piel
- Mucosas
c. Transdrmica
d. Rectal
e. Intratecal
La va de administracin est determinada principalmente
por las propiedades del frmaco y los objetivos teraputicos
La disolucines necesaria para la absorcinde losprincipios activos
Cuando se administran formas farmacuticasslidasel comprimido debe romperse
o la cpsula abrirse, antes de que sedisuelvael frmaco y se produzca su pasaje
(absorcin) a travs de las mucosas del estmago y del intestino para ingresar al
torrente sanguneo.
FASE FARMACUTICA
Membrana Plasmtica
Um frmaco precisa vencer ciertas barreras fsicas, qumicas y biolgicas para
alcanzar sus lugares de accin moleculares y celulares. El principal componentede
dichas barreras est representado por lamembrana celular,compuestas de lpidos y
protenas, que forman una barrera semipermeable.
Este movimiento de molculas a travs
de las membranas se denomina
biotransporte y los mecanismos que
utiliza se llaman mecanismos de
transporte.
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Mecanismos de transporte a travs de las membranas
- Difusin simple o pasiva:A favor del
gradiente (sin gasto de energa)
- Liposolubles a travs de membrana.
- Hidrosolubles por canales acuosos o
poros
Selectividad
Saturacin Inhibicin
competitiva
- Transporte activo primario y secundario:
- Contra gradiente (con consumo deenerga y protena transportadora)*
- Difusin facilitada:
- A favor del gradiente (con protenatransportadora)*
- Endocitosis y exocitosis.*transportador de anionesorgnicos (OATP, organic aniontransporter) y/o transportador decationes orgnicos (OCTP, organiccation transporter)
I. ABSORCIN
La velocidad, ritmo y eficiencia de la absorcin dependen de:
- factores del ambiente en que se absorbe,
- caractersticas fsico qumicas y
- va de administracin del frmaco.
Consiste en el paso de un frmaco desde el sitio de administracin
hacia el torrente sanguneo.
Factores que influyen en la absorcin
Las barreras celulares (bicapa lipdica, hidrofbica) son permeables a las
formas NO IONIZADAS. Por lo general, las molculas ionizadas de un frmaco
no cruzan fcilmente las membranas celulares.
Para cidos dbiles la forma
protonada esNo Ionizada.Para
bases d bi les la fo rma
protonada esIonizada
1. Caractersticas fsico qumicas del frmaco:
1.1 Ionizacin del principio activo:
El grado de ionizacin aumentacuando se disuelvan en pH opuesto
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La ecuacin de Henderson Hasselbachpermite calcular la proporcin NI/I :
Log = pKa - pHProtonada
No protonada
pKapH 3 7654 8 9 10 11
pH < pKa pH > pKa
Cuando pH es menorque pKa, las formas
protonadas HA y BH+
predominan
Cuando pH =pKaHA = A- yBH+ = B
Cuando pH es mayor quepKa, las formas
deprotonadasA+ y Bpredominan
Influencia del pH en ionizacin
El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada l ado
Atrapamiento inico
Cuando dos medios biolgicos
separados por membranas
tienen diferente pH, el frmaco ,
de acuerdo con su carcter
cido o bsico, se concentrar
preferentemente en el medio
en el que predomine la forma
ionizada, es decir la menos
liposoluble.
Segn hiptesis de particin de pH:
La mucosa gstrica permite que se absorban cidos con pKa >
de 3 y bases muy dbiles.
Bases con Pka > de 5 prcticamente no se absorben. Tambin se
absorben sustancias muy liposolubles como alcohol.
Las bases se absorben mejor en el medio bsico intestinal.
En general las bases y cidos fuertes con pKa > de 10 y < de 3
respectivamente son poco absorbidos en TGI.
En mucosa s.l. se absorben cidos dbiles y bases muy dbiles
1.2 Peso molecular
1.3 Solubilidad del frmaco: Liposolubilidad, hidrosolubilidad. (Coef L/A)
Ej. Tiopental (Anestsico general) CP= 580 Difunde al SNC
Factores que influyen en la absorcin
2.1 Caractersticas de la barrera a atravesar (TGI, endotelio vascular, pulmonar)
2. Caractersticas del lugar de absorcin:
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2.2 Flujo sanguneo en sitio de absorcin.
2.3 rea superficial disponible para absorcin.
Factores que influyen en la absorcin
La velocidad y cantidad absorbida de frmacos administrados por va oral es mayor
enINTESTINOque en estmago, aunque algunos pueden hacerlo en el estmago.
Factores que modifican el vaciado gstricoFactor Influencia
-Volumen - Aumenta inicialmente pero luego se reduce
- Tipo de alimentos:
. cidos grasos - Reducen velocidad del vaciado
. Triglicridos - Reducen velocidad del vaciado
. Carbohidratos y aminoc. -Reducen velocidad del vaciado (< que grasas)
. Alimentos cali entes - Reduc en velocidad del vaciado
. Alimentos fros - Aumentan velocidad del vaciado- Sustancias qumicas
. cidos - Reducen velocidad del vaciado
. lcalis - A baja cc (1%) velocidad de vaciado a cc >s (5%)
-Frmacos:
. Anticolinrgicos - Reducen velocidad de vaciado
. Anal g si cos na rc t ic os - R educ en ve loc ida d de l va ci ado
. Metoclopramida - Aumenta velocidad de vaciado
-Viscosidad - Reduce el v.g un aumento de viscosidad
-Estado emocional - Agresividad, estrs veloci dad de vaciado
- Depresin, disminuye velocidad de vaciado
-Patologas - Disminuye velocidad de vaciado: diabetes,hipotiroidismo, lcera pilrica, gastroenteritis
-Aumenta en hipertiroidismo y lcera duodenal
Mucosa sublingual
Mucosa rectal
Epitelio plano estratificado no cornificado.
Pulmn
Efecto local
Efecto sistmico
broncodilatacin
Modificar consistenciamucosidad bronquial
Efecto sistmico
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Intersticio sangre
Endotelio capilar
Parenteral
a: penetracin entre las clulas (transcelular);
b: penetracin a travs de las clulas
(intercelular);
c: penetracin atravs de los folculos pilosos,
las glndulas sudorparas o sebceas, la v a
pilosebcea.
Piel y Mucosas Preparadodermatolgico
para
Epitelio plano estratificado cornificado
4. Expresin de glucoprotena P (P-gp): protena transportadora
transmembrana (bombas de eflujo) que gobierna salida de frmacos
a travs de la membrana. Se expresa en todo el organismo.
En el hgado.
En los riones.
En la placenta.
En los intestinos (membrana luminal).
En el endotelio capilar cerebral (barrera
hematoenceflica).
Factores que influyen en la absorcin
3. Tiempo de contacto con superficie de absorcin.
5. Caractersticas del preparado farmacutico: Forma farmacutica,
excipientes, proceso, tamao de las partculas condicionan
desintegracin y disolucin del p.a.
Factores que influyen en la absorcin
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http://drogasdorgas16.comxa.com/opoides.jpg7/26/2019 Farmacocinetica 16 i
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Es la fraccin de la dosis administrada que accede en forma inalterada a la
circulacin sistmica y la velocidad a que dicho acceso se produce, quedando
disponible para acceder a los tejidos y producir el efecto farmacolgico.
Est determinada por tres parmetros:
1. Concentracin mxima (Cmax)
2. Tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax)
3. rea bajo la curva (ABC)
t mx
Cmx
ABC
Curso temporal de la concentracin
plasmtica de un frmaco y relacin
con sus efectos.
Parmetro Farmacocintico: Biodisponibilidad Factores que influyen en la Biodisponibilidad
1. METABOLISMO DE PRIMER PASO, principalmente heptico.
METABOLISMO DE PRIMER PASO:
Prdida de una fraccin de la cantidad
de frmaco administrado, antes que
alcance la circulacin general, por
metabolismo enzimtico de un rgano
desde el primer contacto del frmaco
con dichorgano
Por otras vas de administracin, habrEPP heptico?
Factores que influyen en la Biodisponibilidad
MUCOSAINTESTINAL:
(CYP entricas)
Clorpromazina,
Metoclopramida,
Dexametasona.
HGADO:
Principalobstculo en
trayecto a biofase:cido
acetilsaliclico,Lidocaina,
Morfina,Propranolol.
PULMN:
Angiotensina,
PG, Nortriptilina,
Clorpromazina
Puede
haber EPP
en:
Formacin de complejos: Ej .Tetraciclinas + Calcio
Eliminacin por heces:
- interaccin con alimentos
- caractersticas de la forma farmacutica
Degradacin por pH gstrico o enzimas bacterianas
Glucoprotena P
2. Eliminacin Pre-sistmica:Tambin se puede perder frmaco antes
de alcanzar la circulacin general o sistmica por:
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3. Va de administracin
Factores que influyen en la Biodisponibilidad
4. Solubilidad de la droga (coef L/A)
5. Inestabilidad qumica.
6. Tipo de preparado y formulacin de la droga
(excipientes, tamao de partcula, forma de
sal, cubierta entrica, etc)
Biodisponibilidad oral de medicamentos
La biodisponibilidad es de 0 a 100% (0-1) puede ser
absoluta o relativa
II. DISTRIBUCIN
La d is tr ibucin de medicamentos es el p roceso reversib le por el cua l un frmaco
abandona el torrente sanguneo y penetra al intersticio (fluido extracelular) y/o las clulas
de los tejidos. Reparto del frmaco por el organismo permitiendo su acceso a los rganos
donde va a actuar o va ser eliminado. Condiciona la cc que alcanzar en cada tejido.
FETO
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Una vez que el frmaco penetra en el
organismo puede distribuirse en:
1. Plasma (6% de peso corporal)2. Lquido extracelular (20%)
3. Agua corporal total (60%), o
4. Quedar secuestrado en un sitio celular1 2 3 4
Posibilidades de distribucin:
Los principales compartimentoslquidos del organismo, expresados
como porcentaje del peso corporal
Compartimentos lquidos del organismo
Concentracin del frmaco en el organismo
Concentracin plasmtica del frmaco
Vd =
Parmetro farmacocintico que relaciona la dosis administrada con la
concentracin plasmtica resultante. Sirve para calcularDosis de carga
Volumen de lquido necesario para contener la cantidad total
de frmaco en el organismo a la misma concentracin que en
el plasma. Se expresa en L/Kg L/70Kg
Parmetro farmacocintico: Volumen aparente de distribucin (Vd) Volumen de distribucin de algunos frmacos
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EI comportamiento de los
volmenes del Iquido extracelular y
el agua intracelular se modifican
con Ia edad y el peso corporal.
(cuando % de agua en el
organismo, Vd de frmacos
hidrosolubles).
(Heparina)
(Compuestos polares: Gentamicina)
(Frmacos liposolubles: Etanol)
(Digoxina)
La farmacocintica considera al organismo dividido en compartimentos virtuales o
compartimentos farmacocinticos.
Cintica de distribucin
Compartimento farmacocintico:es un conjuntode estructuraso territoriosa los
queun frmacoaccede de modosimilary en los cuales se encuentradistribuido
uniformemente.
Compartimento Central: Agua plasmtica, intersticio e intracelular fcilmenteaccesible (tejidos bien irrigados).
Compartimento perifrico superficial: Intracelular menos accesible (Tejidosmenos irrigados: piel, grasa, msculo, mdula sea, depsitos intracelulares)
Compartimento perifrico profundo: Depsitos tisulares de donde es liberadolentamente.
Compartimentos del organismo
Modelos compartimentales:
A: MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
Hay paralelismo entre Cp
y efecto farmacolgico
Modelos compartimentales
B: MODELO BICOMPARTIMENTAL
Hay paralelismo entre Cp y
efecto farmacolgico cuando
se alcanza el equilibrio entre
los dos compartimentos (fase
posdistributiva)
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Factores que influyen en la distribucin
a) Caractersticas del frmaco:
- Propiedades fsico qumicas (p.m. liposolubilidad, pKa I/NI)
b) Grado de unin del frmaco a las protenas plasmticas y tisulares.
Los frmacos pueden hallarse en la
circulacin de la siguiente manera:- Libres (Fl):disueltas en el plasma (farmacolgicamenteactivo),
- Unidos (Fu) sin efectos biolgicos:
- A protenas plasmticas
- A las clulas (especialmente hemates)
Laporcin libredel medicamento (no unida) determina:
1 ) Laintensidadde su accin, y
2) la velocidad de sueliminacin.
Unin a protenas plasmticas
Caractersticas de la unin a protenas plasmticas
1- Es reversible, no selectiva.
2- Grado de unin variable, se expresa en %, depende de:
- Concentracin de frmaco libre
- Afinidad por lugares de unin.
- Concentracin molar de protenas.
- Nmero se sitios de fijacin libres por protena. (es saturable)
El % suele permanecer constante.
Segn el grado de fijacin a las prot. plasmticas pueden establecerse tres grupos:
1.Porcentaje bajo (0-50%):amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.
2.Porcentaje medio (50-80%):cefoxitina, vincristina, teofilina.
3.Porcentaje alto (80-100%):cloxacilina, imipramina, cefazolina, nortriptilina.
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Caractersticas de la unin a protenas plasmticas
3- Tipo de protena de fijacin:
ALBMINA: Frmacos cidos dbiles y neutros. Ej. AINE, Barbitricos,diurticos.
-1 GLICOPROTENA CIDA Frmacos bases dbiles. Ej. Lidocana,Propranolol.
Algunos se unen a protenas que transportan sustancias endgenas (ej..transcortina, transferrina, globulina de unin a l a tiroxina)
5- Competencia en unin a PP: Un frmaco u otras sustancias plasmticas pueden
desplazar a otro de su unin proteica.
4- Almacenamiento: La unin a PP reduce la intensidad de la accin, prolonga la
duracin del efecto farmacolgico retardando la eliminacin de la sustancia
activa.
Frmaco % Unido % libre
DICUMAROL 99 1
AMINOPIRINA 80 20
Desplazamiento del 1%
DICUMAROL 98 2
AMINOPIRINA 79 21
Significado del desplazamiento de la unin a protenas
Depende del Vd e I.T.
La aminopirina libre aumenta solo un 5%El dicumarol libre aumenta un 100%
Factores que alteran la unin a protenas plasmticas
1. Hipoproteinemia (hipoalbuminemia)
- malnutricin grave
- quemaduras
2. Interacciones (otros frmacos o sustancias endgenas
3. Algunas patologas:
- hepticas (cirrosis, absceso heptico)- renales (insuficiencia)
- gastrointestinales
Factores que influyen en la distribucin
c) Gasto cardiaco.
d) Flujo sanguneo regional, llegar rpidamente a tejidos bien
irrigados, lentamente a los poco irrigados.
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Factores que influyen en la distribucin
e) Estructura capilar: La pared capilar forma labarrera hematohsticaque
se compone de una capa de clulas endoteliales y de la membrana
basal que la recubre. La permeabilidad de la pared capilar para los
medicamentos est determinada por las particularidades estructurales y
funcionales de las clulas endoteliales. El acceso al SNC, ojo,
circulacin fetal, secreciones exocrinas presenta caractersticas
especiales.
Factores que influyen en la distribucin
BARRERA HEMATOENCEFLICA
Distribucin en SNC
Los frmacos tienen 2 vas de acceso al SNC:
a) Atraviesan la pared de los capilares cerebrales (BHE)
b) Incorporndose el LCR en su proceso de formacin:
Capilares de los plexos coroideos
Epitelio de los plexos coroideos.BHCR
Distribucin en SNC
Los frmacos destinados a actuar enSNC
deben ser pequeos, suficientemente
hidrofbicos para atravesar fcilmente lasmembranas biolgicas, o deben utilizar
protenas de transporte existentes en barrera
hematoenceflica para penetrar las estructuras
centrales.
El acceso del frmaco puede por transportadores de membrana: P-gp y
OATP (Ej. Loperamida)
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Pasaje transplacentario
Importante por los
posibles efectos en el feto
o recin nacido
Transferencia placentaria: Al entrara la circulacin fetal, la droga debecruzar las membranas del sistemavascular materno y fetal. Las drogasliposolubles pueden cruzar esa
membrana y entrar a la sa ngre fetal,mientras que las molculas polaresionizadas son impedidas de llegar ala sangre fetal.
Las drogas y metabolitos pasan de la madre al feto y viceversa a travs
de la placenta en general pordifusin pasiva.
Se alcanza rpidamente un equilibrio entre ambas circulaciones.
P.gpentrada de sustancias toxicas.
Protenas P. fetales < capacidad unin y pH plasma fetal < que el
materno
Pasaje transplacentario
Factores que influyen en la distribucin
f) Concentracin sangunea (gradiente S/T).
g) Circunstancias patolgicas (inflamacin).
Fijacin tisular
La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos,
distinto del rgano diana, los que actan como reservorio, alcanzando en ellos
concentraciones mayores que en el resto del organismo aunque estn poco
irrigados. Cuando la Concentracin plasmtica disminuye, el tejido cede lentamente
el frmaco y prolonga el efecto. Ej:
Tiopental (coef L/A 10), benzodiazepinas en administracin crnica se
acumulan en tejido graso.
Tetraciclinas y algunos txicos (Pb) en huesos y dientes, por afinidad por el
calcio.
Griseofulvina piel.
Puede recibir utilidad teraputica (Fosfonatos en osteoporosis)
Redistribucin
Cunando un frmaco muy liposoluble (Tiopental) se administra por va
IV, inicialmente alcanza mayores niveles en los rganos con mayor flujo
sanguneo absoluto (cerebro, rin, pulmn) a medida que pasa el
tiempo, tender a aproximarse a un estado de equilibrio pasando desde
los tejidos mencionados al plasma y, del plasma, a otros tejidos. A este
proceso se le llamaredistribucin. La redistribucin de una droga puede
significar el fin de su efecto teraputico (Tiopental).
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Parmetro farmacocintico: Vida media plasmtica osemivida de eliminacin (t )
Condiciona el t iempo que tarda en
alcanzarse y en desaparecer el efecto.
Permite calcular la frecuencia de dosis
necesaria para mantener la Cp dentro de
lmites teraputicos.
Parmetro farmacocintico que indica el tiempo durante el cual la
concentracin del frmaco en plasma disminuye a la mitad de su valor
original. Se expresa enhoras o minutos.
III. ELIMINACIN O DEPURACIN
Elaclaramiento se define como el volumen de sangre, plasma o suero que es
depurado de frmaco por unidad de tiempo.Se expresa en mL/min, noindica
la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es
limpiadode la droga por minuto.
Implica la desaparicin irreversible de un frmaco del organismo, comprende
los procesos de biotransformacin y excrecin.
Se expresa mediante el aclaramiento (Cl) que es un ndice de la capacidad del
organismo para eliminar un frmaco.
Parmetro farmacocintico: Aclaramiento
Existe relacin entre depuracin de un frmaco (Cl), tiempo de vida media
(t) y volumen de distribucin (Vd), su conocimiento permite predecir
cuantitativamente el comportamiento farmacocintico de un medicamento.
As si el Cl de un frmaco es grande su t de eliminacin ser corta y por el
contrario si el Cl es bajo la t ser prolongada.
Si el Vd de un frmaco es amplio su Cl ser bajo y por ende su t
prolongada, por lo contrario si el Vd es pequeo su Cl ser alto y su t de
eliminacin ser corta. La importancia clnica de la relacin entre estos parmetros farmacocinticos,
es que permite el diseo de regmenes de dosificacin para optimizar los
regmenes teraputicos.
III. a. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN
Influencia de la biotransformacin en la excrecin de frmacospor el rin
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III. a. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN
La hidrofilia favorece la eliminacin por el rin y el hgado. El
metabolismo tambin disminuye la actividad biolgica.
Se entiende por metabolismo la transformacin bioqumica, mediante
reacciones enzimticas realizadas en el organismo, para obtener
metabolitos que puedan ser eliminados al hacerlos ms ionizados,
ms polares, ms hidrosolublesy por tanto menos difusiblesque la
sustancia original.
Reacciones del metabolismo de frmacos
Fase I(funcionalizacin) Fase II
(anablicas o conjugacin)
Las reacciones de Fase I preceden, aunque no siempre a las reacciones de Fase II.
Consecuencias del metabolismo:
A. Reacciones de Fase I:Dan lugar a:
- productos biolgicamente inactivospero qumicamente reactivos.
- transformacin de prodogas (inactivas) en su forma activa(bioactivacin),
(Ej: Enalapril)
- productos con menoractividad
- productos con actividad txica(Meperidina Normeperidina) o carcingena
B. Reacciones de Fase II:El resultado es:
- Mayormente inactivacin.
- Algunas veces: Especies reactivas
Profrmaco(inactivo)
Frmaco activo Metabolito activo Metabolito toxico
Azatioprina Mercaptopurina
Cortisona Hidrocortisona
Prednisona Prednisolona
Enalapril Enalaprilato
Zidovudina Zodovudina trifosfato
Ciclofosfamida Fosforamida Acroleina
Diazepam Nor diazepam Oxazepam
Morfina Morfina 6 glucurnido
Halotano acido
Trifluoroactico
Metoxiflurano Fluoride
Paracetamol N-Acetyl-p-
benzoquinone imina
Ejemplos de frmacos con metabolitos activos o txicos
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Ubicaci n de CYPs en la clul a.Estafiguramuestra lasCYP quese encuentran incrustadas enla capadoblede fosfolpidosdel retculoendoplsmico(RE).Lamayor parte de la enzima se encuentraen la superficie citoslica delRE. Unasegundaenzima la oxidoreductasa delNADPH-citocromo P450,transfiere electrones a la CYPdonde puede, en presenciade O2,oxidar sustratosxenobiticos, muchos de loscuales son hidrfobos y se encuentran disueltosen el RE. Cada CYPcontiene una molculade hierro-protoprofirina IX, quefunciona paraenlazary activaral O2.
Gran parte de reacciones de Fase I
estn catalizadas por hemoprotenas
denominadas enzimas citocromo P450
(CYP), superfamilia de isoenzimas
localizadas enretculo endoplsmicodela mayora de las clulas, pero
principalmente en el hgado y pared
intestinal.
Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012
Reacciones de Fase I: Sistema P450 El efecto neto global de la reaccin es simple:
Frmaco+O2+NADPH+H+ Frmacomodificado+H2O+NADP+
Ms de 50 CYP metabolizan sustratos de estructura diversa en el hombre
(amplia especificidad) interacciones
FamiliasCYP 1, CYP 2 y CYP 3(12 subfamilias) son importantes en el
metabolismo de los medicamentos.
Subfamilias1A, 2C, 2D y 3A son las ms activas.
Un frmaco individual puede ser sustrato de diversas isoenzimas
pudiendo ser metabolizado a velocidades diferentes.
Dependiendo del sustrato la reaccin consume + O2 que sustratometabolizado, produciendo O2-
CYP en metabolismo de drogas (HIGADO)
CYP 3A4/5 se encuentra en ms
cantidad e interv iene en
metabolismo de casi 50% de
frmacos. Se encuentra en
cantidades importantes en
mucosa intestinal.
Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012
ENZYMES REACTIONS
Phase 1 "oxygenases"
Cytochrome P450s (P450 or CYP) C and O oxidation, dealkylation, others
Flavin-containingmonooxygenases (FMO) N, S, and P oxidation
Epoxide hydrolases (mEH, sEH) Hydrolysis of epoxides
Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012
UDP--glucurnido
Glucuroniltransferasa
glucurnido
Conjugado frmaco -glucurnido
Frmaco
UDP glucuroniltransferasa
Reacciones de Fase II: Conjugacin
ENZYMES REACTIONS
Phase 2 "transferases"Sul fo tr an sfer ases ( SULT) Add it io n of sul fa te
UDP-glucuronosyltransferases(UGT) Addition of glucuronic acid
Glutathione-S-transferases(GST) Addition of glutathione
N-acety lt ransferases(NAT) Addit ion of acety l group
Methyl tr an sfer ases ( MT) Add it io n of methyl g ro up
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UDP Glucuroniltransferasa (UGT)
interviene en la mayora de
reacciones de Fase II. Acta sobre
diversos sustratos: frmacos y
sustancias endgenas (bilirrubina)
Glutatin (GSH) como cosustrato
en la conjugacin de un frmaco o
producto xenobitico (x) a travs
de la glutatin-S-transferasa GST)
Goddman y Gilman Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2012
Metabolismo del cido acetilsalislico
Metabolismode Isoniacida(INH )
ENZYMES REACTIONS
Other enzymes
Alcohol dehydrogenases Reduction of alcohols
Aldehyde dehydrogenases Reduction of aldehydes
NADPH-quinone oxidoreductase (NQO) Reduction of quinones
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Destino de los medicamentos en el
hgado: El metabolito de Fase I como el
de Fase II pueden pasar nuevamente
desde el hepatocito a la sangre o
mediante un transportador ABC ser
segregado a la bilis.
Los glucurnidos cuyo peso
molecular es < 300 alcanzan
preferentemente la sangre,
mientras que los glucurnidos con
peso molecular > 300 lIegan en
mayor medida a la secrecin biliar.
P-450 y variacin biolgica
Pueden existir entre individuos diferencias genticas en la expresin y regulacin de
enzimas P-450 (polimorfismos genticos de biotransformacin), cuya consecuencia
es la diferente biotransformacin de un medicamento, que puede alterar la eficacia
de un frmaco e incrementar el riesgo de eventos adversos.
Polimorfismos ms comunes:
a) Metabolismo oxidativo:
- Ausencia de CYP 2D6 (Debrisoquina): capacidad baja para metabolizar
sustratos Codena (no se activa el frmaco)
- Alteraciones estructurales de CYP 2C19: los metabolizadores
lentos > incidencia de eventos adversos. (Clopidogrel, AINE)
b) Acetilacin:
- Baja actividad de N-acetiltransferasa heptica: Isoniacida
c) Dficit enzimtico:
- Deficiencia de pseudo - colinesterasa plasmtica, que causa un
efecto ms prolongado de drogas como la succinilcolina.
- Glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa: su actividad es baja en
10 % de la poblacin negra anemia hemoltica con el uso
de ciertas drogas con actividad oxidativa.
- Glutatin Sintetasa: Su deficiencia sensibiliza al efecto de
drogas oxidantes (paracetamol).
Pudiendo clasificarse los individuos en:
- Metabolizadores rpidos o extensos (ineficacia).
- Metabolizador intermedio
- Metabolizadores lentos o limitados (acumulacin)
El sistema citocromo P450 es inespecfico, potencialmentesaturabley fcilmente
inducible, einhibible.
Induc cin en zimtica:Degradacin acelerada de los frmacos por aumento de la
concentracin de enzimas metabolizantes, al inducir la expresin de los genes que
codifican la enzima o su degradacin la actividad farmacolgica otoxicidad
Ej. CYP 3A4, inducida por glucocorticoides, hierba de San Juan
CYP 1A2, inducida por omeprazol y fenobarbital.
CYP 2E1, inducida por etanol.(activa nitrosaminas carcingenas)
CYP 3A, inducida por rifampicina (metaboliza a eritromicina, cortisol,
nifedipino, lidocaina)
Induccin e inhibicin enzimtica
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Inhibic in en zimtica:Disminucin de velocidad de metabolizacin de las
drogas:
- Competitiva: Compiten por sitio activo, pero no son sustratos: Quinidina
(2D6)
- No competitiva reversible: Forman complejos (Ketoconazol)
- No competitiva irreversible(suicida)
Los inhibidores ms importantes: Eritromicina , ketoconazol y ritonavir (inhiben
varias isoenzimas CYP)
Otros: Cimetidina, ciprofloxacina, diltiazen.
Alimentos: jugo de toronja (CYP 3 A4)
Isoenzimas P 450: Induccin e Inhibicin enzimtica
1-Variabilidad gentica: Polimorfismos.
2-Alteraciones patolgicas: Enfermedades hepticas.
3-Edad:La capacidad metabolizadora del feto aumenta a lo largo de
la vida intrauterina. En R. N. (especialmente prematuros) y
ancianos, la actividad enzimtica microsomal es baja.
4-Nutricionales y dietticos:Alteran funcin heptica
5-Interaccionesente frmaco-frmaco, frmaco-alimento
6-Otros: ejercicio fsico, xenobiticos, drogas sociales.
Factores que modifican la biotransformacin
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III. b. EXCRECIN: VAS Y MECANISMOS DE EXCRECIN
La mayor parte de la excrecin de frmacos y metabolitos se realiza por el
rin, a travs de la orina, y en menor grado por la bilis, intestino, saliva y
leche materna, en el caso de gases y productos voltiles por los pulmones.
Vas de excrecin:
Importancia:
- Es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los
frmacos y sus metabolitos (excrecin renal y biliar)
- Permite tratar enfermedades localizadas en los rganos de excrecin (p.
ej., infecciones urinarias, biliares).
1. EXCRECIN RENAL:Vara notablemente de un frmaco a otro. Existen
tres mecanismos de excrecin renal de frmacos, que pueden operar solos
o en combinacin con otros: Filtracin por el glomrulo, secrecin tubular y
reabsorcin tubular.
Secrecin Tubular: Intervienen dos sistemas independientes,
saturables y poco selectivos:
- Bomba de secrecin de cidos (cido rico, penicilina)
- Bomba de secrecin de bases dbiles (histamina, morfina)
Puede haber competencia ante presencia simultnea de mas de
un sustrato.
Glucoprotena P (P gp ) y MRP2 permiten secrecin de aniones
y conjugados.
Filtracin en glomrulo: frmacos cuyo
tamao molecular no es muy grandeNO
unidos a protenas plasmticas. La
depuracin de creatinina (130 mL/min) es
un indicador cuantitativo de la eficiencia
renal. Cuandoajustar dosis de frmacos
Reabsorcin Tubular: La reabsorcin pasiva de los
medicamentos, de naturaleza cida o bsica,
depende en gran medida del pH urinario.
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El grado de ionizacin de los frmacos en el lquido
tubular determina la intensidad de su eliminacin urinaria.
Frmacos muy ionizados no podrn ser reabsorbidos por
difusin simple. Ej. cidos dbiles en medio alcalino o bases
dbiles en medio cido (atrapamiento inico)
Utilidad: excrecin renal de frmacos en casos de
intoxicacin.
Influencia del pH urinario y del pKa de frmacosen la excrecin renal de frmacos
2. EXCRECIN BILIAR-FECAL
- Frmacos (cidos y bases orgnicos) y metabolitos son incorporados a
bilispor transporte activo con intervencin de P gp y MRP2.
P-Gp
MRP2
MRP1 (eliminacin renal)
a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 32550).
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden
ser del frmaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los radicales
suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).
c)Compuestos no ionizables con una simetra de grupos lipfilos e hidrfilos
que favorece la secrecin biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas
hormonas).d)Algunos compuestos organometlicos.
Ej de frmacos con excrecin biliar importante: Ampicilina, digoxina,
cloranfenicol, rifampicina, vincristina.
Sustancias que se eliminan por la bilis:
-Excrecin intestinal: En partes distales los frmacos pueden pasar
directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusin pasiva.
Adems, los abundantes sistemas de transporte (glucoprotena P,
MRP) facilitan y favorecer la excrecin.
-Tambin se eliminan por heces frmacos inalteradosno absorbidos.
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Los frmacos eliminados a la luz intestinal
en forma activa a travs de la bilis o del
epitelio intestinal pueden reabsorberse
pasivamente en el intestino a favor de un
gradiente de concentracin. Tambin los
conjugados en intestino sufren hidrlisis
enzimtica por las -glucuronidasas
bacterianas del colon y el compuesto
libre puede ser reabsorbido nuevamente:
Circulacin entero heptica. Los frmacos
que presentan circulacin E-H se eliminan
lentamente.
Circulacin enteroheptica
3. EXCRECIN PULMONAR:
a) Anestsicos generales: lquidos voltiles y gases.
b) Alcohol
c) Otros lquidos voltiles
4. EXCRECIN LCTEA: Importante por posibles efectos enlactantes.(ansiolticos, alcohol, antibiticos, depresores del SNC).
El cociente leche/plasma ser > cuanto > sea su liposolubilidad y < sea
su grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas.
el cociente leche/plasma ser > para los frmacos bsicos, similar
para los neutros y < para los cidos.
5. OTRAS VAS DE EXCRECIN:
- Saliva: difusin simple, frmacos NI . La cc salival es similar a la cclibre de frmaco en plasma
- Sudor, lgrimas.
- Cutnea: Piel, pelos, uas: Valor teraputico y toxicolgico
Modelo de unin Farmacocintica / Farmacodinamia
FARMACOCINTICA
Dosis
ConcentracinPlasmtica
Absorcin
Concentracin enBiofase
Distribucin Eliminacin
FARMACODINAMIA
Est el frmaco llegando enconcentracin suficiente a su
lugar de accin?
EFECTOS FARMACOLGICOS
Est el frmaco produciendoel efecto farmacolgico
deseado?
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La magnitud del efecto farmacolgico depender de la
concentracin del frmaco activo (libre) en el receptor, que
a su vez depender de la cantidad que seabsorba y de la
rapidez con la que lo hace, de la facilidad dedistribucin, de
la magnitud delmetabolismoy de laexcrecin.
Resumen breve (10 l neas) sobre las
caractersticas farmacocinticas de cuatro
frmacos: Om e p r a zo l , D i g o x i n a, S u c r al f a to ,
Ciprof loxacino, y uncomentario general(5 lneas).
Tarea
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