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Farmacocinética clínica: experiencias, actualización y perspectivas. Antibióticos. Paulo Cáceres Guido Noviembre 2012. En los Estudios Clínicos se incluyen pacientes sólo si:. los efectos farmacológicos ó los riesgos son inaceptables para voluntarios sanos. - PowerPoint PPT Presentation
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Farmacocinética clínica: experiencias, actualización y perspectivas.
Paulo Cáceres Guido
Noviembre 2012
Antibióticos
En los Estudios Clínicos se incluyen pacientes sólo si:
los efectos farmacológicos ó los riesgos son inaceptables para voluntarios sanos
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Alta variabilidad farmacocinéticaintra - interindividual
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
FACTORES “Fisiológicos” QUE PUEDEN ALTERAR
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE UNA DROGA
- EDAD (neonatos, infantes, niños, ancianos)- FUNCIÓN RENAL (clearance de creatinina)- FUNCIÓN HEPÁTICA (metabolismo)- MEDICACIÓN CONCOMITANTE- ADMINISTRACIÓN (alimentos, horario)
Modificado de Jelliffe RW et al. Nonpharmacokinetic Clinical Factors Affecting Aminoglycoside Therapeutic Precision. Drug. Invest. 4(11):20-29, 1992.
FACTORES “NO Fisiológicos” QUE PUEDEN ALTERAR
EL COMPORTAMIENTO CINÉTICO APARENTE DE UNA DROGA
- DOSIS REAL RECIBIDA (fraccionado)- TIEMPO DE INFUSIÓN (IV)- TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA (p y v)- METODOLOGÍA DE CUANTIFICACIÓN y ANÁLISIS DE
DATOS
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Casi 1: paciente Neo Vancomicina
• Paciente: HLM, masculino• EG: 26 semanas ; RNPT – PAEG; Peso al Nacimiento: 0.78 kg• Peso a la Internación: 0.97 kg• Al momento de valle Peso: 1.05 kg y Talla: 36.5 cm• Patología: Endocarditis de válvula nativa, Staphylococcus aureus Meticilino
Resistente Coagulasa Negativo • Valle: 18/enero: 8.94 mcg/ml• Valle: 23/enero: 9.45 mcg/ml• Creat. sérica: 12: 0.88 mg/dl 17: 0.97 mg/dl 18: 0.97 mg/dl 23: 0.97 mg/dl
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Caso 1 - continuación
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Caso 1 - continuación
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Caso 1 - continuación
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Caso 1 - continuación
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Caso 1 - continuación
Valle deseable, más adecuado para este caso: cercano a 15
mcg/ml
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Caso 1 - continuación
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Caso 1 - continuación
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Caso 1 - continuación
CONTROL:(concentración “simil valle”) 16 hs post dosis: 17.16 mcg/mlCreatinina plasmatica: 0.95 mg/dl
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Caso 1 - continuación
• Paciente de 2 meses de EP y 3 kg de peso• Dx: Anomalía Total del Retorno Venoso• Internado en UCI Garrahan para corrección de ATRV• Insuficiencia Renal
• Cultivo + de Catéter y Sangre Periférica (Acinetobacter y Flavobacterium)
Caso 2
• Evolución de la Creatinina plasmática: 2.07 1.60 0.9 mg/dl
• Grave estado general• Derrame pleural quiloso bilateral.• Afebril• ARM• Hemodinamicamente labil, parcialmente compensado.
Medicación concomitante:• Midazolam• Fentanilo• Cloruro de Ca• Cloruro de K
• Digoxina• Furosemida• Hidroclorotiazida• Espironolactona
• Sildenafil• Dobutamina•
Ciprofloxacina• Amikacina
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HISTORIA farmacoterapéuticaen relación al Aminoglucósido
• día 0: HMCultivo positivo;• días 1 a 4: 15 mg/kg/día c/12hs.• día 4: HMCultivo positivo;• día 4: consulta y dosaje (urgente): 2 hs post (comienzo)
infusión;• día 4: ajuste provisorio: dosis: 30 mg/kg/día c/12hs.• día 5: pico (10) y valle (4): se ajusta a 40 mg/kg/día c/12hs.• días 6 a 14: se mantiene dosis;• día 11: HMCultivo negativo;• día 14: pico (28) y valle (13): se ajusta a 40 mg/kg/día c/24hs.• días 14 a 21: mantiene dosis.
Caso 2 - continuación
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Pregunta 1
A – Si, porque esta concentración ha sido producto de la necesidad clínica circunstancial, y los dosajes que se evalúan son los que pueden extraerse.
B – Si, porque es un tiempo (C2) que nos asegura que estaremos evaluando una adecuada relación entre máxima eficacia y menores efectos adversos.
C – No, porque no es un tiempo a través del cual podamos encontrar relación con algún parámetro cinético que nos indique algo clínicamente útil.
D – Si, porque a las 2 hs el fármaco ya está totalmente distribuido, y así podemos deducir, si la Concentración fuera suficientemente baja, que no habrá ef.advers.
E – No, porque al no estar aún en fase de eliminación, no podemos saber si el efecto terapéutico será adecuado.
Caso 2 - continuación
¿Resulta adecuada la solicitud de un dosaje de amikacina 2 hs post comienzo de administración? ¿Por qué?
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Pregunta 2
A – Porque una menor frecuencia (c/24) nos asegura mayor eficacia y menores efectos adversos.
B – Porque una mayor frecuencia (c/8) podría incrementar la interacción con otros fármacos concomitantes.
C – Porque una frecuencia c/24 minimiza la probabilidad de generar eventos adversos y aumenta la probabilidad de lograr la eficacia terapéutica.
D – Porque la frecuencia c/8 sólo aumenta la aumenta la eficacia terapéutica sin disminuir el potencial de eventos adversos.
E – Porque la frecuencia c/24 expone al paciente sólo una vez al día (en lugar de 3 veces del esq. c/8) a una nueva infección por invasión de una vía parenteral.
Caso 2 - continuación
¿Por qué se prefirió un esquema con una frecuencia c/24 hs en lugar de uno c/8 hs?
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Caso 3- Paciente masculino “BT”, EG: 33 sem, PN: 1400 g., talla: 43 cm.- EP: 10 días. Creatinina plasmática: 0,4 mg/dl.- Dx: Gastrosquisis- Cirugía Staphylococcus epidermidis HMC 2/2 + ITU Klebsiella sp- Se medica con Meropenem + Vancomicina- En términos generales, el paciente no mejora según lo esperado.- Según respuesta clínica y niveles plasmáticos (vancomicina), los esquemas:
1. 10 mg/kg/dosis c/8hs valle vancomicina día 2: 3,5 mcg/ml2. 15 mg/kg/dosis c/6hs valle vancomicina día 3: 5,5 mcg/ml
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Caso 3 - continuación
Pregunta 1
A – No, porque la relación entre las dosis y la eficacia exime la necesidad del monitoreo de la vancomicina por concentración plasmática.
B – Si, porque es necesario para evitar potenciales efectos adversos nivel renal.
C – No, porque no es una práctica consensuada.
D – Si, porque las concentraciones de vancomicina pueden ayudar a mejorar el tratamiento.
E – Si, porque el tratamiento puede tener menor duración si damos esquemas de dosificación basados en las concentraciones plasmáticas de la vancomicina.
¿Es necesario solicitar concentración de vancomicina para seguimiento adecuado? ¿Por qué?
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
Caso 3 - continuación
Pregunta 2
A – Solicitaría un nuevo nivel valle para asegurarme que los niveles reportados por el laboratorio son confiables, ya que el riesgo (nefrotoxicidad) es muy alto.
B – Dependiendo del estado de la vía (de administración), intentaría una infusión continua, y verificaría la concentración sérica al día inmediato siguiente.
C – Solicitaría un nivel pico que me de mayor información sobre la eficacia esperada, ya que esta se encuentra muy relacionada a esta concentración.
D – Intentaría con una frecuencia c/4hs, y re-verificaría con un nivel valle más un pico a los 2 ó 3 días. Reajustaría a un nuevo esquema, intermitente (si necesita).
E – Intentaría una dosis mayor pero con una frecuencia c/12hs, ya al lograr picos más altos me aseguraría de alcanzar buenas concentr. en sitios de difícil acceso.
¿Qué actitud terapéutica tomaría? ¿Por qué?
Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012
50 mg/kg/día 13 a 14 mcg/ml
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Farmacocinética Poblacional (PoPK)
Los modelos poblacionales modernos son útiles para analizar bases con datos esparcidos y desbalanceados.
De Cock RFW et al. The role of population PK–PD modelling in paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S5–S16.
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ANÁLISISFARMACOCINÉTICO
POBLACIONALde AMIKACINA en NEONATOS
Cáceres Guido P; Porta A, Travaglianti M; Licciardone N; Castro G; Bramuglia G; Ferreyra O; Mato G.; Schaiquevich P.
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Facultad de Farmacia y BioquímicaUniversidad de Buenos Aires
Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan
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Introducción:
- La amikacina es un antibiótico aminoglucósido de estrecho margen terapéutico usado para tratar infecciones por bacterias Gram (-) en neonatos.
- No hay acuerdo sobre esquemas de dosis más adecuados en neonatos.
- El monitoreo terapéutico (TDM) está recomendado.
- Existen datos extremadamente limitados sobre la farmacocinética de este ATB en esta población.
- Guadalupe Vásquez-Mendoza M, et al. Efficacy and renal toxicity of one daily dose of amikacin versus conventional dosage regime.Am J Perinatol. 2007 Feb;24(2):141-6.- Sherwin CM et al. Individualised dosing of amikacin in neonates: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:705-13.- Tréluyer JM et al. Nonparametric population pharmacokinetic analysis of amikacin in neonates, infants, and children. Antimicrob Agents Chemother. 2002 May; 46(5): 1381–1387.
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Objetivo:
Elaborar un modelo farmacocinético poblacional (PoPK) para amikacina en neonatos, estimando los parámetros PK en base al análisis de modelos mixtos no lineales paramétricos (Monolix).
Dosis Adecuada
TDM
PK
PoPK
De Cock RFW et al. The role of population PK–PD modelling in paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S5–S16
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PROBLEMA…
Construir un modelo que describa el comportamiento de una determinada variable en una población teniendo en cuenta las características particulares de cada individuo
EJEMPLO
Se quiere describir el comportamiento de la variable “Y” en función de la variable “X”
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Ajustar un modelo lineal mixto para cada individuo, considerando la variación interindividual de los parámetros.
jiijiji xay ,., ),0(~ 2
1, Nji
Ventajas:Se separa un componente de la variación total de la población constituido por la variación entre individuos. Se pueden considerar correlaciones entre los parámetros.
),0(~ 22 Ni
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No LINEAL
MIXTO*
Imposibilidad de hallar el valor de PARÁMETROS con una
“fórmula cerrada”
Necesidad de GENERAR
ALGORITMOS MATEMÁTICOS
para APROXIMAR esos PARÁMETROS
*MCMC-SAEM Marc Lavielle
(Francia)
*NPEM Alan Shumitzky
(EEUU)
*NPML, NPAG Alain Mallet
(Francia)
Matemática/os
Frances Mentre (Francia)
Monolix
Si un Modelo cumple simultáneamente las condiciones de ser
* algoritmos
*Un modelo mixto es un modelo estadístico que contiene tanto los efectos fijos y aleatorios.
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Materiales y Métodos:
- Se llevó a cabo a través de un seguimiento farmacoterapéutico intensivo prospectivo en 27 neonatos, obteniéndose 52 niveles plasmáticos (24 picos y 28 valles).
- La selección de modelos, usando el programa Monolix v 3.2, se basó en criterios fisiológicos, gráficos y estadísticos.
Soporte financiero: Hospital de Pediatría Garrahan, Ftad. de Farm. y Bioq. (UBA) y CONICET.
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1º - Desarrollo del modelo estructural: se seleccionó un modelo monocompartimental parametrizado por Clearance (Cl) y Volumen de Distribución (V) con modelo de error residual aditivo.
2º Desarrollo del modelo final:se incorporaron covariables que podrán explicar la variabilidad interindividual.
Materiales y Métodos (cont.)
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Se estudia posible asociación de parámetros farmacocinéticos de un fármaco con diversas covariables.
PoPK parámetros del Fármaco
Talla
Sexo
Peso al Nacimiento
Peso
Edad PostnatalEdad Post
Menstrual
Urea
Creatinina Sérica
Clearance de Creatinina
Medicación Concomitante
CriteriosClínicos y Fisiopatológicos
Materiales y Métodos (cont.)
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Distribución de Residuos del modelo seleccionado
Validación del modelo (Visual Predictive Check )
Chequeo de Distribución Normal
Correlación entre valores observados vs predicho
Criterios GráficosMateriales y Métodos (cont.)
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Criterios Estadísticos: se observaron cambios significativos en- la función objetivo (Test de Cociente de Verosimilitud),- el Bayesian Information Criteria (AIC) y- el AKAIKE Information Criteria (BIC).
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Resultados:
Los valores estimados de los parámetros poblacionales fueron:
- V pop: 1160 ml (SE%: 11%);- Cl pop: 185 ml/h (SE%: 9%);- error aditivo: 2.62 (SE%: 27%).
Las dos covariables que resultaron estadísticamente significativas (p<0.05):
Crpl (Ke) y SEPSIS (Vd)
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Conclusión / Discusión:
- Los parámetros poblacionales de la AMK fueron estimados por primera vez en Latinoamérica en alguna población a través de un análisis de Modelos Mixtos No Lineales Paramétricos (Monolix).
- Estimamos que el desarrollo de este modelo (y los valores obtenidos) permitirá optimizar el uso de la amikacina en neonatos a través de una aplicación racional de los principios del monitoreo terapéutico de fármacos a la farmacocinética clínica en poblaciones vulnerables como la estudiada.
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- Laboratorio de Monitoreso de Fármacos: mide concentraciones de ATB hace mas de 20 años: 2000 / año.
- De los ATB, la vancomicina es el que mas se monitoriza.
- La Unidad de Farmacocinética Clínica (Farmacia), desde 1999 a la fecha ha procesado información detallada de alrededor de 1000 de esos pacientes pediátricos y neonatos, con el fin de optimizar el tratamiento.
- El nivel de aceptación de las “Sugerencias Farmacoterapéuticas” fue aumentando desde hace más de 12 años hasta la actualidad, desde un 92% hasta más de un 99% en la actualidad.
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Algunos datos de TDM del Hospital de Pediatría Garrahan
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Farmacia Hospital
Laboratorio Hospital
Unidad de Farmacocinética Clínica
(UFC)
UFC
Facultad Fcia. y Bioq.
(UBA) Servicios Médicos, de Enfermería
y otros
un Modelo de Trabajo en FARMACOCINÉTICA en Clínica e Investigación:
CONICET(Investigadores)
Funciones Clínicas
Funciones en Investigación
Funciones Docentes
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IATDMCTAsociación Internacional de Monitoreo Terapéutico de Drogas y Toxicología Clínica
www.iatdmct.org www.safe-digital.org
¡Muchas
Gracias !
Paulo Cáceres Guido caceresguido@gmail.com
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