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Farmacología de antimicrobianos
Dr. Álvaro A. Avilés Montoya.
Infectólogo.
¿Qué son antimicrobianos?
DrogasSustancias o compuestos ajenos al cuerpo
humanoDiversos efectos
Efecto farmacológico – “controlado”Efectos adversos, secundarios, indeseables
Particularmente importantes el daño colateral y la selección de resistencia
¿Para qué sirven?
Para el tratamiento de enfermedades producidas por microorganismos Eliminar microorganismos directa o indirectamente Reducir el inóculo
Para prevenir el desarrollo de infecciones Reducción de inóculo
¿Cuál es su origen?
Antibióticos De origen natural
Antibacterianos
Quimioterápicos Metales pesados
AntimicrobianosSíntesis y semisintéticos
¿Cuál es su clasificación?
Por estructura química – familias Por mecanismos de acción Por espectro
Clasificación morfológica, tintorial y metabólicaCocos vs. BacilosGram positivos vs. Gram negativosAerobios vs. Anaerobios
AmplitudAmplioReducido
¿Qué efecto se busca?
Estático Detención metabólica Muerte indirecta
Citocida Alteración estructural Muerte directa
¿Cómo se logra el efecto? Objetivos terapéuticos
Estructura Pared Membrana
Reparación Ribosomas
Reproducción Material nuclear
Metabolismo
Tipos de programas de AB
Empírico Definitivo
Pruebas de susceptibilidad Alternativas: por alergia, toxicidad o intolerancia
Profilaxis
Farmacocinética y Farmacodinámica
Generalidades
Definiciones importantes
CIM CLM EPA Ventana de inhibición de
resistencia Concentración de
prevención de mutantes La concentración de
prevención de mutantes se define como la menor concentración de antimicrobiano que previene la formación de colonias bacterianas en un cultivo que contenga más que 1010 UFC
Punto de quiebra C max T max Vd ABC T ½ T>CIM
http://www.rxkinetics.com/antibiotic_pk_pd.html
Predictores de eficacia farmacocinética / farmacodinámica
Parámetros FC / FDTCIM
Pico/CIMABC 24 h/CIM
Área Bajo la Curva:“cantidad de droga”
CIM: cuánto ABse necesita para inhibir el crecimientoen un cultivo
Tiempo (horas)
Tiempo/CIM
ABC
Patrón de actividad Objetivo de la
terapia Parámetro FC / FD
Tipo IMuerte
concentración dependiente y
prolongados efectos persistentes
Maximizar concentraciones
ABC/CIM - 24h Pico/CIM
Tipo IIMuerte tiempo dependiente y
mínimos efectos persistentes
Maximizar la duración de la exposición
T>CIM
Tipo IIIMuerte tiempo dependiente y moderados a
prolongados efectos persistentes
Maximizar la cantidad de la droga
ABC/CIM -24h
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Predictores de erradicación bacteriana:Perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos
Pico /CIM T MIC ABC 24H/CIM
CIM
CIM CIM
Triángulo de DavisAntibiótico
Microorganismo Paciente
Sen
sibi
lidad
Res
iste
ncia
Toxicidad
Farmacología
InfecciónInmunidad
Grupos terapéuticos
Grupos terapéuticos
Antibacterianos Antimicóticos Antiparasitarios Antivirales Antimicobacterianos
Antibacterianos
Núcleo (pseudo núcleo) y material nuclear: Quinolonas Rifamicinas Metronidazol
Metabolismo intermedio Trimetoprim
sulfametoxazol
Pared lactámicos Glucopéptidos
Ribosomas (síntesis de proteínas) 30 S 50 S
En ribosomas
30 S Tetraciclinas
Primera generación: oxitetraciclina
Segunda generación: doxiciclina, minociclina
Aminoglucósidos Gentamicina Amikacina Estreptomicina Neomicina
50 S Anfenicoles
Cloranfenicol Lincosaminas
Clindamicina Macrólidos
Eritromicina Claritromicina
Azálidos Azitromicina
Ketólidos Telitromicina
Estreptograminas Dalfopristin / quinopristin
Oxazolidininonas Linezolid
Antifúngicos
Poliénicos Alil aminas Tri nitroimidazólidos Equinocandinas
Antiparasitarios
Antiprotozoarios Antihelmintos Antitremátodos
Antivirales
Virus herpes Influenza VIH
Inhibidores de transcriptasa reversa Inhibidores de proteasa Inhibidores de fusión Inhibidores de integrasa
Β lactámicos
Β lactámicos
Penicilinas Cefalosporinas Monobactámicos Carbapenémicos Inhibidores de la β lactamasa
Penicilinas
Penicilinas
Fleming, 1929 Penicillinum notatum
Florey y colaboradores, 1940 Estructura básica
Anillo tiazolidina Anillo β lactámico Cadena lateral
Espectro y propiedades farmacológicas Anillo 6 amino penicilánico
Estructura básica
Mecanismo de acción
Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana
PBP (PLP, ligandinas) Cuatro clases
1 a 1 b – lisis 2 – esferoplastos 3 – formas filamentosas 4
Mecanismos de resistencia
Penicilinasas – β lactamasas Impermeabilidad Eflujo Baja afinidad por las PBP
Grupos
Penicilinas naturales Penicilinas resistentes a penicilinasas
Isoxazolil penicilinas – meticilina, oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina, nafcilina, flucloxacilina
Aminopenicilinas Ampicilina, amoxicilina
Carboxipenicilinas Carbenicilina, ticarcilina
Ureidopenicilinas y acilpenicilinas Piperacilina. Azlocilina, mezolocilina
Propiedades farmacológicas
Absorción oral variable En duodeno, afectada por comidas
Ligadura a proteínas muy variable De 17 a 97% Principalmente albúmina
Metabolismo casi ausente Excreción principalmente renal, inalterada
Por filtración y secresión
Escasa excreción biliar
Propiedades farmacológicas
Ajuste de dosis en insuficiencia renal Amplia distribución tisular Poca penetración a SNC, ojo, próstata sin
inflamación
Espectro
Reacciones
Alérgicas Dermatológias Hematológicas Renales Idiopáticas
Cefalosporinas
Cefalosporinas
Brotzu, 1945 Cephalosporium acremonium Tres tipos iniciales:
C P N
De esta deriva la mayoría de las actuales
Estructura básica
Anillo lactámico Anillo dihidrotiazina de 6 átomos Anillo 7 amino cefalosporánico Substituciones en carbonos 3 (R1) y 7 (R3)
R1: afecta espectro R2: afecta farmacología
Estructura
Clasificación
Primera Espectro contra GP
Cefalexina Cefalotina Cefadroxil
Clasificación
Segunda Prolonga vida media Incluye espectro contra GN
Cefuroxime Cefoxitina Cefamicinas – cobertura contra anaerobios
Grupo MTT – metil-tio-tetrazol
Cefalosporinas de espectro ampliado: Tercera y cuarta generación
Clasificación
Tercera Espectro contra GN pero pierde contra GP
No antipseudomónicas Cefotaxime Ceftriaxone
Antipseudomónicas Ceftazidime Cefoperazone
Penetran SNC
Clasificación
Cuarta El espectro más amplio
Cefepime Cefpirome
Ambas contra Pseudomonas
Clasificación
Quinta: Cefalosporinas anti SAMR Contra GN similar a las de tercera; incluye
cobertura contra neumococo y E. faecalis Ceftaroline Ceftobiprole
Cobertura contra Pseudomonas
Cefalosporinas
Conforme aumenta la generación: Mejora la cobertura contra BGN Disminuye la cobertura contra CGP Mejora la penetración a meninges Aumenta estabilidad frente a lactamasas La vida media se prolonga
Mecanismo de acción
Similar al de otros lactámicos Inhibe el crecimiento bacteriano por interferencia
con la síntesis de la pared celular Afectación de PBP
Diferentes entre GP y GN
Espectro
Amplio Contra aeróbicos y anaeróbicos Mayoría de estreptococos y estafilococos Cefalosporinas de V G tienen el mayor
espectro contra neumococo penicilina R Consistentemente el enterococo es
resistente a cefalosporinas
Mecanismos de resistencia
lactamasas hidrolizantes Penetración reducida: impermeabilidad Eflujo Reducción en afinidad a las PBP
Propiedades farmacológicas
Polares, hidrosolubles I, II y III G tienen formas orales y
parenterales, tanto i.v. como i.m. IV y V sólo formas parenterales i.v. Formas orales: cápsulas, tabletas,
suspensiones Estables en acidez gástrica Absorción mejora con estómago lleno por mayor
tiempo de contacto
Distribución depende de ligadura a proteínas Del 10 al 98%
Predominantemente extracelular I y II G no penetran SNC
Excepto: cefuroxime III, IV y V: penetran bien, buenas
concentraciones Sin metabolismo
Excepto cefalotina y cefotaxime
Propiedades farmacológicas
Eliminación renal principalmente Cefotaxime, ceftriaxone, cefoperazone tienen
eliminación biliar Útil para infecciones de vías biliares y para casos
de disfunción renal
Propiedades farmacológicas
Propiedades farmacólogicas
Ceftazidime y cefoperazone tienen propiedades antipseudomónicas
Ceftriaxone tiene eliminación biliar parcial Cefamicinas alteran coagulación por el MTT
Monobactámicos
Monobactámicos
lactámicos monocíclicos Útiles únicamente contra GN Inactivo contra GP o anaeróbicos No se absorbe por TGI
Únicamente parenteral Excresión renal Muy bien tolerados
Alergia excepcional Reacciones son raras: TGI, renal, SNC o hematológicos
Carbapenémicos
Carbapenémicos
Diferente núcleo de las penicilinas Sulfuro substituido por metileno Doble enlace Cadena hidroxietil en posición trans en C6
Amplia estabilidad contra lactamasas
Estructura
Carbapenémicos
Imipenem Muy inestable Necesita cilastatina para inhibir una
dehidropeptidasa renal de tipo I Meropenem Ertapenem Doripenem Pavipenem
Mecanismo de acción
Adhesión con alta afinidad a la mayoría de las PBP de alto peso molecular
Muy buena penetración a pared a través de una porina llamada Opr D, a diferencia de otros lactámicos que usan OmpC y OmpF
Mecanismos de resistencia
Son cuatro lactamasas Impermeabilidad
Ausencia o modificación de OprD Eflujo Pérdida de afinidad por las PBP
Espectro
Amplio Incluye
CGP MS BGN, incluida Pseudomonas Anaerobios Acinetobacter
Farmacología
Pobre absorción oral Eliminación renal Amplia distribución, incluido SNC
Reacciones adversas
Exantema Urticaria Hipersensibilidad Reacción cruzada con penicilinas Diarrea Náuseas Convulsiones
Inhibidores de lactamasas
Inhibidores de β lactamasas
Son β lactámicos con pobre actividad antibacteriana pero alta afinidad por las β lactamasas
Calificados como inhibidores suicidas Acido clavulánico Sulbactam Tazobactam
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