View
165
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
usmp archivos
Citation preview
ESTEROIDES
DR. MARCO ROMERO PAREDES
USMP 2015
CORTICOSTEROIDES
Comprender el Mecanismo de Acción de los corticosteroides.
Conocer la Farmacocinética de los corticosteroides.
Conocer las Acc. Farmacológicas de los corticosteroides.
OBJETIVOS:
EJE HIPOTALÁMICO-HIPOFISIARIO-SUPRARENAL
CONTROL DE LA SINTESIS Y DE LA SECRECIÓN DE LOS CORTICOSTEROIDES SUPRARENALES (ACTH, H. ADRENOCORTICOTROÁ, CRF FACTOR LIBERADOS DE CORTICOTROPINA)
Estrés: Físico – Emocional - Químico (hipoglucemia) - otros
CRF
ACTH
+
GLANDULA SUPRARENAL
+
GLUCOCORTICOIDES
MINERALOCORTICOIDES
+
Acciones periféricas: metabólicas,
antinflamatorias, inmunodepresoras
Acciones periféricas: renal por ej. Retención
de Na+ y H2O
+
Glucocorticoides
ExógenosP.ej.
prednisolona
Mineralocorticoides exógeno
p.ej. Fludrocortisona
- Sistema renina- angiotensina
- Hiperpotasemia
+
++
-
-
Circuito largo de retroalimentación
negativa
-
Vía de retroalimentación negativa “artificial” que da lugar a inhibición suprarrenal
Circuito corto de retroalimentació
n negativa
Las circunstancias de estrés vencen la regulación por retroacción - del eje HHS, lo cuál de manera notorio la producción de corticosteroides.
Entre los ejemplos de aparición de estrés se encuentran:
Lesiones
Hemorragia
Infección grave
Intervención quirúrgica mayor
Hipoglucemia
Frío
Dolor
Temor.
Está claro que la secreción de los corticoides es vital para conservar la hemostasia en esas situaciones que generan estrés.
Las interacciones complejas entre el eje HHS y el sistema inmunitario, pueden ser un componente fisiológico fundamental de esta reacción de estrés.
División Inicial de Corticoides
I.- Glucocorticoides : afectan el metabolismo de los hidratos de carbono.
II.- Mineralocorticoides: afecan el metabolismo de agua y electrolitos.
ANATOMIA
FISIOLOGÍA
FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINACARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
ESTRUCTURA QUIMICA
o Péptido de 41 Aminoácidos.
o Presente en ↑ cc. En cél. Neurosecretoras de los núcleos para y periventricular del hipotálamo.
o Su liberación es estimulada por vías colinérgicas y serotonérgicas.
o Es inhibida su liberación por las vías noradrenérgicas específicas.
LIBERACION DE CRH
Condición Basal: Liberación de CRH varía según el ritmo circadiano.
Los estímulos nerviosos causados por estrés, traumatismo, infección, hipoglicemia y ansiedad superan el control basal e incrementan su liberación.
Feedback negativo con el cortisol.
ACTH (Adrenocorticotropina)CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
ESTRUCTURA Y SINTESIS
Péptido de 39 aminoácidos, variables en su posición y selectividad.
Precursor es Pro- Opiomelanocortina a través de procesos proteolíticos.
Sintetizada en las células corticotrofas de la Hipófisis anterior, que reciben el estimulo de Factor Liberador de Corticotropina (CRH).
ACCION FARMACOLOGICA
Efecto Fisiológico más importante: Estimular la biosíntesis y Secreción de las hormonas corticosteroideas
Su acción básica es estimular el primer paso en la biosíntesis de la hormona corticosteroidea: Desdoblamiento oxidativo del Colesterol para convertirse en PREGNENOLONA.
BIOSINTESIS DE CORTICOESTEROIDES
Corticosteroides: Hormonas esteroideas sintetizadas en las 3 zonas de la Corteza Suprarrenal.
a) Mineralocorticoides: en zona Glomerulosab) Glucocorticoides: en zona Fascicularc) Esteroides Sexuales: en zona Reticular.
BIOSINTESIS:
PROCESOS EN LA BIOSINTESIS:
Captación del Colesterol plasmático, no esterificado
Transporte a las Mitocondrias Rotura de la Cadena Lateral (1
hidroxilasa y 1 liasa asoc. A cit P450)
Biosíntesis de los diferentes tipos de Esteroides
Estructura Química
EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS SUPRARRENAL
REGULACION DEL EJE
Sistema funcional estrictamente integrado, que tiene interdependencia con otros sistemas.
Mecanismo regulador para mantener niveles normales de actividad de las hormonas corticosuprarrenales por retroalimentación.
Permite incrementos súbitos de la secreción de éstas hormonas en respuesta a estrés fisiológico de diferentes tipos.
Hipotálamo neuronas que contienen CRH
Parte anterior de la hipófisis
Corticotropos
Corteza suprarrenal Células fasciculadas
__
_
Cortisol
Sistema Inmunitario
Linfocitos Macrófagos/monocitos
Neutrófilos
___ + IL1, IL2
IL6, TNF+
+
EL RITMO DIURNODepende CNS, reaccionan sueño-vigilia.
Cifras de corticotropina máximas, (8 a.m).
Principal mecanismo para conservar las circulantes de glucocorticoides en límites apropiados.
Pueden anular estos mecanismos normales de control por retroacción - , lo cual da pie a notorios de las plasmáticas de esteroides corticosuprarrenales.
LA REGULACIÓN POR RETROACCIÓN NEGATIVA
LOS ESTÍMULOS QUE GENERAN ESTRÉS
Estos son 3:
NIVELES DE REGULACIÓN
Esas señales convergen en las neuronas con CRH, agrupadas en gran parte en la Reg. Parvocelular del NHPV, y hacen conexiones axónicas con la EMH.
Después de la liberación hacia el plexo hipofisiario, la CRH se transporta por ½ del sistema porta hacia la hipófisis, donde se une a receptores de membrana específicos sobre corticotropos.
En el momento de la unión a CRH, este activa a la adenilciclasa e las de cAMP dentro de corticotropos, lo que en tanto la biosíntesis de corticotropina como la secreción.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La ACTH es producida por las células basófilas corticotropas de la HA (porción central).
La secreción hipofisiaria de ACTH está gobernada por CRH (principal) y AVP (potencia).
La ACTH estimula la síntesis de cortisol, y éste inhibe la liberación de ACTH (directa), como la de CRH y AVP (indirecta).
RETROACCIÓN NEGATIVA DE LOS GLUCOCORTICOIDES
La acción sobre la liberina puede estar mediada por receptores de corticosteroides específicos en el hipocampo, que tiene importancia en la inhibición por retroacción - ejercida por glucocorticoides.
A cifras + bajas de cortisol el receptor de mineralocorticoide (tipo I), que posee + afinidad por los glucocorticoides, q’ es la forma predominante descubierta en el hipocampo.
GRUPOS DE CORTICOSTEROIDESGLUCOCORTICOIDES
MINERALCORTICOIDES
MECANISMO DE ACCIÓN
Los GCC ingresan por difusión pasiva, enlazan al receptor intracelular, formando el complejo esteroide-receptor.
Se origina un cambio conformacional en la proteína receptora que permite que el complejo ingrese al núcleo donde se une a la cromatina nuclear.
FARMACODINAMIA
Hormona libre del plasma ingresa a la célula y se une al Receptor de glucocorticoide.
Los receptores son proteínas que regulan la transcripción de genes blanco
Los receptores se unen a las Proteínas de Choque Calórico (HSp) estabilizándola e impidiendo su unión a DNA.
Complejo Hormona-Receptor forma Homodímeros y es activamente transportado al Núcleo, donde se une a los Elementos del Receptor de Glucocorticoide (GRE) del gen.
Los GRE se componen de 2 partes unidas al dímero del Receptor de la Hormona formando complejos con proteínas Nucleares (FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN)
Finalmente el RNAm es EDITADO y EXPORTADO al Citoplasma para la producción de Proteínas que vendrá a ser la Respuesta final de la Hormona
CORTICOIDES NATURALESCortisol
FARMACOCINETICA:
• Secreción/día: ► 10 20 mg
Cambia según el ritmo circadiano
• Fijación a Proteínas Plasmáticas
A la GBC en 75%; el resto queda libre ó 5 % se
fija a Albúmina
• T1/2: 60 a 90 minutos y puede INCREMENTARSE:
Al administrar ↑ cc de Hidrocortisona, stress,
hipotiroidismo, enfermedad hepática
• Metabolismo: a Cortisona en 20% y otros metab. Inactivos
• Excreción: Orina: 1% intacto. Resto como metabolitos
ACCIONES FARMACOLOGICAS DEL CORTISOL
Alteraciones del metabolismo de CHO, Lípidos, Proteínas
Conservación del equilibrio de Electrolitos y líquidos
Preservación de la función normal de los sistemas CV, e inmunitario, Riñones, músc. Estriado y los sistemas endocrino y Nervioso.
Permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales.
:1.EFECTOS METABÓLICOS
Estimulan la Gluconeogénesis ↑ Captación de AAs por el hígado y riñones ↑ depósito de Glucógeno al estimular la actividad de la
Glucógeno sintasa Inhiben la captación de Glucosa por los lipocitos => >
Lipólisis Estimula Lipogénesis debido a > secreción de Insulina
** Todos estos efectos son más evidentes en estado de ayuno
2.EFECTOS CATABOLICOS:
En tejido linfoide y conjuntivo, muscular, lípidos y piel.
Cc. ↑ de GC originan ↓ en masa muscular y Debilidad.
Son la causa de Osteoporosis en el S. de Cushing (limitación de su uso terapéutico a largo plazo)
En niños ------- ↓ Crecimiento y la H. de Crecimiento no lo puede evitar.
3. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESORES
Reducen notablemente las manifestaciones de la inflamación
Dosis de GC de acción CORTA: ↑ CC. de Neutrófilos
de Linfocitos, Monocitos, Eosinófilos y Basófilos.
Estos cambios son máximos a las 6 H y terminan a las 24 H.
Inhiben las funciones de Leucocitos y Macrófagos tisulares
Pueden reducir la síntesis de PG y LT originados de la activación de la Fosfolipasa A2
Pueden disminuir la expresión de COX (sobretodo la II) en las células inflamadas
↑ Dosis de GC ---- ↓ Producción de anticuerpos
4. SNC:
* Cifras ↑--- ↓ umbral de convulsiones inducidas eléctricamente en ratas.
* Trastornos de conducta en humanos
* Dosis Altas pueden Incrementar la Pº Intraocular.
* Pueden disminuir la secreción de TSH y FSH.
* Pueden suprimir la liberación hipofisiaria de ACTH.
5.GI:
* Dosis Altas pueden ocasionar ULCERA PEPTICA.
* Facilitan la Absorción de Grasas
* Antagonizan efecto de vit. D sobre absorción de Ca2+
6.SISTEMA HEMATOPOYETICO:
* Incrementa la cantidad de plaquetas y Eritrocitos.
7.FETO:
* Maduración pulmonar.
* Dosis altas reducen la incidencia de patologia
broncopulmonar
GLUCOCORTICOIDES SINTETICOSPOTENCIA RELATIVA
DURACIÓN
ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA
GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
FARMACOCINETICA:
FUENTE: A partir del A. Cólico (del ganado)
De sapogeninas esteroideas de Liliáceas y
Dioscoraceaes
ABSORCIÓN:VO, es rápida y completa.
Potencial y Equivalencia
Efecto Antiinflamatoria
Dosis Comparativas Equipotentes
CLASIFICACION DE GLUCOCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDES DE ACCION BREVE A MEDIAHidrocortisona CortisonaPrednisona PrednisolonaMetilprednisolona Meprednisona
GLUCOCORTICOIDES DE ACCION INTERMEDIATriamcinolonaParametasonaFluprednisolona
GLUCOCORTICOIDES DE ACCIÓN PROLONGADA
BetametasonaDexametasona
INDICACIONES
Salvo en la Insuficiencia Suprarrenal, la indicación es empírica……
Generalidades
Una dosis única (pulso), virtualmente carece de efectos nocivos a largo plazo.
Tratamiento breve (1 semana), de acuerdo al fármaco y la dosis y en ausencia de contraindicaciones específicas, es poco probable que resulte peligroso.
A tiempos más prolongados ------- ↑ incidencia de efectos minusvalidantes y letales.
Cese repentino del tto. prolongado con GC, se relaciona con Riesgo importante de Insuficiencia Suprarrenal (letal).
Cuidado con el uso de Corticoides dérmicos en indicaciones no precisas, pueden originar atrofia dérmica irreversible.
No usar grandes dosis de corticoides en niños, o aquellos que depriman menos el eje.
A. DIAGNOSTICO Y TTO. DE LA FUNCIÓN SUPRARRENAL ALTERADA
A.1. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
CRONICA: ENFERMEDAD DE ADDISON:
CARACTERISTICAS
Hiperpigmentación, Debilidad, Fatiga, ↓ Peso
Hipotensión e incapacidad de mantener la
Glicemia en ayunas.
* Pacientes con éste trastorno pueden sufrir I. Suprarrenal Aguda, con shock y muerte debido a estímulos nocivos, traumáticos o infecciosos menores.
Tratamiento:
20 – 30 mg/día de Cortisol
Dosis mayores en períodos de estrés.
Complementar con un mineralocorticoide (Fludrocortisona) para retención de sal.
Aquí el tto. debe instituirse inmediatamente con administración de CORTISOL parenteral en grandes cantidades
Además, Terapia para restituir las anormalidades hídricas y
Electrolíticas y tto. de factores precipitantes.
TRATAMIENTO:
Hemisuccinato o fosfato de Cortisol: 100 mg IV C/6-8 H hasta estabilizar al paciente.
Luego: Disminuir dosis gradualmente, manteniendo la dosificación por 5 días.
Reanudar la administración de un mineralocorticoide cuando se ha reducido la dosis total de Cortisol a 50 mg/día.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA
Resultado de Hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria a un Adenoma Hipofisiario.
También puede deberse a ; Tumores o hiperplasia nodular de las suprarrenales
También por producción Ectópica de ACTH por otros tumores.
MANIFESTACIONES:
Relacionadas con la presencia de cantidades excesivas de GC:
. Cara pletórica y redonda “cara de luna llena”
. Tronco obeso . Estrías abdominales
. Piel delgada . Estrías
. Equimosis . Cicatrización deficiente
. Osteoporosis . Pérdida de Proteínas, etc.
• OTROS PADECIMIENTOS GAVES: • Trastornos mentales Hipertensión Diabetes.
SINDROME DE CUSHING:
TOXICIDAD DE LOS GLUCOCORTICOIDES:
Los efectos adversos se pueden diferenciar en:
1. LOS QUE SOBREVIENEN POR SUPRESIÓN DEL TTO. ESTEROIDE:
La complicación más graves es: Insuf. Suprarrenal Aguda
2. LOS QUE APARECEN POR USO CONTINUO DE DOSIS SUPRAFISIOLOGICAS:
* Anormalidades de líquidos y electrolitos
* Hipertensión
* Hiperglicemia
* sensibilidad a infección
* Osteoporosis
* Miopatía
* Alteraciones conductales
* Cataratas
* Interrupción del crecimiento.
OTROS: Hirsutismo, acné, estrías, equimosis, úlcera péptica etc.
CONTRAINDICACIONES:
1. Individuos con úlcera péptica
2. Cardiopatía
3. Hipertensión con ICC
4. En infecciones
5. Psicosis
6. Diabetes
7. Osteoporosis
8. Glaucoma
9. Infección por Herpes simple, etc.
GRACIAS…..
Recommended