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FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
por
P. García Barreno
(PUBLICADO EN LA REVISTA DE LA REAL ACADEMIA DE CIENCIAS ExACTAS,
FíSICAS y NATURALES, DE MADRID. TOMO LXXXV, CUADERNO PRIMERO)
MADRID - 1991
Fisiopatología del dolor *
POR PEDRO GARGÍA BARRENO
Académico Numerario , 1. INTRODUCCION
1.1 Concepto 1.2 Teorías del dolor ,
2. ANATOMO-FISIOLOGIA 2.1 Mecanismos neurales periféricos
2.1.1 Nociceptores; fibras aferentes 2.2 Mecanismos nerviosos centrales
2.2.1 El asta dorsal medular 2.2.2 Vías de transmisión del dolor; áreas de proyección
2.3 Sistemas bioquímicos de transmisión 2.3.1 Neurotransmisores; neuromoduladores 2.3.2 Mecanismos endógenos de control 2.3.3 Expresión génica
2.4 Aspectos psicológicos 2.5 Resumen ,
3. CLINICA 3.1 Anatomía aplicada
3.1.1 Distribución de los nervios periféricos 3.1.2 Sistema nervioso autónomo
3.2 Síndromes dolorosos 3.2.1 Dolor agudo somático; dolor. visceral; dolor crónico 3.2.2 Dolor de origen nervioso 3.2.3 Dolor crónico de origen psicológico 3.2.4 El dolor en el niño y en el anciano
3.3 Estudio y cuantificación del dolor
4. TRATAMIENTO 4.1 Farmacología
4.1.1 Drogas anti-inflamatorias no-esteroides (NSAID) 4.1.2 Opioides 4.1.3 Psicotropos
4.2 Técnicas psicológicas y psicosociales 4.2.1 Hipnosis 4.2.2 Relajación
4.3 Terapéutica física
•Parte de este trabajo lo fue de la conferencia Aspectos Fisiopatológicos del Dolor, pronunciada en la XVIII Reunión de la Asociación Interdisciplinar José Acosta (ASINJA) que, sobre el tema El Dolor, tuvo lugar en Bilbao, en 1991. La totalidad del ciclo de conferencias fue recogido en el correspondiente libro de actas.
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4.3.1 Fisioterapia 4.3.2 Rehabilitación
4.4 Medicina fo/k 4.4.1. Acupuntura
4.S Técnicas de neuropotenciación 4.6 Bloqueo regional
4.6.1 Anestesia locorregiona1 4.6.2 Neurolisis .\
4.7 Neurocirugía 4.7.1 Periférica 4.7.2 Central 4.7.3 Psicocirugía
4.8 Programas interdisciplinares de tratamiento del dolor
S. EXPERIMENTACION ANIMAL S.l Investigación nociceptiva en animales
1. Introducción
We must al! die. But that 1 can save him from days of torture, that is what 1 feel as my great and ever new privilege. Pain is a more terrible lord of mankind ¡han even death itself· (1)
Estas frases, recogidas por John J. Bonica al comienzo del primer capítulo de su monumental obra The Management of Pain (2), fueron escritas por el doctor Albert Schweitzer en 1931, tras casi dos décadas de experiencia como médico en la jungla Africana. Hoy, como entonces, el tratamiento del dolor sigue siendo uno de los capítulos más acuciantes de la sociedad en general y de la comunidad científica y los profesionales sanitarios en particular. El dolor es la causa más frecuente de sufrimiento e incapacidad que afecta gravemente a millones de personas en todo el mundo, y ha sido uno de los factores principales que han afectado el curso de los acontecimientos humanos. Tanto los autores clásicos al describir la vida de los héroes, como los relatos de los cronistas medievales respecto a las leyendas de los santos o muchas de las diferentes biografias de soldados, filósofos, artistas o inventores, incluyen, casi invariablemente, un capítulo en relación con la experiencia dolorosa (3). Los aspectos emocionales y las repercusiones fisicas del dolor intenso, persistente, han sido resaltadas con insistencia por científicos, literatos y poetas; Milton escribió en El Para iso Perdido (4):
Pain is perfect miserie, the worst Of evils, and excessive, overturns Al! patience
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Por todo ello es lógico que la humanidad, desde sus comienzos, haya empeñado sus esfuerzos en la comprensión de la naturaleza del dolor e intentar controlarlo. En palabras de Alfonso Reyes (5):
El triunfo será de quien convierta en canto el gemido.
Sin embargo, la ausencia tanto de una aceptación universal de las diferentes definiciones de los térmicos relacionados con el dolor como de una taxonomía de los síndromes dolorosos, ha impedido el intercambio de información y, con ello, ha prevalecido la existencia de diferencias de criterio (tabla 1).
TABLA 1
DESCRIPCIONES DE TERMINOS (IASP)
AIgogénico: que produce dolor.
Algología: ciencia y estudio del fenómeno doloroso.
Alodínia: dolor debido a un estímulo que, en condiciones normales, no 10 provoca.
Analgesia: ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que, en condiciones normales, lo provoca.
Analgésico: agente que produce analgesia.
Anestesia: ausencia de toda mod~lidad sensorial.
Anestésico: agente que induce anestesia local, regional o general.
Anestesia dolorosa: percepción de dolor en un área anestésica.
Angina: dolor de carácter opresivo, angustioso, asociado con enfermedad cardíaca (del griego angor= estrangular).
Artralgia: dolor referido a una articulación.
Causalgia: síndrome caracterizado por dolor quemante, alodinia e hiperpatía, secundario a una lesión nerviosa traumática.
Dermatoma: segmento sensorial cutáneo correspondiente a una metámera nerviosa.
Disestesia: sensación anormal desagradable, espontánea o evocada.
Dolor central: asociado con lesiones del sistema nervioso central.
Dolor por desaferentación: secundario a la pérdida de estimulacíón sensorial del sistema nervioso central desde el sistema nervioso periférico.
Hiperestesia: sensibilidad incrementada al estímulo sensorial.
Hiperalgesia: respuesta exagerada a un estímulo doloroso.
Hiperpatía: síndrome doloroso caracterizado por una reacción incrementada a un estímulo repetitivo.
Hipoalgesia: sensibilidad disminuída al estímulo nociceptivo.
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TABLA 1 (continuación)
Hipoestesia: sensibilidad disminuida a las estimulación sensorial.
Neuralgia: dolor referido a la distribución de un nervio.
Neuritis: inflamación de un nervio.
Neuropatía: alteración patológica de un nervio (de un nervio: mononeuro¡xuia; varios nervios: neuropatía múltiple; simétrica y bilateral: polineuropatia).
Nociceptor: receptor sensiblea un estímulo nóxico.
Nóxico (estímulo): estímulo actual o potencialmente agresivo para el organismo.
Parestesia: sensación anormal, espontánea o provocada.
Presbialgia: distorsión en la percepción de la sensación dolorosa que se presenta, con frecuencia, en el anciano.
Punto de provocación (trigger point): área hipersensible asociada a diferentes síndromes dolorosos.
Radiculalgia: dolor a lo largo de la distribución de una o más raíces nerviosas sensoriales.
Radiculopatía: alteración patológica en una raíz nerviosa.
Somatosensorial: señales sensitivas procedentes de la piel y sistema osteomuscular.
Tolerancia dolorosa (nivel de): el nivel máximo de dolor que una persona es capaz de soportar.
Umbral doloroso: la mínima sensación dolorosa que una persona puede reconocer.
1.1 Concepto
La sentencia el dolor es la sensación provocada por un acontecimiento agresivo, tiene la misma estructura que el placer es la sensación provocada por una buena cama. Ambas son verdaderas en un sentido muy limitado. No son, por supuesto, definiciones del dolor o del placer, pues se refieren a un estímulo que puede, ocasionalmente, conducir a un estado mental mal definido. Por otro lado, la sentencia el dolor es la sensación provocada por la descarga de las fibras nerviosas aferentes del tipo A delta y e, y la de el placer es la activación de los termoceptores cutáneos, pueden sonar mucho más científicas, pero, de hecho, no representan avance alguno en la definición, pues se limitan de igual modo al estímulo. En cualquier caso, son definiciones suficientes desde un punto de vista práctico, pero a todas luces insuficientes en el plano conceptual. Por su parte, el clínico, cuando admite que existen los más diferentes tipos de dolor ante una diversidad no menos extensa de estímulos, asume que para cada paciente se define un estado mental particular en correspondencia con cada estímulo incidente.
Tres limitaciones deben tenerse en cuenta. En primer lugar, la investigación referida al estímulo -protagonista de las definiciones propuestas
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asume que todos ellos y todas las agresiones pueden detectarse mediante la tecnología a nuestro alcance. El fracaso en la localización en los tejidos lesionados en el 80% de los casos de dolor de espalda (una de las afecciones más frecuentes en nuestro entorno), induciría a pensar que tales pacientes sufren alucinaciones. Una segunda precaución que debemos tener presente a la hora de hablar del estímulo es que más de uno, con seguridad, estarán incidiendo en el cuadro doloroso. El 40% de los pacientes que, a diario, ingresan en los servicios de urgencias por lesiones graves, no aquejan dolor agudo; de aquellos que si lo manifiestan, solo el 20% de ellos lo refieren en un grado que se corresponde con el esperado por el experto. Así, tres hechos, al menos, pueden deducirse: a) ningún estímulo yen consecuencia ningún frente aferente, alcanza un sistema nervioso en blanco; b) la totalidad de los estímulos periféricos interactúan a su entrada al sistema nervioso; c) todas la vías conocidas de transmisión central están sujetas a controles originados en el propio sistema nervioso central.
La tercera razón por la que la definición en términos del estímulo está condenada al fracaso es que el sistema nervioso cambia con el tiempo, en particular después de una agresión. El estímulo puede permanecer inalterado, constante, pero la reactividad, la respuesta del nervio periférico, cambia. En el mismo sentido, el sistema nervioso central lo hace del mismo modo y de manera progresiva tras haber sido alcanzado por aquel. Los mecanismos centrales no están basados en circuitos fijos, tipo hard-wired, con entradas y salidas lineales (line-labelled). A la vez, el sistema nervioso central exhibe una notable plasticidad en cuanto a sus posibilidades de interconexión (plasticidad sináptica) (6).
En resumen, las definiciones del dolor que se restringen al estímulo no pueden ser adecuadas dado que asumen una relación estímulo-respuesta fija; no es posible observar relación tan simple ni en condiciones experimentales extremas. Tres hechos lo apoyan: a) no todos los estímulos son detectables o conocidos; b) ningún estímulo existe aislado, a la vez que su efecto central depende tanto de la presencia de otros estímulos periféricos como de la actividad global del sistema nervioso central; c) existen cambios de conectividad, en particular tras la agresión, que modifican la respuesta al estímulo.
En relación con un segundo tipo de definición, centrada en la respuesta, Jeremy Bentham (1748-1832) escribió: Nature has p/aced mankind under the government oj two sovereing masters, pain and p/easure. Por su parte, el Comité de taxonomía de la International Association jor the Study oj Pain, presidido por Merskey (7,8), concluyó que el dolor es una sensación desagradable que se acompaña de una experiencia emocional; asociada a una lesión tisular actual o potencial. Añadieron una serie de anotaciones:
Pain is always subjetive. Each individual learns the application oj the word through experiences related lo injury in early lije. 11 is unquestionably a sensation in a part oj body but it is also always unpleasant and therejore also an emotional experience
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This definition avoids tying pain to the stimulus. Activity induced in the nociceptor and nociceptive pathways by a noxius stimulus is not pain, which is always a psychological state, even though we may well appreciate that pain most often has a proximate physical cause.
Por su parte, la Encyclopadia Britannica (1968) define el dolor como una "experiencia sensorial específica mediada por estructuras nerviosas de~ finidas", mientras que la The New Encyclopadia Britannica (1987) habla de una "experiencia asociada con la agresión o lesión del organismo". La precisión se desvanece, tal como corresponde al hecho de que el dolor sea un protofenómeno; no cabe en él la definición, basta, para poder entendernos, la simple referencia al mismo. En cualquier caso, una tradición básica de la medicina ha sido la búsqueda de un diagnóstico único al que corresponda una terapéutica definida. Lo que debemos aprender a aceptar es que el dolor no es la activación simple de un sistema individualizado, específico, aislado, sino que está sujeto a una serie de controles que actúan en el contexto de un sistema nervioso global integrado. Es más, el dolor nos revela la presencia del cuerpo -en condiciones normales el hombre sabe muy poco de su propio cuerpo-, ya que la sensación dolorosa se acompaña siempre de una referencia en la que se localiza; el dolor, como sensación, es la que más profundiza en el cuerpo.
1.2 Teorías del dolor
Todo lo anterior va de la mano de la evolución de las diferentes teorías del dolor. En Europa, durante la Edad Media, el cambio de centro de la percepción sensorial desde el corazón al cerebro se inicia con el trabajo de Alberto Magno, quien localizó el sensorium commune en los ventrículos ce~ rebrales anteriores (9). El Renacimiento presenció un avance notable de la anatomía del sistema nervioso; a 10 largo del s. XVI diferentes autores, inclu~ yendo a Vesalio y Valorio entre otros, siguieron los conceptos de Leonardo sobre la anatomía y fisiología de las sensaciones. En sus trabajos, el cerebro aparece como el centro sensorial a la vez que los nervios eran considerados, en general, como estructuras tubulares; por su parte Paracelso defendía el uso del opio en el tratamiento del dolor como mera continuación de las escuelas Galénica y de Celso, enraizadas en la tradición Homérica (La Odisea, 800 a.C.) y otras culturas ancestrales (Rig-Veda, 1000 a.C.; Papiro de Ebers, 1550 a.e.; tablas Babilónicas de Nippur, 2250 a.C.; o el canon de la medicina China Huang Ti Nei Ching Su Wen, 2600 a.e.), si bien la primera referencia auténtica de la utilización del opio en el tratamiento del dolor se debe a Terofrasto (s. III a.e.) (10-15).
William Harvey, quien descubrió la circulación de la sangre en el año 1628· aceptaba, en cambio, la idea Aristotélica que apuntaba al corazón como centro de las sensaciones (16). Al contrario, Descartes (1596-1650), contem
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poráneo de Harvey, se adhirió a las ideas de Galeno y consideró al cerebro como asiento de las funciones sensoriales y motoras; en su libro L'Homme (17), publicado en 1664 (catorce años después de su muerte), describe los resultados de sus estudios anatómicos y fisiológicos que representan las bases precursoras de las teorías modernas introducidas dos siglos después.
Durante el último tercio del siglo XVIII se inicia la nueva era de la analgesia: Joseph Priestley descubre el óxido de nitrógeno y, poco después, Sir Humphrey Davis observa las propiedades anestésicas del gas. Por su parte, los comienzos del XIX representan la explosión experimental de las ciencias fisiológicas; su desarrollo conduce, entre otros, al estudio científico de las sensaciones en general y del dolor en particular. Bell y Magendie demuestran la función sensitiva de las raíces dorsales y la motora de las ventrales, en los nervios espinales. Serturner aisla la morfina a partir del opio en 1806; en 1829 Leroux aisla la salicilina, que condujo años después a la introducción del ácido salicílico, y Morton, en 1846, hace una demostración pública de las propiedades anestésicas del eter, acontecimiento que representa un hecho clave en la prevención y tratamiento del dolor. Por último, durante la segunda mitad del siglo, los estudios histológicos, anatómicos y fisiológicos, proporcionan las bases de las dos primeras teorías científicas del dolor: la teoría sensorial específica formulada de manera definitiva por Schiff (18) en 1858 (el dolor es una sensación específica con su propio aparato sensorial independiente), heredera del planteamiento de Descartes, y la teoría sumatoria (intensive theory) explícitamente planteada por Erb (19) en 1874 (cualquier estímulo puede producir dolor si alcanza la intensidad suficiente); en 1894 Goldscheider (20) desarrolló la teoría en el sentido que la intensidad del estímulo junto a la sumación central, eran los determinantes críticos de la sensación dolorosa.
Durante la primera mitad de nuestro siglo, las diferentes investigaciones giraron alrededor de las dos teorías seminales, utilizándose en su apoyo o bien para introducir alguna modificación en ellas. En 1934, Nafe (21) sugirió que todas las sensaciones cutáneas se producen por un conjunto (pattern) espacio-temporal de impulsos nerviosos más que por impulsos separados conducidos a través de vías específicas; sobre la base de esta sugerencia, SincIair (22) y Weddell (23) propusieron, dos décadas después, una peripheral pattern theory que asumía que el dolor se produce merced al estímulo intenso de receptores inespecíficos. Por su parte, Livingston (24), en 1943, propuso una teoría sumatoria central propia -en apoyo de la intensive theory- mediante la introdución de un modelo conceptual de circuitos reverberantes implicados, en principio, en situaciones de dolor patológico; en ellas, los impulsos nociceptivos mantenidos desembocan en un círculo vicioso auto-perpetuado, situación que trasmite información distorsionada que se traducirá tanto en patrones anormales de comportamiento como en reflejos anormales; estos, a su vez, conducen a un estado de hiperactividad muscular y simpática.
La denominada cuarta teoria del dolor fue puesta por Hardy (25), apoyándose en la creencia de que el dolor podía separarse en dos componentes: percepción y reacción (concepto de dualidad del dolor propuesto con
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anterioridad); el primero es un proceso neurofisiológico, el segundo lo es fisiopsicológico. En 1959 Noordenbos (26) publica la denominada teoría de la interacción sensorial, que deriva del concepto original de Goldscheider respecto a la existencia de dos sistemas implicados en la transmisión del dolor y otra información sensorial: grandes fibras mielinizadas inhibirían, mientras que pequeñas fibras mielinizadas junto a otras no mielinizadas excitarían la transmisión neuronal central, que a través de un sistema multisináptico se proyectaría hacia el cerebro.
El acumulo de nuevos datos a lo largo de la década de los años 50 permitió a Melzack y Wall (27) reestructurar las teorías de la especificidad y la sumatoria; concluyeron que la primera de ellas tenía un soporte sólido en base a la evidencia fisiológica de la especialización del sistema nervioso, pero que los aspectos psicológicos eran su mayor debilidad, pues tanto los aspectos cuantitativos como cualitativos del dolor percibido venían determinados por un sin número de variables fisiológicas y psicológicas. De manera similar, la teoría sumatoria se apoya en el fenómeno de sumación central y su control; su punto débil es que ignora la especificidad periférica. La evidencia científica sugiere que el dolor no se debe a la actividad neuronal exclusiva de las vías nociceptivas -consideradas tradicionalmente como únicas de la sensación dolorosa-, sino que es el resultado de la actividad de varios sistemas neurales interactuantes, cada uno de ellos con su propia función especificada.
La teoría original de Melzack-Wall, conocida como gate-control theory of pain (Mark 1) presume que los impulsos nerviosos provocados por el estímulo periférico se transmiten a tres sistemas: a las células de la sustancia gelatinosa, a las vías de las columnas dorsales que caminan hacia el cerebro, y a las células transmisoras de la médula espinal que median la transmisión de la información hacia los centros cerebrales. Tres años después, Melzack y Casey (28) ampliaron la teoría al incluir los sistemas de proyección neoespino--talámicos y paleoespino--talámicos, así como los procesos neocorticales; sugirieron que el primero de ellos procesa información discriminativa sensorial en cuanto localización, intensidad y duración del estímulo, mientras que los impulsos que se encaminan por el paleoespino--talámico activan las estructuras reticular y límbica, que condicionan un fuerte componente emotivo y de aversión que hacen reaccionar al organismo. De nuevo, en 1982 (29), volvieron a actualizar el modelo con el resultado en la denominada central gate-control theory (Mark II); modelo que integra fenómenos facilitadores e inhibidores desde la sustancia gelatinosa a las neuronas transmisoras medulares, así como mecanismos de inhibición que descienden desde los centros troncocerebrales (figura 1).
Las teorías son esencialmente periféricas, en el sentido de su enfoque medular, y aunque asumen el papel de vías descendentes que provienen de centros superiores, pero sin atreverse a definir el papel de posibles áreas definidas de la corteza; estructura cortical que parece participar, mas que como una estructura difusa, a través de zonas definidas de los lóbulos frontal y parietal (áreas somatosensitivas primaria y secundaria). La participación
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u (5) A
Estiaulo Efecto soiac rte~tu !>ubre Señdl ..le atert!ute CéluLcis l células T. . Tl
u (5)
M + U
Figura 1
A: Teoría gate control. Los 4 elementos principales están representados por: aferentes nociceptivas primarias no mielinizadas (U); aferentes no-nociceptivas mielinizadas (M); neuronas de transmisión (T), cuya activación resulta, normalmente, en la sensación de dolor, e interneuronas inhibidoras (1) que, activas de manera espontánea, inhiben a las células T. Las fibras U y M compiten respecto a su acción sobre las células 1, si bien ambas activan de manera directa a las células T. B: teoría Mark l. Las fibras nociceptivas aferentes se proyectan hacia las neuronas de la sustancia gelatinosa (SO) ya las neuronas de transmisión (T), en el cuerno dorsal de la médula espinal. El efecto inhibidor que ejerce SO sobre T está potenciado por la actividad de fibras gruesas (L), mientras que la de fibras delgadas (S) lo disminuye. El sistema central de control es activado por fibras L. C: teoría Mark JI. El nuevo modelo incluye neuronas excitadoras (.) e inhibidoras (o) en SO, y presumen dos circuitos de control, uno consciente relacionado con fibras L, y otro inconsciente, activado este por la señal de salida de las neuronas de transmisión (T).
parietal se relaciona con la evaluación temporal y características espaciales del dolor, mientras que la corteza frontal se imbrica en la regulación de la reacción emocional.
De todos modos, las teorías propuestas se proponen explicar los mecanismos del dolor causado por daño tisular, de los nervios periféricos o del sistema nervioso central. Durante el pasado cuarto de siglo ha habido una verdadera avalancha de publicaciones en relación con cuadros de dolor crónico en ausencia de cualquier tipo de daño tisular o patología orgánica. Merskey y Spear (30) señalan que tales pacientes sienten y describen su dolor en los mismos términos que lo hacen aquellos con patología evidente, y que su dolor psicógeno es tan real como el de los pacientes con
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alteraciones somatogénicas. Entre las aportaciones más destacables debe señalarse el concepto de distorsión del comportamiento por dolor crónico (31) Yel de condicionamiento operativo (32), este último aplicado en numerosos programas de terapia de dolor crónico.
2. Anátomo-Fisiología
2. t Mecanismos neurales periféricos
2. t. t Nociceptores y fibras aferentes periféricas
La agresión tisular, directa (trauma, temperatura) o indirecta (inflamación, patología específica), provoca la activación, inmediata o a través de mediadores químicos celulares, de receptores de alto umbral de respuesta; receptores especiales o nociceptores que corresponden a terminaciones nerviosas periféricas libres de fibras aferentes de tipos e y Ab. Las correspondientes fibras nerviosas aferentes actúan como transductores; convierten el estímulo inicial en impulsos nociceptivos y los transmiten al sistema nervioso central en forma de solitones (33, 34). Aunque referidos con frecuencia como impulsos dolorosos, el dolor no se experimenta hasta que alcanzan el cerebro, en una persona consciente (tablas U-V).
TABLA 11
TIPOS DE DOLOR
Una de las funciones vitales del sistema nervioso es la de proporcionar información referente a la agresión o amenaza de ella al organismo. La sensación de dolor, por su naturaleza aversiva inherente, contribuye a esta función. Dolor que cabe clasificarlo:
Tipo Característica Localización
superficial I inmediato Ipieldiferido somático
tejo subcutáneo
periostio, huesos profundo articulaciones
músculos
i visceral Ireferido Ivísceras
91 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
TABLA III
CLASIFICACION DE LOS SISTEMAS DE TRANSMlSION NERVIOSA
Los Sistemas Aferentes o Sensoriales
Sistema aferente somático general
Sistema aferente somático especial
Sistema aferente visceral general
Sistema aferente visceral especial
Propiocepción general
Propiocepción especial
Los Sistemas Eferentes o Motores
Sistema eferente somático general
Sistema eferente visceral general
Sistema eferente visceral especial
-Dolor -Temperatura -Tacto -Presión superficial
-Visión -Audición
-Dolor -Homeocepción
-Olfato -Gusto
-Posición
-Equilibrio
-Tono Muscular -Movimiento
-Sistema Autónomo
-Expresión Facial -Habla
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TABLA IV
NOCICEPTORES
Los nociceplores (receptores sensibles a los estímulos agresivos) son, al contrario del resto de los sensoceptores (sensibilidad somat(}-visceral) que se conforman en estructuras complejas, terminaciones nerviosas libres correspondientes a fibras nerviosas aferentes de los tipos C y AiS; pueden ser excitados bien de manera especifica por estímulos definidos (térmico, mecánico o químico -agentes externos o metabólitos endógenos-), o de manera inespecífica (poli modales ):
Tipo
nociceptores
somatoceptivos
nociceptores
visceroceptivos
I
Localización Estimu)ación
piel
tejo subcutáneo
periostio
articulaciones
musculares
viscerales
cardíacos
termosensores poiimodales
quimiosensores
polimodales
mecanosensores·
quimiosensores
quimiosensores
• Responden a la distensión de la envoltura serosa que recubre tanto a las vísceras huecas como a las sólidas.
TABLA V
CLASIFICACION DE LAS FIGURAS NERVIOSAS
Tipo Función Diámetro (Ji.) Conducción (m/s) Sistema
I AIX (la) aferente 12.0-22.0 70.0-120.0 PO
eferente ESO(p. 1. m.)
A{J (lb) aferente 5.0-12.0 30.0- 70.0 PO, ASO(tc, p)
Ay eferente 3.0- 6.0 15.0- 30.0 ESO(f. i.)
Ab aferente 2.0- 5.0 12.0- 30.0 ASG(d, tp)
B eferente 1.0- 3.0 3.0- 15.0 EVO(pre)
C aferente 0.4- 1.2 0.5 2.0 ASO(d)
eferente EVO(pos)
PO: Propiocepción general; ASO: sistema aferente somático general (te: tacto; p: presión; tp: temperatura; d: dolor); ESO: sistema eferente somático general (p. t. m.: placa terminal motora, f. i.: fibras intrafusales); EVO: si tema eferente visceral general (pre: fibras preganglionares; pos: fibras postganglionares).
93 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
A los efectos iniciales siguen otros secundarios, debidos a la persistencia de los mediadores químicos liberados; todo ello dentro del marco de la reacción inflamatoria instaurada en el foco de lesión y que se traduce, entre otros, por una
Hiperalgesia y Sensibilización (respuesta subjetiva) (respuesta nerviosa)
j umbral doloroso j umbral de respuesta
1 dolor al estímulo 1 respuesta al estímulo
dolor espontáneo actividad espontánea
Ambos fenómenos, en principio localizados en la zona de lesión, no son unicamente un efecto periférico sino que comprometen mecanismos centrales de facilitación sinóptica.
Las fibras aferentes somato-nociceptivas y las procedentes de la pleura y del peritoneo corren -acompañando al resto de las aferentes sensoceptoraspor los nervios periféricos hacia los ganglios de las raíces dorsales; por su parte, la sensibilidad facial es tributaria, principalmente, del nervio trigémino cuyo ganglio semilunar (ganglio de Gasser) representa para este nervio craneal lo que los ganglios de las raíces dorsales para los nervios espinales. Las fibras aferentes propias del componente visceroceptivo corren desde los receptores en las paredes de las vísceras acompañando a las fibras aferentes hasta alcanzar la médula; aSÍ, en su camino hacia ella, estas fibras aferentes suelen pasar a través de uno o más ganglios autónomos, pero no establecen sinapsis en ninguno; ingresan al tronco nervioso espinal principal por intermedio de los ramos comunicantes blancos. En todos los casos los ganglios alojan los cuerpos neuronales de las denominadas neuronas nociceptoras de primer orden (figura 2), y que representan las denominadas células de tipo B, pequeñas, a las que corresponden los axones que forman las fibras nerviosas nociceptivas aferentes periféricas de tipos e y At5; por su parte, células de tipo A, grandes, se asocian con las fibras mielinizadas de gran tamaño (fibras Aa y AfJ).
2.2 Mecanismos neurales centrales
2.2.1 El asta dorsal medular
Las diferentes aferentes postganglionares alcanzan la médula a través de las raíces dorsales. Dentro de ellas, las fibras nociceptoras se disponen a modo de un haz más o menos definido (tracto de Lissauer), en el que las fibras e se sitúan en posición lateral mientras que las At5 lo hacen medialmente. En dicho fasCÍculo cada fibra se bifurca en una rama ascendente y otra descendente; ramificaciones que, al contrario de las de otros sistemas, son muy cortas, extendiéndose las más largas probablemente no más allá de
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DC 1fT
Figura 2
Esquema de un nervio espinal. Se representan los diferentes tipos de terminaciones (receptores); fibras nerviosas aferentes y eferentes; relación con los ganglios simpáticos a través de los ramos comunicantes blancos (WRC) y grises (GRC); ubicación de los cuerpos neuronales en los ganglios de las raíces dorsales; las raíces anterior (motora) y posterior (sensitiva); las conexiones a nivel medular, y el origen de las vías ascendentes de transmisión nociceptiva (OC: cordones dorsales; SlI: tracto espinotalámico).
dos O tres segmentos; a pesar de su corto trayecto se ramifican profusamente. La mayor parte de las colaterales, lo mismo que sus fibras origen, terminan en la porción del asta dorsal más próxima al fascículo (sustancia gelatinosa), si bien un menor número alcanza zonas medulares más profundas; en cualquier caso, siguiendo el patrón laminar (láminas de Rexed) en que se estructura el intrincado complejo neuronal medular. Las fibras que conducen la sensibilidad dolorosa somática superficial terminan en las láminas I y I1, mientras que las correspondientes a la profunda lo hacen en la V; las aferentes nociceptivas viscerales terminan predominantemente en las láminas I y V, aunque algunas alcanzan láminas más internas (VI, VII, Y X) (figura 3). Deben contemplarse, por otro lado, fibras moduladoras descendentes desde centros superiores.
95 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
A
tracto de ~"""''' Lissauer
lbina V /
¡
fibras e I Aó meeanocept ivas
Figura 3
(A) Esquema tridimensional de la médula espinal que muestra la disposición de la entrada de las raíces dorsales y su distribución en el cuerno dorsal. Las fibras C y Ah se bifurcan, nada mas entrar, en el tracto de Lissauer. (B) Disposición laminar (láminas de Rexed). (C) Distribución de las fibras Ah. (D) Terminación de las fibras C.
La población celular es variada (figura 4). Neuronas de proyección, también denominadas de segundo orden, de las que hayal menos cuatro tipos: wide-dynamic-range neurones (WDRn) o células multirreceptivas clase 2 en la lámina V; células antena en la lámina IV; células margina/es (células clase 3 o células nociceptivas específicas) grandes (células de Waldeyer) y pequeñas, en la lámina 1; el cuarto tipo neuronal no participa en el complejo de tranasmisión del estímulo doloroso, son neuronas de la denominada clase 1 en relación con las sensibilidades táctil y térmica. La mayoría de los
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I
r - alerente. cut...... I
al ALF eontralateral al ALF ipsilateral al asta anterior
Figura 4
Esquema de las entradas y salidas del cuerno dorsal medular, así como de las diferentes interneuronas y de las terminales de los axones de las vías descendentes (DLF). Las fibras AfJ son gruesas fibras mielínicas que transmiten señales no nocíceptivas. Las fibras e y Ab vehiculan diferentes señales, principalmente nociceptivas; las nociceptivds cutáneas terminan en las láminas 1, 110 Y V, mientras que las nociceptivas viscerales lo hacen en las 1 y V, pero no en la II. Cél. Proyección: e (neuronas WDR) cuyos axones se decusan hacia el fascículo anterolateral (ALF) contralateral; algunos de ellos se dirigen hacia el fasciculo ipsilateral y, otros, hacia el cuerno anterior, donde conectan con neuronas motoras que aseguran los reflejos de retirada. A (neuronas marginales), y B (células en antena). Cél. Intercalares o neuronas de asociación: células S (células en tallo), e I (células isla). Otras neuronas no representadas: células filamentosas y células estrelladas.
axones de todas ellas se decusan por la comisura medular anterior y se proyectan hacia el cerebro por el fascículo anterolateral contralateral; algunos de ellos ascienden por la columna dorsal ipsilateral. Por otro lado, diferentes neuronas intercalares, interneuronas o neuronas de asociación (stalk-, islet-, stellate- y fillamantous-cells) , realizan diversas fuciones (excitadoras e inhibidoras) de interrelación neuronal; entre ellas, el contacto con moto
97 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
neuronas del asta medular anterior ipsilateral que aseguran los arcos reflejos de respuesta inmediata.
No cabe duda que el asta medular dorsal es una estructura extremadamente compleja; contiene un sin fin de variedades sinápticas que permiten no sólo la recepción y transmisión de la señal nociceptiva, sino también un alto grado de procesamiento sensorial, que incluye a nivel local la abstracción, integración, selección y dispersación apropiada de los impulsos sensitivos. Esta forma compleja global de convergencia y sumación de señales periféricas, de otras locales aportadas por interneuronas y de aquellas procedentes de centros superiores. Esta estructura anatómica junto al no menos complejo entramado bioquímico, representado por los neurotransmisores y neuromoduladores, aseguran las funciones medulares de facilitación e inhibición de la transmisión de la señal nociceptiva.
2.2.2 Vías de transmisión del dolor y áreas de proyección
El detalle de las operaciones de este complejo sistema sensomotor está lejos de ser conocido, pero si lo suficiente para permitir el planteamiento de hipótesis verificables. Las funciones de las vías aferentes nociceptivas incluyen tanto la comunicación de los aspectos senso--discriminativos del dolor y de los aspectos emotivo-afectivos, corno el desencadenamiento de actuaciones motoras y autónomas y, muy importante, la activación de sistemas eferentes analgésicos. La sensación de dolor y los aspectos del comportamiento que lo acompañan, dependientes de un complejo proceso cerebral, requieren que las señales nociceptivas sean transmitidas desde la médula espinal y el núcleo del trigémino hasta núcleos apropiados en el tronco cerebral y tálamo.
Los axones que parten desde los núcleos espinales hacia los centros craneales forman las diferentes vías medulares ascendentes de transmisión del estímulo doloroso. No existen vías ascendentes específicas para el dolor visceral; las aferentes nociceptivas que terminan en las láminas profundas sinapsan con neuronas de proyección multisinápticas, cuyos axones integran los haces medulares ascendentes nociceptivos; de ahí que el dolor visceral sea un dolor referido a las metámeras correspondientes (dermatomas). Debe señalarse, por otro lado, que las diferentes vías ascendentes que participan en la transmisión del dolor, muestran hechos distintivos para cada una de las especies estudiadas, por lo que la importancia relativa de cada una de ellas debe ser juzgada de acuerdo con este hecho:
Vías nociceptivas largas anterolaterales espinotalámica lateral (espinotalámico ventral) tri gemin otalámica espinorreticular espinomesencefálica
98 PEDRO GARCIA BARRENO
Vías odciceptivas dorsales (alternativas) espinocervical postsináptica de los cordones dorsales
Vía propioespinal sistema multisináptico
Cada uno de los haces correspondientes se origina en áreas medulares más o menos definidas y alcanzan núcleos específicos localizados en el tronco cerebral. El haz espinotalámico se considera la vía principal de transmisión nociceptiva; en el hombre, los axones que lo integran se originan en neuronas localizadas en las láminas 1, V Y VIII. Los procedentes de las dos primeras láminas forman la denominada vía neoespinotalámica que asciende por la parte más superficial del tracto y terminan en los núcleos posterolateral ventral (VPL) y posterior del tálamo, donde sinapsan con un dispositivo de terceras neuronas que se proyectan al cortex parietal somatosensorial y retroinsular. La distribución de las terminaciones en el VPL es peculiar, en el sentido que adopta un patrón de parcheo distribuído por todo el núcleo, disposición referida como pléyades o archipiélago; cada parche corresponde a un grupo de neuronas perfectamente definido que, constituyendo una columna tal árnica, se proyecta sobre una columna cortical. Los correspondientes a las neuronas más profundas forman la vía paleoespinotalámica, que alcanza el complejo intralaminar talámico, aunque también se han descrito terminaciones en la formación reticular del tronco y desde allí a la sustancia gris periacueductal, hipotálamo, núcleo submedial y al intralaminar talámico; en estas estructuras los axones sinapsan con las neuronas que conectan con el sistema límbico desde donde se difunden vías hacia varias zonas cerebrales. El haz espinotalámico ventral, aunque está implicado preferentemente con la transmisión del tacto y presión superficial, parece participar en la vía nociceptiva; al igual que el haz lateral, se configura tras la decusación de los axones (figura 5).
El haz espinorreticular termina en la formación reticular pontomedular, principalmente en el núcleo gigantocelular y en el tegmentum lateral del puente; algunas terminaciones se localizan en el núcleo reticular lateral, que es un relé para las señales aferentes al cerebelo. Si bien puede que no sea muy importante en el proceso de información discriminativa, la formación reticular es responsable de reacciones de alerta a la vez que está implicada en los procesos responsables de los aspectos emotivo-afectivos del dolor, así como en reflejos motores somáticos y autónomos; de igual modo, proyecciones descendentes desde la formación reticular proporcionan parte del control inhibidor de la transmisión nociceptiva, por lo que participan en el sistema analgésico endógeno. Si bien el haz espinomesencefálico se considera por algunos parte integrante del espino-reticular, su proyección específica sobre la formación reticular del cerebro medio hace conveniente su separación funcional; por su parte, el nombre de vía espinomesencefálica parece más apropiado que el de espinotectal. Colículo superior, núcleo intercolicular, sustancia gris periacueductal y formación reticular adyacente, son las áreas
99 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
..\ ........1,.
. . . .' \ .... \ L-V\
MESENCEFALO ... tracto ..., neoespino... tal_ico"
formac::i6n ",," ,reticular , tracto '- • paleoespino
tal_ico PUENTE
MEDULA tracto-------,
,, espinotalúico ,I
,,"
Figura S
Haz espinotalámico. La mayor parte de sus fibras se originan en neuronas de proyección cuyos axones se decusan hacia el lado contralateral; algunas ascienden ipsilateralmente, La porción neoespinotalámica (nSTT) se origina en neuronas de las láminas 1 y V del cuerno dorsal, mientras el paleoespinotalámico (pSTT) tiene sus neuronas en láminas más profundas. Las fibras del nSTT ascienden en la parte más superficial del haz y se proyectan sin interrupción en el núcleo ventroposterolatereal del tálamo (VPL), así como en el núcleo talámico posterior (PO); desde estos núcleos parten fibras de proyección hacia el cortex somatosensorial (SI, Sil y cortex retroinsular -RIC-). Algunas de las fibras del pSTT pasan directamente a los núcleos intralaminares del tálamo (MIT) y otras hacen escala en los núcleos de la formación reticular para, desde ahí, seguir a la sustancia gris periacueductal (PAG), hipotálamo (H) y MIT; desde las dos últimas estructuras se reralizan conexiones con las estructuras límbicas del cerebro anterior (LFS), desde donde complejos circuitos establecen relaciones con diferentes zonas corticales.
100 PEDRO GARCIA BARRENO
de terminación del haz en el humano, y cuyo estímulo induce respuestas de aversión y dolor; al contrario, su destrucción reduce la respuesta nociceptiva.
Aunque las vías ascendentes anterolaterales son las más importantes en la transmisión de la señal nociceptiva en los primates, otras vías parecen tener algún papel (el dolor retorna meses o años después de una cordotomía con éxito inicial). Tales vías alternativas tienen, presumiblemente, la capacidad potencial de conducir señales nociceptivas aunque normalmente no participen en ella. Las vías dorsales comprenden el haz espinocervical y el haz postsináptico del cordón dorsal, si bien poco puede decirse de ellas en el hombre; en el primate terminan en el núcleo cervical lateral ipsilateral, para desde él proyectarse al complejo VPL del tálamo contralateral. Por último, el papel probable de un sistema ascendente multisináptico propioespinal, se basa en que ciertos dolores viscerales graves no se controlan mediante cordotomía bilateral; los cuerpos neuronales de este sistema se localizan en la zona medial de las láminas profundas (lámina X) que, por un mecanismo multisináptico, conformarian lo que se ha llamado haz comisural ipsi/ateral, proyectándose rostralmente hacia la formación reticular del tronco cerebral y desde allí al núcleo talámico intralaminar medial (figura 6).
I -t-----~
[mJ........~ • B
Figura 6
áGcleo CfiY:tcal lAtftal ~
i{~1I~ ,
A:Tracto multisímpático; B:Vía espinocervícal; C: Haz postsináptico dorsal.
e
101FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
El sistema del nervio trigémino juega un papel de importancia particular, dada la riqueza de la intervación sensitiva a nivel facial y de la cavidad oral; una multitud de síndromes dolorosos se asocian a estructuras orofaciales, tales como neuralgias o cefaleas primarias. Es un sistema complejo formado por el núcleo sensitivo principal del trigémino y el núcleo espinal del V par, que recibe aferentes no sólo de las tres ramas trigeminales, sino también de los nervios facial, glosofaríngeo y vago. Desde estos núcleos parten fibras hacia los núcleos del tálamo ipsi- y contralateral, con una distribución similar a los componentes paleo- y neoespinotalámicos (figura 7).
Haz ascendenle Haz secundario venlral del V espinolalám,co (lemnisco del trigémino) laleral
Cervical
~/Núcleo sensitivo principal
del nervio V
\ '-'-.(\ \\ , . , .. . \ !. ,., ,. ..
'\ -,. , ~. .. , ... . " \
Torácica
Lumbar
Sacra
Núcleo espinal V Haz espinal V C.
Núcleo espinal V
Haz espinotalámico lateral
Figura 7
Sistema del nervio trigémino (V par).
102 PEDRO GARCIA BARRENO
La denominación de sistemas supraespinales se aplica a las áreas de proyección de las vías ascendentes: formación reticular, sistema límbico, hipotálamo, tálamo y corteza cerebral. Hoy día no existen dudas de que la formación reticular (figura 8) tiene un papel importante en las actividades motoras y autónomas así como en las fuciones sensitivas, implicándose en el comportamiento aversivo y en la dimensión emotivo-afectiva del dolor. Estudios de citoarquitectura muestran que la formación reticular está formada de varios grupos de neuronas, a modo de núcleos, que se localizan a 10 largo de la porción craneal de la médula, puente y mesencéfalo; sus axones, largos, se extienden a 10 largo del eje rostro-caudal del tronco y cerebro, y emiten colaterales hacia la médula espinal, a otras neuronas reticulares, a varios núcleos sensitivos y motores del tronco cerebral, al diencéfalo y hacia la corteza. Desde el punto de vista funcional, los estímulos nociceptivos representan la señal más efectiva para la activación del sistema, que juega un papel crítico en cuanto la integración de la experiencia dolorosa y el comportamiento hacia el dolor.
al neocórtex
Figura g
Vías ascendentes de la formación reticular. Núcleos: 2, cuerpo estriado; 3-7, n. talámicos; 10, n. septales; 11-13, hipotálamo; 14, tubérculo mamilar; 16, tubérculo cuadrigémino superior; 22, n. del techo. Formación reticular; 17, 20, 23, 28, 29. Tractos: 9, comisura blanca anterior; 15, t. olfatorio; 18, t. espinorretícular; 19, t. tectoespinal; 21, fascículo uncí nado del cerebelo.
103 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
El tálamo depura la señal nociceptiva y la hace consciente; es responsable de la vivencia dolorosa. El tálamo es una estructura compleja que se subdivide morfo y funcionalmente en núcleos distintos, la mayoría de ellos conectados a la corteza y estructuras límbicas mediante tractos ascendentes y descendentes (figura 9). Esquemáticamente el tálamo puede caracterizarse como un relé central formado por un componente filogenéticamente muy antiguo, paleotálamo, y otro evolutivamente posterior, neotálamo; éste, localizado en el tálamo ventrobasal, presenta una organización somatotópica muy definida (columnas), y recibe señales de las vías noespinotalámica; su lesión produce alteraciones en la discriminación somatosensorial así como analgesia transitoria contralateral. El paleotálamo, que incluye los núcleos medial e intralaminar, no presenta organización. somatotópica alguna, por 10 que sus eferentes se proyectan de manera difusa hacia amplias áreas de la corteza; su lesión suprime la dimensión afectiva del dolor, aunque mantiene la capacidad discrimina tri va somatosensorial.
TALAMOCO!l.TICALESCORTICOTALA~ICAS
Figura 9
Conexiones talámicas (Izquierda: corticotalámicas; derecha: talamocorticales). 1, circunvolución del cuerpo calloso; 2, cuerpo estriado; 3, núcleo pálido (2 +3= putamen); 4-14, diferentes núcleos talámicos; 15-16, cuerpos geniculados.
104 PEDRO GARCIA BARRENO
El hipotálamo es una estructura filogénicamente muy antigua, esencial en la regulación del medio interno. Anatómicamente es el centro diencefálico de un grupo de estructuras que forman un anillo o limbo -bordealrededor del polo rostral del tronco cerebral (figura 10). Algunos autores
circunvolución del cuerpo calloso
(g.i1w.6 ~u.U)
cuerpo calloso
circunvolución subcallosa
circunvolución ,. paraolfatoria
gancho del hipocampo~ (u.nC!.U.6 )
\
circunvolución del hipocampo (g.(.Juv.. pM.ah,.lPPOc.ampaLú.)
pedúnculo - / talámico superio ~ :~!X
1, '.
hipocampo
Figura 10
El sistema límbico. A: Resumen del complejo limbico--hi;lOtalámico; subdivisión del área en unidades centrales y anillos límbicos (H: hipotálamo; ALM: área Iímbica del mesencéfalo; RP: región preóptica; S: septo). B: Principales vías del sistema Iímbico.
105 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
señalan que, desde la simplificación, el cerebro está formado por el neocortex y el sistema límbico -paleocortex-, director éste del comportamiento humano por su actividad integradora (35). En este proceso, el neocortex, implicado en el procesamiento e integración sensitiva, regula las precisas comunicaciones espaciotemporales con el entorno así como las capacidades formales-intelectuales y estereognósicas. Las conexiones recíprocas entre el neocortex y partes diferentes del sistema límbico hacen posible una especial y muy estrecha relación entre las dos estructuras que constituyen el sustrato anatomofuncional de la regulación y expresión del comportamiento·. El sistema límbico se relaciona con el humor y los incentivos de la acción, esto es, las interacciones entre las motivaciones y emociones de la persona; enriquece la información derivada de los acontecimientos internos y externos en cuanto tienen un significado especial para el sujeto, con lo que determina el comportamiento intencional característico de cada uno de nosotros. En relación con el dolor, las interconexiones con el sistema reticular y las regiones frontal y temporal del neocortex, tienen relevancia especial. Todo ello hace que las estructuras límbica e hipotalámica tengan un papel importante en la, motivación, emoción y comportamiento afectivo, que forman parte integral de la experiencia dolorosa, y a la que aportan las bases neurológicas.
El tálamo ventrobasal y partes del paleotálamo se conectan al cortex cerebral a través de proyecciones ascendentes (corticopetales) y descendentes (corticofugales). En el hombre, la señal sensitiva es recibida por las áreas somatosensoriales primaria y secundaria, localizadas en la circunvolución postcentral de la corteza parietal. En la primera parte de nuestro siglo diferentes ~studios neuroquirúrgicos llevaron a la conclusión de que el cortex tenía un papel mínimo en la apreciación del dolor: la estimulación eléctrica directa del área somatosensorial y otras, realizadas en pacientes sometidos a cirugía del sistema nervioso central mediante anestesia local, no producían dolor (36). En cambio, lesiones del giro postcentral pueden producir un síndrome de asimbolia dolorosa, en el que el paciente no es capaz de reconocer el significado destructivo de un estímulo nocivo, aunque sea capaz de distinguirlo de otras modalidades sensitivas; en otros casos, la lesión de la corteza puede producir un síndrome similar al del dolor talámico, asi como algunos pacientes con epilepsia experimentan dolor que pueden referir con precisión. De igual modo, la leucotomía frontal (sección de las fibras de asociación en la región orbitaria frontal) elimina el componente afectivo del dolor mientras que mantiene la sensibilidad discriminativa intacta; por su parte, lesiones parietales se siguen de pérdida contralateral de la sensación dolorosa superficial; y otras observaciones refieren que grandes lesiones corticales pueden eliminar todos los sentidos somáticos excepto el dolor. Frente a hechos tan discrepantes sobre el papel de la corteza cerebral, la utilización en humanos de las técnicas de imagen por resonancia magnética y mediante tomografia de emisión de positrones, ha demostrado que el estímulo nociceptivo no se distribuye sobre amplias áreas de la corteza, sino que provoca una activación localizada en tres estructuras principales: corteza cingular anterior y áreas SI y SIl (37).
106 PEDRO GARCIA BARRENO
2.3 Sistemas bioquímicos de transmisión
2.3.1 Neurotransmisores y neuromoduladores
Estímulos térmicos y mecánicos de intensidad suficiente activan las terminaciones aferentes nociceptivas desencadenando un frente de excitación centrípeto. Junto a ello, la agresión tisular provocada desencadenada un mecanismo de defensa, universal e inespecífico, denominado respuesta inflamatoria, que implica una concatenación de acontecimientos, algunos secuenciales y otros simultáneos pero, en todo caso, interdependientes, y destinados a la reparación de la lesión. En el proceso inflamatorio puede distinguirse la participación definida de los componentes neural, vascular y celular del tejido lesionado, así como la liberación desde ellos de una serie de moléculas denominadas algésicas, algogénicas o mediadores nociceptivos, que participan de manera directa o indirecta en la activación de los receptores nociceptivos. Los mediadores incluyen H +, K+, serotonina, histamina, bradiquinina, prostaglandinas, y una serie de péptidos neurogénicos entre los que deben destacarse las denominadas sustancia P (sP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
El térmico eicosanoide representa una familia de ácidos grasos (C20) oxigenados, que incluye tres grandes grupos de compuestos sintetizados a través de tres vías enzimáticas específicas: prostanoides, vía ciclooxigenasa (prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos) lipoxinoides, vía lipoxigenasa (péptidoleucotrienos, dihidroxileucotrienos y lipoxinas); y epoxinoides, vía citocromo P-450 epoxigenasa (ácidos epoxieicosatrienoicos) (figura 11). El precursor principal en la mayoría de los sistemas mamíferos es el ácido graso (C20) poliinsaturado más abundante, el ácido araquidónico. Vertebrados e invertebrados producen tanto prostanoides como los productos derivados de la vía de la lipoxigenasa; no así los vegetales ni las bacterias, que carecen de los precursores adecuados. Sin embargo, existe una limitación al término eicosanoide, dado que ciertos ácidos grasos del tipo Cl8 y C22, incluyendo a los ácidos octadecadienoico (ácido linoleico, 18: 26), docosapentaenoico (ácido adrénico, 22: 56) y docosahexaenoico (22: 63), pueden ser convertidos a sus homólogos eicosanoides, si bien estrictamente hablando no son eicosanoides, tal como ocurre en plantas (38).
Los prostanoides no son almacenados por las células sino que son sintetizados en respuesta a diferentes estímulos. Por ejemplo, las plaquetas forman prostanoides (en principio TXA2) en respuesta a la trombina o al colágeno; otras células responden a esos u otros estímulos, tal como angiotensina II, bradiquinina o Arg-vasopresina. El efecto inmediato de tales señales es un incremento en los niveles de ácido araquidónico libre en la vecindad de la enzima prostaglandina endoperóxido sintasa (PES). En todos estos casos se trata de un proceso mediado por receptor, en el que diferentes tipos de hormonas, autacoides, factores de crecimiento o promotores tumórales, pueden inducir la liberación del precursor. Sin embargo, la formación de prostanoides puede ser también provocada por estrés mecánico sobre las células, bien
107 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
!ACIDO ARAQUIDONICOJ
•• 5- 12- ó 15Lip~rigenasa V O.
## Citocrolllo P450 V O. Acidos eporigenasas V NADPHProstaglandina hidroperorieicoaatetraenoicos
endoper6rido Hz (HPETEs) (PGH.)
¡ 1 \ Acidos hidrorieicosatetraenoic08Prosta.noidea
(HETEs)(prostagludinas, prostaciclinas y trolllooxuos)
(PGD•• PGEz. PGFl, PGI., TXA,)
~origenasa Acidos epoxieicoaatrienoicoa 5,6-. 8,9-, 11,12-, 6 14,15
(EETs) Acid08 dihidroriei # expórido
cosatetraenoicos hidrolasas 1
dicles Leucotrieno At
Figura 11
Vías enzimáticas implicadas en la oxigenación del ácido araquidóníco que conduce a la producción de eicosanoides. PES: prostaglandina sintasa (ciclooxigenasa/peroxidasa). TX: tromboxano. LT: leucotrieno.
*: inhibición por NSAIDs. **: inhibición por NDGA (ácido nordihidroguayarético) y por ETYA (ácido eícosatetranoico). La síntesis de 5-HPETE, precursor inmediato de los leucotrienos, puede bloquearse, de manera específica, mediante MLTA (ester metílico del 5, 6-metanoleucotrieno A4) y DHAA (ácido 5, 6-deshidroaraquidónico). #: inhibición por proadifeno y mediante clotrimaz%~~ ##: inhibición por TCPO (óxido de trícloropropeno).
a través de fuerzas tangenciales tal como la actuación del flujo sanguíneo sobre el endotelio vascular o bien por presión, en este caso sin la participación de receptores.
La liberación de ácido araquidónico es un suceso inmediato que se acompaña, típicamente, por un incremento en el reciclaje de fosfoinositoles; en efecto, parte del ácido araquidónico utilizado en la formación de prostanoides deriva de la hidrólisis secuencial de fosfoinosítidos mediante fosfolipasa e y diacilglecerol lipasa. Sin embargo, la fuente principal de ácido araquidónico la representan fosfatidiletanolámina y fosfatidilcolina, siendo en este caso la enzima clave la fosfolipasa A2 (figura 12). Las prostaglandinas presentan, entre otras, un papel y una acción algénica importante; tanto, que la
108 PEDRO GARCIA BARRENO
M
E
M B
R
A
N
A
I e E
L
u L
A R
AGRESION / LESION
PI pe PE
inositol
transferasa transterasa PLA2'
diglicérido
AP1 DG-LPasa
Liso-AP
t monoglicérido
troll1boxanos
AA-CoAl Acido
fosfatidico
PA-::¡
11 eucotri enet slntasa
leucotrienos (LTA4,LTB4,LTC4, .. )
prostaciclinas I ______ J
Figura 12
Mecanismos de producción de prostaglandinas y de acción de los NSAIDs. PLA2: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; DO-LPasa diglicérido lipasa; PI-PLC: PLC específica de PI; PA-PLA2: PLA2 específica de PA; DO-K: diglicérido quinasa; PI: fosfatidilinositol; pe: fosfatidilcolina; PE: fosfatidiletanolámina; PA: Acido fosfatídico; AA-CoA: araquidonil coenzima A; Liso-: forma liso. "'Enzimas activadas por la agresión.
109 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
primera línea terapéutica farmacología del dolor se orienta hacia el bloqueo de su producción. Los analgésicos no narcóticos, conocidos como drogas antiinflamatorias no estero ideas (NSAIDs), consiguen tal propósito mediante el bloqueo competitivo de la actividad ciclooxigenasa de la PES.
Los compuestos analgésicos actúan a través de tres mecanismos posibles: a) activación de las aferentes nociceptivas con inducción de sensación dolorosa, tal como K + Y bradiquinina; b) facilitación por sensibilización de los nociceptores, pero que no desencadenan, por sí solos, la sensación dolorosa (prostaglandinas), y c) aquellos que provocan vasodilatación mediante acción conjunta (histamina, sP, CGRP). Por su parte, cada compartimento del tejido lesionado aporta mediadores específicos: el componente celular tisular libera H+, K+, protaglandinas y derivados; mastocitos tisulares y células extravasadas (basófilos y plaquetas), serotonina e histamina; quininas en el componente de proteínas plasmáticas que abandonan el vaso, y sP y CGRP son liberadas al espacio intersticial desde las terminaciones aferentes nociceptivas.
Por su parte, se han descrito dos vías principales indirectas en la producción de la hiperalgesia: una mediada por leucocitos neutrófilos, y otra a través de las terminaciones nerviosas simpáticas postganglionares. Un leucotrieno (LTB4) produce hiperalgesia indirectamente al comportarse como quimiotáctico para los neutrófilos que, localizados en el sitio de la lesión, liberan al medio otro nocimediador derivado igualmente del ácido araquidónico (HETE). Paralelamente, una catecolamina (norepinefrina) junto a bradiquinina, actúan sobre las terminaciones simpáticas y liberan PGI2 y PGE2, que inducen hiperalgesia (39).
La activación de las neuronas de segundo orden (neuronas de proyección medulares) se produce a través de la actuación de neurotransmisores liberados por las dendritas de las células ganglionares (cuerpo neuronal ubicado en los ganglios de las raíces dorsales). Si bien las neuronas ganglionares de tipo A utilizan aminoácidos excitadores (ácido glutámico y ácido aspártico) como neurotransmisores principales, las de tipo B (diferentes células nociceptoras) liberan diversos tipos de péptidos. Estas moléculas son producidas en el cuerpo neuronal como promoléculas y que, durante el proceso de transporte hacia las terminaciones neuronales centrales, son transformadas en el neurotransmisor definitivo; por su parte, el transmisor será almacenado -empaquetado en vesículas específicas para cada uno de el1os~ en dichas terminales, para ser liberado en la sinapsis cuando una onda de activación alcanza la terminal (figura 13).
Mientras que el péptido sustancia P es un mediador indirecto en el territorio de las terminaciones libres periféricas nociceptoras, adquiere protagonismo a nivel dela transmisión de la señal a nivel medular ~las láminas 1 y II del cuerno dorsal medular son ricas en sP~ (40). La sustancia P, presente no solo en el sistema nervioso sino también en la piel, pulmones e intestino, es uno de los tres neuropéptidos conocidos como taquininas (tabla VI); junto a su papel en el dolor, la sP está implicada en la etiopatogenia de la artritis, psoriasis y asma, a la vez que participa en las interrelaciones entre el sistema
'10 PEDRO GARCIA BARRENO
IIE1lllOGl.IA
catecolalÚnas acetilcolina
pre-pro-polipéptido histalÚna serotonina
~
receptor
pre-si'lláptico
cataboliSlllO
.. I
rfICeptor
pre-sinlptico
cataboliS'lllO
pre-pro-polipéptid sistema neurotransmisoresI depro-polipéptido
F1gun 13
Tmnsporte axónico de neurotransmisores.
01 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
TABLA VI
TAQUININAS
sustancia P (sP) gen SP/NKA neuroquinina A 3-10 (PPT-I) neuroquinina A-NKA neuropéptido K
Taquininas neuropéptido )1
neuroquinina B-NKB
(sustancia K)
gen NKB (neuromedina K)
en cerebro y tejo periféricos
NK-l en inflamación crónica
SP ~ NKA ~ NKB
Receptores en tejo periféricosNK-2
NKA ~ NKB ~ SP
I en sistema nervioso central NK-3
t NKB ~ NKA ~ SP
+ proliferación LT + respuesta Ab -COOH + liberación IL monocitos
+ sinoviocitos articulares Acciones + migración monocitos sP
modulación liberación catecolaminas -NH2 + liberación histamina mastocitos
+ fagocitosis Me y polimorfonuc1eares
+ quimioquinesis polimorfonuc1eares
112 PEDRO GARCJA BARRENO
nervioso y el sistema inmune, así como en los procesos de reparación tisular tras la agresión. La sP provoca la liberación de histamina (mediador inflamatorio) por los mastocitos tisulares (de manera similar al veneno de avispa, mas toparán); estimula la proliferación de linfocitos T y, por su parte, uno de los productos de los leucocitos (interleuquina-l) activa la expresión del gen de la sP. A nivel del núcleo caudado y de la sustancia negra, parece existir una interregulación entre neuronas dopaminérgicas y taquinérgicas, acción que parece clave en la respuesta nociceptiva básica (rascado, mordisqueo y lamido de extremidades). Merece destacar el hecho de que la administración de capsaicina (principio activo de la guindilla -capsicum annuum-, de la familia de las solanáceas) en el neonato, provoca la degeneración selectiva de la población taquinérgica de neuronas ganglionares tipo B, tanto en los ganglios espinales como en los craneales; sensibilidad a la capsaicina que está regulada por el factor de crecimiento nervioso (NGF); a su vez, un compuesto natural de tipo forbol, la resiniferatoxina, reproduce su acción, lo que apunta hacia la existencia de un receptor específico (41, 42).
2.3.2 Mecanismos endógenos de control del dolor
La teoría de Melzack y Wall incluía una modulación doble de las neuronas del cuerno dorsal medular; señales periféricas aferentes conducidas por fibras nociceptivas, junto a otras eferentes, tanto facilitadoras como inhibidoras, que corresponden a sistemas descendentes supraespinales. Durante algún tiempo, la propuesta de un sistema inhibidor supraespinal fue meramente especulativa, hasta que recibió un soporte experimental con el trabajo de Reynolds (43), quien señaló que la estimulación eléctrica de la sustancia gris periacueductal proporciona la analgesia suficiente como para realizar una laparotomía (efecto equipotente al inducido por altas dosis de morfina); fenómeno analgésico que se denominó analgesia provocada mediante estimulación (SPA) (44). Una situación similar se produce en situaciones de estrés, cuando parece activarse un sistema analgésico intrínseco; fenómeno denominado analgesia inducida por estrés (stress-induced analgesia, SIA) (45). En fechas próximas quedaron demostrados, por otro lado, los receptores neuronales a los que se acoplaban los opiodies exógenos de manera esteroespecífica, y que compartían lugares comunes con los sitios de estimulación eléctrica que provocaban analgesia. No mucho tiempo después, siguió el descubrimiento de dos de los opioides endógenos: leucina-encefalina y metilílnina-encefalina (46) (figura 14; tablas VII y VIII), y seguidamente, sus receptores y el resto de los opioides endógenos (47). Más recientemente, Fields (48) encontró que ciertos experimentos señalaban la existencia de algún sistema facilitador.
Todos estos hechos condujeron a la identificación del sistema soporte de la SPA-SIA con el de la analgesia por opiáceos (OA), fundiéndose ambos como sistema descendente del control nociceptivo (DIS) (figura 15). Los modelos del DIS contienen cinco subsistemas:
113 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
NEUROOAS RECEPTOOES c.orteza OCEFAUNICAS OPIACEOS cerebral
sustancia gris periacueductal //1
núcleo SOli~ari/5<'
sustanc~a \ \ gelatinosa )
. / ------ medula espinal
Figura 14
A: El sistema GABAérgico controla las respuestas emocional y de comportamiento; es el neurotransmisor inhibidor universal que controla las acciones aminoacidérgicas excitadoras (ácido glutámico y moléculas relacionadas). A nivel de los núcleos de la base actúa de manera integrada con un universo de señales: dopamina, sustancia P, acetilcolina y opiáceos (ver figura 20). El receptor para el ácido gammaaminobutírico (GABA), presenta un sitio específico para benzodiazepinas (ver tabla XVII). B: El sistema opiodérgico está representado por dos pules diferentes: el arqueado hipotalámico y el núcleo medular. El primero consta de un grupo neuronal localizado en la región arciforme del hipotálamo, que se extiende desde el tubérculo mamilar hasta el tubérculo cuadrigémino superior, y desde donde se proyectan fibras hacia diferentes áreas del sistema Hmbico-hipotalámico, así como hacia el tronco cerebral y médula; es en la zona bulboprotuberancial donde el sistema se conecta profusamente con el catecolaminérgico, así como con la sustancia gris periacueductal (PAG) (ver figura 13). El núcleo medular se localiza en el bulbo, en la división comisural del tracto solitario (donde se encuentran el centro cardiorrespiratorio), donde interacciona con importantes centros autonómicos; también existe un importante grupo celular en los núcleos reticulares (ver figura 8).
114 PEDRO GARCIA BARRENO
TABLA VII
OPIACEOS ENDOGENOS
fragmento 16k Iy-MSH
Pro-opiomelanocortina ACfH IIX-MSH
!IX-LPH IP-MSH p-LPH p-END I Met-ENK
Met-ENK (x6) Leu-ENK
péptido E ! BAM-18 Pro-encefalina A metorfamida
péptido F lamidorfina
MERF MERGL
lX-neoEND -1 Leu-ENK
Pro-neoendorfina / p-neoEND
Pro-dinorfina / dinorfina A ILeu-ENK
(Pro-encefalina B) dínorfina B (rinorfina) ILeu-ENK
(END: endorfina; ENK: encefalina; LPH: lipotropina; MSH: hormona estimulante de melanocitos; ACTH: hormona adenocorticotropa).
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A V
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116 PEDRO GARCIA BARRENO
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(MRF)
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"'" ""'- - N.
ALF (SU,
MESENCEFALOsustancia gris periacueductal
(PAG) dorsal del rafe (NRD)
formaci6n reticular mesencefálica
mayor del rafe (NRli)
locus coeruleus
MEDULA RDSTRALN. gigantocelular~ (NGC)
N. reticular magnocelular (NMC)
SRT, Slfi')
MEDULA CAUDAL:;. espinal del ~. trigémino (NET)
MEDULA ESP I NAL CERVICAL
Figura 15
Sistema nocinhibidor endógeno descendente. A: el fascículo ascendente anterolateral (ALF) formado por las vías espinotalámica (ST'I). espinorreticular (SR'I) y espinomesencefálica (SMT}-, envía señales a los núcleos magno del rafe (NRM), magnocelular (NMC), gigantocelular reticular (NGC) y gris periacueductal (PAG). La ALF envía también señales a la formación reticular medulopontina, al núcleo dorsal del rafe (NRD) y formación reticular mesencefálica (MRF). Por su parte, la PAG recibe señales mediadas por terminaciones tr-endorfinicas desde estructuras rostrales, tales como la corteza frontal y la corteza insular, sistema límbico, tálamo e hipotálamo; y . señales noradrenérgicas desde el núcleo del locus caeruleus, que también las envía hacia la médula. Las estructuras mesencefálicas (PAG. NRD, MRF) contienen neuronas encefalínicas (ENK), dinorfinicas (DYN), serotoninérgicas (5HT) y neurotensinérgicas (NT), pero sólo las dos últimas (5HT y NT) se proyectan hacia NRM y NGC; aquí, sinapsan con neuronas 5HT cuyos axones descienden en el tracto dorsolateral medular y se proyectan hacia las láminas 1, Uo y V medulares.
117 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
a) Sistemas corticales y diencefálicos, que inhiben a las neuronas de proyección de las que parten las vías nociceptivas ascendentes. Los primeros a través de fibras corticoespinales procedentes de la circunvolución postcentral y que terminan en las láminas I-VII, ejerciendo las que lo hacen en las 1 y II un control postsináptico directo, si bien se desconoce con certeza el neurotransmisor implicado; dado que las neuronas de la corteza somatosensorial se proyecten tambien al núcleo estriado, núcleos talámicos y formación reticular mesencefálica, podrían, a través de la vía extrapiramidal, mediar los efectos de facilitación cortical somatosensorial. Las estructuras diencefálicas incluyen la sustancia gris periventricular (PVG), que incide sobre la formación reticular; el hipotálamo a través de vías directas hipotálamo espinales (terminando en las láminas 1 y X utilizan oxitocina y vasopresina como neurotransmisores), e indirectas a través de sus conexiones con la formación reticular; los núcleos talámicos somatosensoriales, y la región preóptica basal del cerebro anterior, a través de sus conexiones con el sistema reticular.
b) Estructuras mesencefálicas, representadas por la sustancia gris mesencefálica periacueductal (PAG) y la PVG, que contienen células y terminales encefalínicas, células ricas en dinorfina, terminales axónicas p-endorfinicas, receptores opiáceos y terminales que liberan sustancia P y péptido intestinal vasoactivo (VIP). La PAG recibe información tanto desde estructuras rostrales (corteza frontal, sistema límbico e hipotálamo), como caudales (núcleo cuneiforme, formación reticular pontomedular, locus coeruleus y médula espinal); la proyección desde el locus puede contribuir a la acción antagónica noradrenérgica de los opiáceos y de la SPA. El núcleo dorsal del rafe y la formación reticular mesencefálica están igualmente implicados en los mecanismos descendentes inhibidores.
c) Completan el modelo del SPA partes de la médula rostrovental, particularmente el núcleo del raphe magnus (NRM) y el locus coeruleus, que reciben señales desde PAG y, a su vez, envían fibras serotoninérgicas (que coexisten con encefalina) y noradrenérgicas (que coexisten con neurotensina), vía del cordón dorsolateral, hacia
d) el cuerno dorsal medular, donde terminan entre las células que participan en el procesamiento nociceptivo de las láminas 1, II Y V, con lo que inhiben de manera selectiva las neuronas de proyección que van a originar las vías espinotalámica, espinorreticular y espinomesencefálica. .
e) Por último, en la médula rostroventral, junto al componente celular (off-cells) cuya estimulación inhibe a las neuronas nociceptivas, se encuentran otras, on-cells, que facilitan la transmisión de información nociceptiva cuando son estimuladas; se ha señalado que agonistas
118 PEDRO GARCIA BARRENO
opiáceos J1" b Yk, pueden ejercer una acción facilitadora (49). De este modo, el sistema nervioso central modula la información nociceptora mediante acciones facilitadoras e inhibidoras sobre las neuronas nociceptivas de la médula espinal (figura 16) (50), a la vez que es el blanco de la terapéutica farmacológica mediante los denominados analgésicos narcóticos. Un hallazgo importante es el aumento significativo en los niveles, primero de preprodinorfina-RNA e, inmediatamente después, de dinorfina, en las láminas I/II y VIVI del cuerno dorsal medular, en situaciones de inflamación e hiperalgesia (51).
BA
ALF
p
llA
llB
111
IV MEDULA ESPINAL
V
Figura 16
A: Circuitos de control en la PAG, médula rostral y médula espinal. Las neuronas y terminaciones vacías representan al componente excitador, y las llenas al inhibidor. El estímulo de las neuronas aferentes primarias localizadas en los ganglios dorsales (DG) activan a las neuronas de proyección talámicas (TPN), que transmiten los impulsos nociceptivos, vía medular anterolateral (ALE), hacia la médula rostral y PAG. En PAG coexisten neuronas taquininérgicas (sP) y ENK; a su vez recibe señales ENK desde el hipotálamo. Una vez procesadas las señales, la PAG envía información NThacia NMR y NMC en la médula rostral, donde existe un componente inhibidor doble representado por células opioides y noradrenérgicas (NE). A nivel espinal los axones 5HT (NMR, NMC) provínientes del nivel medular rostral, pueden actuar bien de manera inhibidora direéta o a través de la activación de una interneurona opioide inhibidora (E). B: Esquema del circuito de control en el cuerno dorsal medular propuesto por Dubner (44). Axones aferentes primarios entran por el margen izquierdo de la figura, mientras los axones descendentes lo hacen por la derecha. TPN: neurona de proyección tal árnica; M: neurona intra!aminar; s: stalk cell, neurona en tallo; 1: islet cell, neurona isla; 3: neurona intralaminar; 5HT: serotonina; sP: sustancia iP; ~ : neuronas que contienen encefalina; m : neuronas que contienen GABA.
119 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
2.3.3 Expresión génica
Los genes que responden al estímulo transináptico se agrupan en dos categorías: aquellos cuya transcripción se activa rápidamente, segundos o minutos después del estímulo y que se denominan genes precoces inmediatos (lEGs), y los genes de respuesta tardía (LRGs), cuya expresión se induce (o reprime) más lentamente vía de un mecanismo que depende generalmente de la síntesis de nuevas proteínas. Se acepta que los lEGs codifican proteínas reguladoras que controlan la expresión de los LRGs, cuyos productos deben desempeñar en la respuesta neuronal funciones efectoras más específicas, fundamentalmente en procesos que implican plasticidad neurosináptica.
Los lEGs (en la actualidad se conocen más de cien) fueron inicialmente estudiados en células no--neuronales, siendo los proto-oncogenes e-Jos y c-myc los primeros identificados (tabla IX). En general, los IEGs comparten
TABLA IX
ONCOGENES CELULARES
Acrónimo Detección inicial Loe. cromosoma humano Función src v. sarcoma de Rous 20 tirosina quinasa
abl v. leucemia de Abelson
murina 9 tirosina quinasa
mas v. sarcoma murino 8 DNA de Moloney
ras varia 1, 11, 12 pG
myc v. mielocitomatosis aviar
8 DNA
myb v. mieloblastosis aviar
6 DNA
sis v. sarcoma simio 15 f. crecimiento
fas v. osteosarcoma mu 2 DNA rino
jun v. sarcoma aviar DNA
RB retinoblastoma humano
13 gen supresor
p53 síndrome de Li Fraumeni
17 gen supresor
Wilm's Tumor de Wilm 11 gen supresor
DCC ' carcinoma de colon 18 gen supresor
120 PEDRO GARCIA BARRENO
una serie de características: su expresión es mínima o indetectable en células de reposo, pero son inmediatamente inducidos tras un estímulo; la inducción transcripcional es transitoria e independiente de una posible síntesis protéica; el mRNA transcrito por estos genes tiene una vida media muy corta. Tan estricto control de su expresión sugiere una función de autocontrol, hecho demostrado en cuanto que muchos de ellos codifican factores de transcripción; tal es el caso de e-Jos y e-jun, cuyos productos interactúan para formar un heterodímero que funciona como factor de transcripción (figura 17).
estimulo
ae. (11 utámico ---------+ 1 iberaci6nI ?---------+neurotransmisor ~ ?*1 (cuerno dorsal)
_ R- NMnA - ......... .....:... __---1~ cl\MP DAGtc a2+ . .J, ." '" 'r'Kl\ PKCCaMK) .J,
p~ _/ P P-..:++l-r++..... P II + II + \\ + \\ + II + II +
_\\ ++\\ ++ CMEn SRF ElC
e-fos e-jun1 1 SR!; Ca/CRE j I -nIL~------~I=========-L+t--o-o-oo-.-.~J ~
op-fos II p-jun o \\
II 000
taquininas (sP) 1 opiáceos end6genos LRG <IC<~-------I neuropéptidos (?) I\P-1 s (actores de crecimiento
Figura 17
Participación de la expresión génica en la transmisión nociceptiva. //: cremallera de leucina (Leuzipper); R-NMDA: receptor glutaminérgico tipo NMDA; DAG: diacilglicerol; eAMP: AMP cíclico; PKC: proteína quinasa C; PKA: proteína quinasa A; CaMK: proteína quinasa regulada por calmodulina; P: grupo de fosforilación; SRF: factor de respuesta sérica; CREB: proteína de acoplamiento del elemento de respuesta a cAMP; E/G: genes precoces de respuesta inmediata; LRG: genes de respuesta tardía; SRE: elemento de respuesta a SRF; e-jos: proto-oncogen celular de la familia jos; c-jun: proto-oncogen celular de la familiajun; Ca-CRE: sitio de acoplamiento para CREB; p-jos: proteína expresada por e-jos; p-jun: proteína expresada por e-jun; Ap-l s: sitio de acoplamiento para el dimero p-fos/p-jun.
121 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
La interacción ocurre a través de un dominio de dimeración conservado (leucine zipper) y que existe en ambas proteínas fos y jun; por su parte, el heterodímero (AP-I) se acopla a un sitio específico sobre el DNA (sitio AP-I), interacción que induce la transmisión de un promotor. En resumen, los IEGs actúan como terceros mensajeros.
Diferentes estudios (52-55) señalan, por otro lado, la participación de IEGs en la transmisión de señales nociceptivas. El estímulo de las terminaciones de las fibras C aferentes induce la expresión del proto-oncogen e-fos en neuronas postsinápticas del cuerno dorsal medular, específicamente en las láminas J, IIo, V y VI, ricas en neuronas nociceptivas. Neuronas específicas en los núcleos nociceptivos del tronco cerebral, tálamo, habénula y corteza, también expresan e-fos tras el estímulo nóxico periférico. El número total de células que expresan el proto-oncogen es proporcional al comportamiento doloroso del animal así como del tratamiento previo con morfina; tratamiento que reduce drásticamente la expresión (56). El gen de la proencefalina es una de las posibles dianas para la proteína fos, lo que sugiere que e-fos puede participar en la regulación de la expresión de los genes opiodies a nivel espinal (57). Sin embargo, la gran mayoría de las neuronas que expresan e-fos no contienen opioides; esto hace que otros genes aparezcan como candidatos igualmente válidos, en especial los que expresan taquininas. Por último, la elevación del Ca2+ intracelular parece ser crucial en la activación transcripcional de e-fos; una posibilidad es que su inducción en las neuronas espinales se deba al incremento del Ca2+ mediado por el receptor para el neurotransmisor aminoacidérgico NMDA (N-metil-D-aspartato), aunque la relación entre estas tres variables no está resuelta ya que existen observaciones contradictorias (58, 59). En cualquier caso, existen observaciones bien contrastadas -en particular estudios sobre la corteza visual- que indican que el estímulo fisiológico provoca una respuesta potente de los IEGs, mediada a través de la activación de receptores NMDA; acontecimiento operativo tanto en los procesos de plasticidad neuronal en el adulto como durante el desarrollo (60).
2.4 Aspectos psicológicos del dolor agudo
El dolor agudo es una experiencia psicológica compleja, asociada de manera inmediata y directa con una agresión tisular, y que desaparece con la duración. Cuando es intenso, se acompaña de un estado de angustia y perturbación que, a su vez, exacerba el sufrimiento del sujeto. Por su parte, el estado emocional se acompaña de una excitación simpática y un incremento de la tensión muscular; factores que crean un círculo vicioso que, de establecerse, asegura no sólo la persistencia del dolor sino que incrementa la reacción del paciente al estímulo doloroso. La reacción psicológica al dolor incluye tanto el componente emocional como las reacciones neuropsicológicas que lo acompañan, así como el comportamiento característico que incluye actitudes y manifestaciones, tanto verbales como gesticulares, controladas por la propia experiencia. Mientras los aspectos emocionales del dolor son
122 PEDRO GARCIA BARRENO
~ hipota!...,
al gíro del cíngulo
~ rafe (8 7) ~
n.mayor del tafe (8 '))
n.central superior n.O&C\.It'CI delmesenceiálico (B 6.8)
r.f4': (8 2)
I),ptllido del (B 11
Figura 18-A
Diagrama del origen y proyección de los sistemas monoaminérgicos. Las aminas biógenas son las catecoláminas dopamina y noradrenalína, y la serotonina o 5-hidroxitriptamina; mono ami nas consideradas neurotransmisores centrales. Ciertos grupos neuronales, situados sobre sobre todo en el tronco del encéfalo, sintetizan estas monoaminas y las distribuyen, por medio de proyecciones de fibras muy finas y profusamente ramificadas, hacia numerosas regiones del encéfalo y médula espinal. Se han identificado quince grupos neuronales catecolaminérgicos (Af-A15) y nueve serotoninérgicos (BI-B9).
Desde el punto de vista nociceptivo, los grupos celulares y vías dopaminérgicas (DA) solo intervienen a nivel central. Los grupos celulares DA (A8-AI5) se distribuyen por mesencéfalo, diencéfalo y telencéfalo, formando parte de los circuitos de integración en los ganglios basales, tálamo y corteza; toma parte tanto en el control de los movimientos como en el comportamiento (la patología de este sistema se imbrinca en la enf. Parkinson, esquizofrenia y Alzheimer).
Las neuronas noradrenérgicas (NE) están confinadas a las regiones de la calota protuberancial y bulbar. En los roedores se han identificado 7 grupos de células NE, denominados A I-A7. El locus coeruleus (A6) es cuantitativamente el centro NE más importante del cerebro, pues contiene casi la mitad de las neuronas que sintetizan noradrenalina; sus axones constituyen la principal vía noradrenérgica ascendente (haz noradrenérgico dorsal, DNn. Las áreas Al, A2, AS y A7 dan
123 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
SUSTANCIA NEGRA (DA - mesenéfalo) r- estriado
••-------------i!-- pálido¡--- tálamo '- hIpotálamo
. NUCLEOS TEGMENTARIOS VENTRALES (DA - mesencéfalo
corteza
frontal médula t cingular espinal .....I--__~------/",-----------_I entorrinal
n. accumbes (n. caudado) ~ rinencéfalo bulbo olf. amígdala septo
NUCLEO COERULEUS NA - puente
cerebelo tálamo §corteza mesédpi~alal _ ...........................'--_~~______~_Á___:--__~J"'-____--j hipocampo7'.......... rinencéfalo
f!rmación retículal ganglios dela base
del tronco cerebral
OTROS NUCLEOS TEGMENTARIOS (NA - médula, puente)
n. srario médula A tál,O
espinal .....I-----:::...---(..,.-~ ~~...,-----"""------_.. Tinencéfalo
formación reticular hipotálamo del tronco cerebral
NUCLEO DEL RAFE PROTUBERANCIAL (SE)
cerebelo tálamo e ectocorteza médula "- A J mesocorteza espinal .....I------"~----~ ~"""'------'=--------It: (límbica) ' nnencéfalor • ganglios de
formación reticular hipotálamo la base del tronco cerebral
Figura 18-B
origen al haz ventral (VNT) que se proyecta hacia mesencéfalo, diencéfalo y telencéfalo. De todos los grupos neuronales parten axones que forman vías NE descendentes, localizadas en el tracto dorsolateral (DLF), que terminan en el núcleo del trigémino, y láminas I, IIo, IV-VI y X, así como en la columna intermediolateral simpática en la médula toracolumbar, y los centros parasimpáticos preganglionares sacros.
Las neuronas serotoninérgicas (5HT) se encuentran en el mesencéfalo, protuberancia y bulbo; sonfinadas a zonas mediales y paramediales. A diferencia de la mayor parte de los grupos catecolaminérgicos, las neuronas 5HT están básicamente distribuidas dentro de entidades citoarquitectónicas específicas: los núcleos del rafe, en los que se han descrito nueve grupos neuronales (Bl-B9) que proyectan rostralmente sus axones hacia diferentes estructuras diencefálicas y hacia la neocortez, mediante cuatro sistemas definidos: la gran vía 5HT ventral ascendente. Por su parte, axones descendentes se proyectan hacia el núcleo sensitivo del trigémino y hacia la médula; aquí, a nivel lumbar, los axones se localizan en DLF para terminar en las láminas 1, IIo, V y X, así como en la sustancia blanca ventral (V) y ventromedial (VM) para acabar, en este caso, en la lámina IX. A nivel torácico la concentración más intensa de fibras 5HT se localiza en la columna intermediolateral, que contiene neuronas simpáticas preganglionares.
124 PEORO GARCIA BARRENO
subjetivos y privados, el comportamiento ante el dolor tiene una proyección social importante. Con todo, los comportamientos dolorosos difieren de manera muy importante persona a persona, pues las vivencias individuales son únicas.
Los determinantes psicológicos del dolor pueden agruparse en tres categorías: afectivas, cognitivas y constitucionales. Losfactores afectivos incluyen emociones tales como temor, ansiedad anticipativa, enfado y trastornos del humor, tal como depresión. Los factores cognitivos y patrones de comportamiento se refieren, en primer lugar, a la atención selectiva; luego, a procesos de aprendizaje, bien instrumental u operativo, instructivo o social, así como a espectativas y creencias relacionadas con la situación inmediata, el significado personal que el paciente atribuya al dolor y a la situación que lo desencadenó, o a la situación ambiental existente. Las creencias y comportamientos reflejan el aprendizaje histórico personal del sujeto, imbuido, a su vez, en el transfondo cultural; este de particular importancia para el control de la reacción personal ante el dolor. Los factores psicosociales pueden relacionarse:
Condiciones Reacciones (antecedentes) (consecuentes)
ausencia de información (incerti ansiedad dumbre)
percepción de pérdida de control desamparo, escape/evasión
aislamiento social ansiedad, depresión
aprendizaje de patrones de compor imitación reforzada tamiento
Los factores constitucionales se refieren a la personalidad y características fisiológicas del paciente y representan las tendencias de respuesta, relativamente estables, de cada individuo. La importancia de los factores psicológicos apunta hacia dos aspectos: distorsión del cuadro clínico por parte del paciente, que puede hacer confundir el diagnóstico; el dolor agudo puede llegar a cronificarse bajo ciertas condiciones psicológicas y ambientales.
Parece ser que la formación reticular del tronco cerebral, por sus proyecciones hacia las estructuras límbicas, es la responsable de los aspectos emocionales y motivacionales del dolor. Mientras que la transmisión de la señal nociceptiva depende, en principio, del neurotransmisor sP y su inhibición o modulación de vías serotoninérgicas y noradrenégicas, los estados de ansiedad y el dintel emocional implican vías gabaérgicas, sistema al que se orienta la utilización de drogas psicótropas en el tratamiento del dolor (figuras 14 y 18).
Las relaciones entre la actividad de la corteza cerebral, las estructuras límbicas y las vías descendentes implicadas en la modulación de la transmisión nociceptiva, no están bien comprendidas. En todo caso y en ausencia
125 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
de patologías especiales, ante un cuadro doloroso es el comportamiento y actitud del paciente más que cualquier indicador fisiológico, el que define la gravedad de la situación.
2.5 Resumen Bajo condiciones normales, la sensibilidad dolorosa se experimenta cuan
do un estímulo nocivo activa las vías nerviosas que transmiten y modulan la información relacionada con la lesión. Las vías nociceptivas se muestran en esquema en la (figura 19), e incluyen circulaciones ascepdentes (transmisión de señales nociceptivas desde la periferia a los centros cerebrales), y descendentes (señales moduladoras, principalmente inhibidoras, de la transmisión nociceptiva). La vía ascendente la integran tres neuronas: la primera neurona, cuyo cuerpo se localiza en los ganglios de las raíces dorsales de los nervios espinales, envía su axón (fibras nerviosas nociceptivas aferentes de los tipos e amielínicas y AfI mielínicas) hacia la periferia, donde sus terminaciones libres forman los nociceptores periféricos; por su parte, las prolongaciones centrales de la primera neurona alcanzan la médula espinal a través de las astas dorsales, donde su peculiar disposición forma el denominado tracto de Lissauer. Las terminaciones de las prolongaciones centrales a nivel de la médula espinal 10 hacen según un patrón definido a modo de láminas (láminas de Rexed), de tal manera que las terminaciones correspondientes a fibras nociceptivas somáticas lo hacen en las láminas más superficiales (sustancia gelatinosa) y las correspondientes a la sensibilidad nociceptiva visceral en las profundas.
La médula espinal se comporta a modo de una caja negra, en la que numerosos tipos de neuronas conforman una intrincada red que modula la transmisión de la señal nociceptiva, y asegura una serie de conexiones que integran parte de la respuesta del organismo a la agresión: la relación con neuronas motoras aseguran los actos reflejos de protección (movimientos de retirada); por su parte, la interrelación con neuronas del sistema nervioso autónomo aseguran la participación de este en la respuesta nociceptiva; de igual modo, a la médula llegan las vías descendentes (inhibidoras) desde los centros superiores, con lo que se establecen complejos circuitos moduladores locales. Uno de los tipos neuronales representa la segunda neurona, cuyo axón, después de alcanzar el lado contralateral, va a formar parte de las vías ascendentes que se localizan en la porción anterolateral de la sustancia blanca medular.
Estas vías transmiten, a su vez, la información nociceptiva a las neuronas de la formación reticular y el tálamo (tercera neurona), desde donde parten nuevas proyecciones hacia áreas específicas de la corteza cerebral y otras zonas relacionadas con la integración de la respuesta emocional (sistema límbico e hipotálamo). Por su parte, en tales estructuras se-originan vías descendentes moduladoras (sistema descendente de control nociceptivo) hacia la médula.
La cadena de transmisión nociceptiva descansa en la operatividad de una serie de mediadores que se encargan de asegurar la transmisión sináptica de
126 PEDRO GARCIA BARRENO
miembro inferior tronco
superior
CORTEZA
l'ALAMO
tracto HIPOTALAMO espinotalámico
MESEf\CEFALO
núcleo sensitivo_ tracto principal del trigeminotalámico n. trigémino ventral
FUENTE
tracto descendente del n. trigémíno
núcleo espi!)a;del n. tr~gem1no
OBLO~
fascículo anterolateral (ALF): espinotalámico
pi"'- ~, espínorreticular espinomesencefalico
vasos ~ sanguíneos ~~
ganglio de la raíz dorsal
MEIlJl.A ESPIIW.. SN:.RA
Figura 19
Esquema resumen de las vías nociceptivas.
FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR 127
la señal a diferentes niveles. En el foco de lesión, histamina, bradiquinina y prostaglandinas, principalmente, activan, junto al estímulo, los nociceptores. A nivel medular el protagonismo lo adquiere la denominada sustancia P, si bien una compleja cadena de acontecimientos en la que participan diferentes neurotransmisores así como la expresión .de algunos oncogenes, participan en el complejo entramado medular. A nivel central, mecanismos colinérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos y neuropeptidérgicos, participan en la transmisión. Por último, la vía descendente de control, utiliza diferentes opiáceos endógenos como mediadores.
3. Clínica
3.1 Anatomía aplicada.
3.1.1 Distribución de los nervios periféricos
Las fibras nerviosas sensitivas periféricas, que contienen los axones nociceptívos, tienen una distribución corporal más o menos segmentaría; distribución resultante de la preservación, por parte del sistema nervioso, de la división corporal embrionaria en segmentos. Los segmentos espinales que proporcionan innervación sensitiva y motora a una división embrionaria se denomina metámera; el área cutánea inervada por un par de raíces sensitivas se conoce como dermatoma, y el área de tejido óseo inervado por una unidad similar, ese/erotomo. Las raíces ventrales también inervan dermatomas y esclerotomos, a las que aportan fibras sudomotoras, pilomotoras y vasomotoras, pero la distribución de las fibras sensitivas (aferentes) y motoras (eferentes) nunca coinciden. Las raíces ventrales aportan, por otro lado, fibras motoras a los músculos esqueléticos, y el área inervada por cada segmento se denomina miotomo.
Esta distribución es particularmente segmentaria para las estructuras ectodérmicas (piel y tejido celular subcutáneo); la inervación visceral está también distribuída de manera segmentaria, sin embargo, el número de aferentes ~iscerales es mucho menor que el componente somático, a la vez que la proporción de fibras AfJ es mucho mayor entre las viscerales. En general, las aferentes de las vísceras torácicas y abdominales, excepto las pélvicas, corren asociadas a las fibras simpáticas.
Existen tantas dermatomas (figura 20) como segmentos espinales, a excepción del primer segmento cervical que, en la mayoría de los individu0s, no tiene representación cutánea. Por su parte, las vísceras reciben fibras sensitivas de los nervios espinales y craneales, estando situados sus cuerpos neuronales en los ganglios de las raíces dorsales de los nervios espinales y en los ganglios sensitivos de los nervios craneales. Sus procesos centrales acceden a las raíces posteriores a través de los ramos comunicantes, mientras que los procesos distales acompañan a los nervios simpáticos y. para simpáticos para terminar en las vísceras, cada una de ellas subsidiaria de varias raíces dorsales.
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128 PEDRO GARCIA BARRENO
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POSTERIOR
Figura 20
Dennatomas
La piel, membranas mucosas, tejido celular subcutáneo, nervios periféricos, así como las estructuras musculoesqueléticas, son sensibles a diferentes estímulos; por su parte, el sistema nervioso central es insensible. Pleura y peritoneo parietales, inervados por nervios espinales, son muy sensibles al dolor; no así sus componentes viscerales que, al igual que los parénquimas, son insensibles. En cambio, la distensión del peritoneo visceral (tanto de vísceras sólidas como con luz) y la tracción de los mesos, son estímulos nociceptivos muy potentes.
3.1.2 El sistema nervioso autónomo
El sistema nervioso autónomo, ANS (tabla X, figura 21), está formado por una parte central y otra periférica. La primera consiste en diferentes núcleos, definidos o difusos, que coordinan la totalidad de las funciones autónomas del organismo; en particular integran el control de la respiración,
129 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
TABLA X
SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO
I porción periférica porción central
I I I corteza
mesencéfalo división simpática o división parasimpática hipotálamo
toracolumbar (TI-L3) o craneosacra cerebelo médula
I
craneal sacra
} .
III
{2°
VIII n. craneales n.sacros 3°
IX 4°
X
Neurotransmisores utilizados por el SNA
División simpática I División parasimpática I
Transmisor Receptor Localización Receptor Transmisor
ACh Rn núcleos centrales
neurona preganglionar
Rn ACh
ACh Rn ganglios
neurona postganglionar
Rn ACh
CAm RA efector Rm ACh
(ACh: acetilcolina; Rn: receptor tipo nicotínico para ACh; Rm: receptor tipo muscarínico para ACh; CAm: catecoláminas; RA: receptor adrenérgico, CJ( o p).
130 PEDRO GARCIA BARRENO
Mesencéíalo
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NelVio pelviano
Plexo vesical
Figura 2]
Esquema del Sistema Nervioso Autónomo (ANS).
circulación, temperatura, comportamiento sexual, metabolismo intermediario y balance hidroelectrolítico. La corteza frontal integra las funciones somáticas y vegetativas que incluyen la coordinación de reflejos condicionados, función visceral y dolor, con estados mentales; el hipotálamo aparece como el centro autonómico principal, en especial respecto a las funciones endocrinometabólicas; el cerebelo participa en las funciones respiratoria, circulatoria y de regulación térmica; el cerebro medio, puente y tronco cerebral, incluyen los núcleos de los que parten las fibras eferentes viscerales parasimpáticas de los nervios craneales, así como los centros respiratorio y cardiocirculato
131 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
rio; por último, los segmentos medulares torácidos y lumbares superiores, albergan los centros que regulan las actividades vasomotoras, de piloerección y perspiración, a la vez de las funciones simpáticas y parasimpáticas viscerales.
El sistema nervioso autónomo periférico consta de las fibras eferentes pre- y postganglionares, así como de las fibras aferentes viscerales (ver nociceptores y fibras aferentes periféricas). Las vías eferentes constan de una cadena de dos neuronas, una neurona primaria o preganglionar y otra neurona secundaria o postganglionar. Los cuerpos celulares de las primeras se localizan en el sistema nervioso central, bien en los núcleos viscerales eferentes del tronco cerebral, o en la médula espinal. Los cuerpos celulares de las neuronas postganglionares se disponen en agregados, ganglios, en los que las sinapsis entre las neurona pre- y postganglionares tiene lugar.
La división parasimpática craneal aloja los cuerpos neuronales preganglionares en la sustancia gris del tronco cerebral, y sus axones forman parte de los nervios craneales oculomotor, facial, glosofaríngeo y vago. Los tres primeros sinapsan con las neuronas postganglionares en los ganglios ciliar, esfenopalatino y ótico, respectivamente. Los largos axones del nervio vago terminan en ganglios intramurales localizados en las paredes de las vísceras huecas, donde sinapsan con las correspondientes neuronas postganglionares; sus muy cortas fibras postganglionares inervan las fibras musculares lisas y glándulas de esas vísceras. Por su parte, los cuerpos neuronales preganglionares de la porción sacra de la división parasimpática se localizan en la columna intermediolateral de la médula espinal sacra; sus axones abandonan la médula por las raíces anteriores de los nervios espinales y, tras abandonarlos por los ramos comunicantes grises, corren directamente hacia la periferia (nervios pélvicos) hasta alcanzar las vísceras pélvicas; allí sinapsan con neuronas postganglionares intramurales.
Los cuerpos celulares de las neuronas preganglionares correspondientes a la división simpática o toracolumbar del ANS se localizan en la columna intermediolateral de la médula espinal, desde el primer segmento torácico hasta el segundo segmento lumbar. Los axones de estas neuronas, se dirigen, vía de las raíces anteriores de los nervios espinales, hacia la cadena ganglionar autonómica (cadena ganglionar paravertebral); la alcanzan a través de los ramos comunicantes blancos y sinapsan con las neuronas postganglionares; desde allí, las fibras' postganglionares salen por los ramos comunicantes grises (figura 2) hacia la periferia. En su camino hacia las diferentes vísceras, los ramos comunicantes grises pueden formar nervios simpáticos periféricos bien definidos (ej., esplácnicos), que alcanzan las estructuras de destino previa sinapsis en ganglios de la denominada cadena ganglionar prevertebral (ej., ganglios celíaco, mesentéricos); en otras ocasiones forman complejos plexos (ej., cardíaco, hipogástrico superior).
Los neurotransmisores que utiliza el ANS son norepinefrina y acetilcolina. La división parasimpática dispone, exclusivamente, del segundo, si bien los receptores difieren; en los ganglios los receptores colinérgicos son de tipo nicotínico, mientras a nivel efector periférico lo son de tipo muscarinico. La
132 PEDRO GARCIA BARRENO
transmisión ganglionar simpática utiliza acetilcolina, siendo el receptor de tipo nicotínico; a nivel periférico el neurotransmisor es norepinefrina, y los receptores de tipo ex y fJ.
3.2 Síndromes dolorosos:
3.2.1 Dolor agudo, dolor visceral, dolor crónico
Se ha sugerido una orientación embriológica a efectos de clasificar los diferentes tipos de dolor agudo: dolor de origen ectodérmico (piel y membranas mucosas) caracterizado por su significado, características y localización precisas. El dolor mesodérmico corresponde al dolor somático profundo; sus características son la sordidez y su circunscripción, bastante bien delimitada, a la estructura lesionada; al igual que en el dolor superficial existe hiperalgesia y alodinia, así como reflejos inmovilizadores musculares y, no infrecuentemente, hiperactividad simpática.
Por su parte, el dolor endodérmico, representado por el dolor visceral, se caracteriza por su vagedad, pobre definición y sensación subjetiva de gravedad; cuando es intenso se acompaña de un cuadro vagal (bradicardia, hipotensión, sudoración, naúseas y vómitos). Por sus características, el dolor visceral se presenta como dolor parietal (afectación de la pleura o peritoneo parietales), que se acompaña invariablemente de un espasmo muscular reflejo que inmoviliza la zona comprometida o, más representativo, como dolor referido; es típica la irradiación hacia la mandíbula y cara interna del brazo izquierdo del dolor de origen cardíaco, la irradiación hacia los flancos y periné en el cólico ureteral o en hemicin turón derecho en el cólico biliar; en todos los casos, la piel correspondiente presenta hiperalgesia e hiperestesia. La convergencia de las fibras aferentes nociceptivas cutáneas y viscerales en las neuronas correspondientes a las láminas V-VII del cuerno dorsal medular, representan la base neuroanatómica del dolor visceral. En cualquier caso, el dolor agudo tiene la importante función biológica de alertar al organismo de la existencia de una situación de agresión o lesión, a la que acompaña la puesta en marcha inmediata de mecanismos reflejos de protección. Es, por otro lado, la causa principal de demanda asistencial (tabla XI).
El dolor crónico es uno de los temas más importantes y apremiantes de los sistemas de salud de los países industrializados, no sólo por ser la causa más frecuente de sufrimiento e incapacidad, sino por la carga social que representa (tabla XII).
Se ha señalado que el 25-30% de la población de los países desarrollados ve afectada su calidad de vida por diferentes tipos de dolor crónico. El Subcomité de Taxonomía de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor estableció que el dolor crónico es aquel que persiste más allá del tiempo normal de curación. En la práctica menos de un mes o más de seis, por lo que se acepta el período de tres meses como frontera entre el dolor agudo y el crónico. Por su parte, la denominación de síndrome doloroso crónico, se reserva para los casos en que la persistencia del dolor se debe,
133 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
TABLA XI
PREVALENCIA DEL DOLOR AGUDO (61)
tipo duración nO días con dolor intensidad consulta dolor (~ 1 día) 1-5 6-30 31-100 ~100 + ++ +++ médica
cefalea 73 41 41 11 7 32 42 36 48 lumbago 56 39 34 11 16 17 45 38 70 mialgia 53 40 42 9 9 35 40 25 47 artralgia 51 33 35 12 20 23 41 36 70 gastralgia 46 54 37 4 6 26 36 38 63 menstrual 40 33 60 8 1 20 33 47 49 odontalgia 27 67 26 4 3 4 37 59 88
TABLA XII
COSTE DEL DOLOR CRONICO EN USA (62)
tipo enfermos minusválidos días costes dolor (x 106 ) (x 106) perdidos ($ x 109)
parcial total (x 106 ) directos indirectos
lumbalgia 21 2.5 1.2 120 13 7
artralgias 24 9.0 2.5 70 11 6
alto mus.-esq. 12 1.5 0.8 55 8 3
cefaleas recu 29 29.0 - 130 4 12 rrentes otros 11 6.0 0.5 58 9 6 Total 97 48.0 5.0 433 45 34
únicamente, a factores psicológicos~ Junto a los factores periféricos, cuya persistencia asegura un estímulo mantenido y acontecimientos medulares de facilitación, la actuación de mecanismos centrales superiores aseguran un complejo entramado dominado, finalmente, por mecanismos psicofisiológicos (psicosomáticos), de aprendizaje (operativos) y psicológicos (psicogénicos) y, ocasionalmente, psiquiátricos. Todo ello exige que pacientes con cuadros complejos requieran un enfoque multimodal que intente, no sólo eliminar la causa orgánica subyacente (si existe), sino garantizar la rehabilitación fisica, psicológica y social del paciente y de su familia; objetivo que sólo se puede conseguir mediante programas y unidades interdisciplinares del dolor.
134 PEORO GARCIA BARRENO
3.2.2 Dolor de origen nervioso
La patología nerviosa dolorosa no es frecuente, si bien por su peculiaridad fisiopatológica (patología intrínseca de las vías aferentes y centros nociceptivos), merece una mínima atención:
a) Lesiones nerviosas periféricas -síndromes de atrapamiento
b) Neuropatías dolorosas -neuralgias (postherpética, diabética) -polineuropatías (pelagra, isoniazida, alcoholismo)
c) Síndromes simpáticos -causalgia
d) Síndromes por desaferentación -miembro fantasma
e) Dolor central -patología espinal (hernia discal, esclerosis múltiple) -patología cerebral (epilepsia postcentral)
Por su complejidad representativa se describen más detenidamente los síndromes dolorosos que implican, en principio, al sistema nervioso autónomo. Se ha propuesto (63) el término de sympathetically maintained pain (SMP) para describir aquellos síndromes dolorosos que dependen directamente del ANS, tras cuya interrupción desaparecen completamente los síntomas; causalgia y distrofia simpática refleja (RSD), son las entidades más características. La causalgia corresponde a aquellos síndromes dolorosos asociados a lesiones traumáticas violentas de los nervios periféricos, y que se caracterizan por dolor quemante difuso, alodinia, hiperalgesia e hiperpatía, a menudo asociados a trastornos sudomotores y vasomotores y, finalmente, a alteraciones tróficas. El dolor se agrava por numerosos estímulos somatosensoriales, visuales, auditivos, emocionales o psicológicos, y casi sin excepciones, por la utilización funcional, movimientos pasivos o el estímulo táctil, de la zona afectada. La presencia de alteraciones psicológicas y emocionales es la regla. El tratamiento está invariablemente encaminado al bloqueo del ANS; el bloqueo simpático directo o mediante la administración de drogas adrenolíticas por vía oral y la simpatectomía quirúrgica, son las actuaciones de elección. Por su parte, la SPM puede producirse por una lesión mínima accidental, traumatismo, microtrauma ocupacional repetido, agresión yatrogénica, o bien asociarse a ciertas patologías tal como infarto del miocardio y transtornos neurológicos. La sintomatología y tratamiento es similar a los de la cuasalgia.
La fisiopatología de estos cuadros es compleja e implica mecanismos a todos los niveles del neuroeje. A nivel periférico, las fibras simpáticas eferentes ~ue acompañan a las aferentes nociceptivas- lesionadas liberan norepinefrina al medio; catecolámÍna que provoca la sensibilización de las terminaciones
135 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
polimodales correspondientes a las fibras C. A nivel central se la sensibilización de las terminaciones aferentes de fibras C mantiene un estímulo permanente de las células WDR en el cuerno dorsal medular; células que, a su vez, sufren por ello un proceso de sensibilización, respondiendo dismétricamente a los estímulos normales de los mecanoceptores vehiculados por grandes fibras mieIínicas del tipo A. Las células WDR envían señales tanto hacia los centros superiores (aspectos psicológicos del síndrome) y hacia la periferia, a través de eferentes simpáticas tras el establecimiento de circuitos medulares anormales.
Por su parte, el fenómeno denominado miembro fantasma es una experiencia común tras la amputación de una extremidad o cuando sus raíces sensoriales aferentes han sido destruí das; de igual modo, una sección medular completa puede acompañarse de tal experiencia por debajo del nivel de la lesión. El hecho más característico del miembro fantasma es su realidad para el amputado, a la que se acompaña situaciones dolorosas variadas, en cualquier caso muy similares a las descritas en la causalgia. Esta situación se presenta, de modo similar, en pacientes con resecciones (amputaciones) de diferentes vísceras, tales como vejiga, recto, pene o útero. Junto a ello, se ha señalado la vivencia de un miembro fantasma en niños con malformaciones focomiélicas, tal como la ausencia bien de un miembro completo o, más frecuente, de parte de él. Todas estas observaciones ha llevado a Melzack (64) ha proponer la denominada teoría de la neuromatriz, por la que propone un determinismo génico del sustrato anatómico de nuestra mismidad fisica, en base a una red de neuronas que se extiende por diferentes áreas cerebrales; red cuya distribución espacial y conexiones sinápticas están genéticamente determinadas en un principio. Teoría de la neuromatriz que ha sido rápidamente contestada (65).
3.2.3 Dolor crónico de origen psicológico Cualquier clínico con experiencia conoce que los factores psicológicos
juegan un papel central en la problemática del dolor crónico; aquí, el significado del dolor cambia por completo, mientras el dolor agudo tiene una clara función protectora, el dolor crónico puede llegar a ser, en sí, una verdadera enfermedad. Varios modelos compiten en la explicación de la perpetuación del dolor en ausencia de lesión orgánica aparente:
a) Orientación psicodinámica: representa modelos médicos clásicos; el do, lor es un síntoma de un transtorno psiquiátrico subyacente que puede aparecer, bien como un mecanismo de defensa (neurosis: depresión, ansiedad, histeria) o ser el resultado de una descompensación (psicosis). Por su parte, se han descrito tres mecanismos principales: i) Alucinaciones, tal como ocurre en la equizofrenia y otras psicosis; ii) Dolor debido a tensión muscular secundaria a un estado de ansiedad; iii) Conversión histérica (alteración somatoforme), tal como en el dolor histérico e hipocondríaco (66).
b) En algunos pacientes con dolor crónico, la queja o el lamento representan una manifestación del comportamiento enfermo, que está de
136 PEDRO GARCIA BARRENO
terminado por un estado psicopatológico anormal, esto es, el paciente manifiesta un abnormal illness behaviour (AIB) que presenta un fuerte componente social. Las formas neuróticas de AIB contemplan diferentes trastornos: de somatización (histeria), de conversión (se acompañan de pérdida funcional, ceguera o parálisis), hipocondriasis (fobias, obsesiones), y dolor psicógeno (67).
c) Otra orientación es la behaviorista, donde el dolor 'crónico se enraiza en la psicología de Skinner: el dolor como aprendizaje o el dolor como comportamiento. Debe distinguirse entre el condicionamiento clásico (de respuesta) y el operativo (instrumental) que, en cualquier caso, requieren un proceso cognitivo al que se suma, con frecuencia, un componente de superstición (68).
d) Por último, el estrés doloroso puede somatizarse, dando lugar a un síndrome doloroso crónico por somatización o inducido por estrés, que es, probablemente, la forma más común de dolor crónico (69).
3.2.4 El dolor en el niño y en el anciano
Desde un punto de vista anatómico, la mielinización es incompleta por debajo de los dos años, pero se ignora si ello afecta a la transmisión nociceptiva; a la vez, la anatomía y funciones corticales son incompletas. Por todo ello, los niños, aunque responden a los estímulos dolorosos, deben ser incapaces de localizarlos, y puede que no recuerden las experiencias dolorosas. Entre los 2 y 7 años se completa el proceso de mielinización, época en la que aprenden a utilizar símbolos; la enfermedad se describe en términos de percepción visual, de tal manera que resultan más dolorosas aquellas lesiones que pueden ser vistas, a la vez que las lesiones y enfermedades no tienen un significado particular, aparte del dolor inmediato. Entre los 7 y 11 años se alcanza un estado operativo concreto con marcos referenciales más definidos, pero el dolor no tiene significado trascendente alguno. Durante los dos últimos estadios, existe una marcada influencia por parte de la actitud familiar; después, en la adolescencia, el dolor puede interferir con la necesidad de alcanzar la independencia.
La otra cara de la moneda, lo representa la población geriátrica. No existe tipo alguno de presbialgia progresiva que pueda asociarse, de manera directa, al simple envejecimiento; desde otro punto de vista, el dolor incluye junto a la dimensión sensorial otra dimensión afectiva o hedónica. La influencia de la edad sobre esta última no está bien estudiada, aunque se admite que la importancia del contexto psicosocial que rodea al dolor crónico es más importante en el anciano que en el adulto. La presencia de enfermedades degenerativas en el 80% de la población con más de 65 años, no cabe duda que plantea una problemática -dominada por los cuadros dolorosos crónicos- con las más variadas ' implicaciones, no sólo individuales sino familiares y sociales.
137 FISIOPATOLOGIA OEL DOLOR
3.3 Estudio y cuantificación del dolor Mientras que en la mayoría de los cuadros de dolor agudo, tal como trau
matismos, quemaduras y patología visceral, así como en algunas situaciones crónicas, como en la artritis o en el cáncer, la evaluación del paciente y el diagnóstico cusal es relativamente simple, pacientes con problemas complejos, en situaciones de dolor crónico, exigen una evaluación cuidadosa desde un enfoque multi- e interdisciplinar. Un modelo que incorpora el intrincado problema que representan diferentes cuadros de dolor crónico es el propuesto por Loeser (59), en el que el fenómeno doloroso incorpora cuatro dominios o categorías: nocicepción, dolor, sufrimiento y el comportamiento ante el dolor. Los tres primeros son de naturaleza estrictamente privada, personal; el cuarto implica una interrelación social y, como tal, puede ser real y cuantificable, es la única parte de la experiencia dolorosa que puede ser valorada. ante el éxito o el fracaso terapéutico. A pesar de esta complejidad, cada vez se pone más énfasis en al cuantificación global del cuadro doloroso crónico. Las orientaciones principales a la cuantificación del dolor pueden resumirse:
a) Autoevaluación unidimensional: -escalas de descripción verbales -escalas de valoración numérica (NRS) -escalas analógicas visuales (VAS)
b) Autoevaluación multidimensional -The Memorial Pain Assessment Card (MPAC) -cuestionario McGill (MPQ) -inventario West Haven-Yale (WHYMPI)
c) Indicadores bioquímicos -niveles de p-endorfina
d) Indicadores farmacológicos -total pain relief (TOTPAR): dosis total morfinaj24h
e) Técnicas instrumentales complementarias -termografia -electromiografia (EMG) -velocidad de conducción nerviosa periférica (NCS) -potenciales evocados somatosensori¡1les (SEPs)
f) Evaluación de minusvalías concomitantes
4. Tratamiento
Este apartado resume las modalidades terapéuticas sintomáticas del dolor agudo y crónico (tabla XIII). El térmico sintomático se refiere a que tales terapias no eliminan la etiología, la causa del estímulo nociceptivo, sino que tratan de reducir o eliminar el dolor en sí o bien, en último caso, modificar la interpretación del mismo por el paciente:
138 PEDRO GARCIA BARRENO
TABLA XIII
MODALIDADES TERAPEUTICAS DEL DOLOR
a) Terapia farmacológica.
• Analgésicos no opioides salicilatos
- paraaminofenoles derivados del ácido indolacético
- pirazolonas fenamatos derivados del ácido pirrolacético derivados del ácido propiónico benzotiazinas fenotiazinas
• Analgésicos opioides derivados naturales del opio derivados semisintéticos productos de síntesis
• Psicotropos antidepresivos
heterocíc1icos tricíclicos drogas de segunda generación
inhibidores MAO neurolépticos
fenotiazinas tioxantenos
sales de litio - ansiolíticos
b) Técnicas psicológicas y psicosociales.
• Técnicas de control ocasional
• Conductismo cognitivo reestructuración cognitiva
- técnicas de distracción
• Biorretrocontrol
• Hipnosis
• Relajación
• Psicoterapia - de soporte - dinámica
familiar - terapia de grupo
139 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
c) Terapéutica fisica.
• Ortopedia - no quirúrgica - quirúrgica
• Rehabilitación y terapia ocupacional
• Fisioterapia específica termoterapia
aplicación de calor conducción (baños parafina) convección (hidroterapia) conversión (IRr, SW, MW, US)
crioterapia electroterapia radioterapia mecanoterapia
d) Medicina fo/k.
• Acupun,tura clásica hiperestimulación
puntos álgidos estimulación eléetrica
• Auriculoterapia
• Nutrición
e) Técnicas de neuropotenciación.
• Estimulación eléctrica trascuatánea
• Estimulación eléctrica por electrodo implantado • Estimulación eléctrica de la médula espinal
• Estimulación eléctrica intracerebral estimulación PVG
- estimulación tal árnica
f) Bloqueo regional.
• Anestésico local troncular
periférico proximal
simpático médula espinal
subaracnoideo extradural (o espidural)
• Neurolisis - nervios periféricos
140 PEDRO GARCIA BARRENO
médula espinal subaracnoidea espidural
simpática - hipofisaria
g) Neurocirugía.
• Periférica neurectomías simpatectomías rizotomía gangliolisis del trigémino
• Médula espinal - cordotomía anterolateral - míelotomía
cirugía sobre raíces y cuerno dorsal
• Cerebro y tronco cerebral
- tractotomía espinotalámica medulopontina trigeminal mesencefálica
talamotomía - hipotalamotomía - girectomía postcentral
leucotomia prefrontal cingulomotomía innominotomía
h) Programas interdisciplinares de tratamiento del dolor
4.1. Terapia farmacológica. Incluye la utilización sistemática de analgésicos -drogas opioides (narcóticos) y no opioides-, así como un grupo heterogéneo de fármacos útiles, en circunstancias especiales, en el tratamiento del dolor.
Los analgésicos no narcóticos, tales como la aspirina (ácido acetilsalicílico) o el paracetamol (acetaminofeno), así como las modernas non-steroidal antiinjiammatory drugs (NSAIDs) (tabla XIV), constituyen un amplio y heterogéneo grupo de fármacos que comparten acciones farmacológicas y terapéuticas.
141 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
TABLA XIV
CLASIFICACION: Drogas Analgésicas no Narcóticas
NSAIDS (drogas anti-inflamatorias no esteroideas)
I ,---...__-'-1___-. 1
OXICAMSACs. CARBOXILICOS
1
i PiroxicamI I
1 1
Ac. Antranílico IAc. Propiónico Ac. Acético
I I A e": c. melenannco
floctafenina 1
1
ibuprofen naproxen fenoprofen fenbufen ketoprofen flurbiprofen
Ac. acetilsalicílico diflunisal
Ac. fenilacético
diclofenac
142 PEDRO GARCIA BARRENO
Son drogas de acción periférica, cuyo mecanismo de acción se centra en la inhibición de las enzimas claves en la biosÍntesis d~ los mediadores (prostaglandinas) del proceso inflamatorio, por lo que junto a la acción analgésica se presentan como antipiréticos y antiinflamatorios. Por su libre disponibilidad con las drogas de mayor difusión y consumo; de fácil manejo, presentan complicaciones gástricas frecuentes.
La vasta familia de los opioides (tabla XV), que incluye tanto productos naturales como de síntesis, presentan acciones farmacológicas en la práctica totalidad de órganos y funciones, algunas positivas y otras no; sistema nervioso central y sistema gastrointestinal son los principales órganos diana.
TABLA XV
NOMENCLATURA DE LAS DIFERENTES DROGAS
Opioides (papaver somniferum) extracto de la planta (tintura o polvo) opio principio activo morfina producto semisintético heroína
Cannabis (saliva, indica, americana) hojas secas bhang pasta de hojas ganja resina
Oriente Medio y Afríca hashich Extremo Oriente charas USA marijuana
tea Mary Jane grass pot weed reefer
Cocaína (erythroxylon coca) cocaína base crack clorhidrato de cocaína coke
snow blow
Anfetaminas metanfetamina (racémica) speed
crank crystal
hidrocloruro de ( +) metanfetamina ice metoxietilen-dioxianfetamina (MDA) píldora del amor metoxi-MDA (MMDA) ecstasy
Psicoestimulantes fencicIidina polvo de ángel
píldora de la paz hog
alucinógenos LSD mescalina psilocibina peyote
143 FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
A nivel central, sus acciones principales se traducen en analgesia, cambios de humor, sedación, somnolencia y abortagamiento sensorial; también se afectan el sistema límbico, hipotálamo, y los centros respiratorio y cardiovascular del tronco. Actúan a través de su interacción con los receptores para opioides endógenos --con la particularidad del clonaje reciente de un receptor para marijuana (71)- y muestran peculariedades de acción de acuerdo con la preferencia de afinidad para los diversos tipos. Ofrecen la mayor potencia analgésica entre las diferentes drogas conocidas; presentan, en cambio, el peor de los efectos adversos: la dependencia fisica a la droga (tablas XVI y XVII).
TABLA XVI
ANALGESICOS OPIOIDES UTILIZADOS EN CLINICA
144 PEDRO GARCIA BARRENO
TABLA XVII
INTERACCIONES ENTRE LOS OPIACEOS y SUS RECEPTORES
Droga Receptor
Ji. k (J () e
exógenos morfina +++ + ++ hidromorfona +++ ++ metadona +++ ++ fentanil ++++ + meperidina ++ ++ naloxona
pentazocina +++ ++ endógenos
p-endorfina +++ ++ +++ Leu-ENK + +++ ++ Met-ENK +++ +++ dinorfina +++ oc-neoendorfina +++
Las drogas psicótropas (tabla XVIII) presentan algunas indicaciones precisas en el tratamiento del dolor. Antidepresivos, neurolépticos y carbonato de litio, son útiles en algunos casos de dolor tanto agudo como crónico; los ansiolíticos, de los que únicamente las benzodiacepinas tienen algún valor, pueden ayudar en situaciones de dolor agudo pero no en el dolor crónico; los psicoestimulantes tienen un papel limitado en el tratamiento del dolor canceroso. Debe señalarse la identificación de sustancias endógenas del tipo de las benzodiacepinas; diacepinas endógenas o endodiacepinas -de significación similar a la de los opiáceos endógenos con respecto a las drogas opioides- que serían liberadas, ante situaciones de estrés (entre otros procesos fisiopatológicos), en la amígdala, septum e hipotálamo (72).
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146 PEDRO GARCIA BARRENO
4.2. Técnicas psicológicas y psicosociales. Los aspectos psicológicos del dolor y su control son una parte integrante de la práctica médica en todas las culturas. Aunque los refinamientos técnicos de la medicina actual son espectaculares, las estrategias básicas para el control del dolor permanecen inalterables al paso del tiempo: atenuación y bloqueo de la transmisión del estímulo nociceptivo a nivel periférico, activación de los mecanismos inhibidores endógenos o interferencia con la percepción dolorosa, manipulación del significado del dolor o modificación del comportamiento o de la actitud ante el dolor. Aunque algunas de las terapéuticas implican las tres estrategias, algunas de ellas pueden adscribirse a una sola; así, la aspirina y otras drogas NSAID, técnicas de fisioterapia, analgesia regional o neurocirugía periférica, representan estrategias de la primera categoría; la utilización de opioides o la acupuntura, son representantes del segundo tipo de intervención.
Por su parte, las técnicas psicológicas se dirigen a la interfase entre los procesos cerebrales y los mentales, así como con el medio ambiente y, por ello, pertenecen al tercer grupo. En medicina, las intervenciones psicológicas se contemplan, la mayoría de las ocasiones, como alternativas a otras más convencionales o agresivas; deben asumirse, en cambio, como integrantes de primer orden en una aproximación interdisciplinar al problema. Las técnicas analgésicas autocontroladas por el propio paciente, por las que él mismo se autoadministra opioides bien por vía endovenosa o mediante perfusión espidural a través de una bomba de infusión controlada por ordenador, es un ejemplo de una combinación de estrategias farmacológicas y psicológicas.
La técnica de control eventual (contingency management) o condicionamiento operativo, aplicada en situaciones de dolor crónico, se refiere a un conjunto de métodos encaminados a ayudar al paci~nte a cambiar su comportamiento ante el dolor; puede contemplarse, de igual modo, como una técnica de rehabilitación de pacientes con dolor crónico mediante un incremento del rendimiento funcional en la vida cotidiana. El principio básico es que el comportamiento es sensible a las consecuencias subsiguientes. Un cortamiento es una acción específica o conjunto de actividades, desencadenada por un estímulo discreto o una constelación de estímulos tal como una situación social determinada; su mantenimiento o cese responde a los estereotipos sociales de respuesta, en términos generales la reactivación es el elemento clave en casi todos los tratamientos del dolor crónico. Este tipo de orientación terapéutica deriva del conductismo (behaviorism).
La metodología conductivo cognitiva también se basa en la perspectiva conductista, pero la combina con la orientación de la psicología cognitiva; la elaboración meticulosa consciente juega aquí un importante papel en la determinación del comportamiento. La terapia se orienta, en gran parte, a corregir las desviaciones negativas de las actitudes y creencias del paciente consigo mismo, sus capacidades físicas y su papel como enfermo en la sociedad. Su aplicación clínica incluye componentes educativos y de entrenamiento e incluye dos aplicaciones, complementarias más que diferentes: restructuración cognitiva (cognitive restructuring) y técnicas de distracción (coping skill therapies).
147FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
La técnica conocida como biorretrocontrol (biofeedback) fue incorporada al arsenal terapéutico a finales de los años 60 (73), es por tanto una terapia relativamente nueva, definida como un proceso por el que una persona aprende a confiar en influir sobre respuestas fisiológicas de dos clases: aquellas que no están normalmente bajo control voluntario, o las que estándolo lo han perdido debido a un proceso patológico. La técnica requiere determinado aparataje más o menos complejo, tanto para la detección de diferentes respuestas biológicas como para convertir esas respuestas amplificadas en información fácil de procesar. Su aplicación principal se refiere a dolores de tipo crónico con base muscular.
La hipnosis puede cambiar de modo significativo la percepción dolorosa de un individuo, si bien el tratamiento de una situación física a través de la sugestión ha estado rodeada de creencias supersticiosas. Ni la inteligencia, ni la cultura, ni la edad, son factores relevantes en el desarrollo del estado hipnótico. Aunque los mecanismos neurofisiológicos de la hipnosis no están aún bien definidos, existe un cuerpo teórico bien estructurado; las dos aproximaciones fundamentales para la comprensión del fenómeno hipnótico se denominan teorías "state" y "nonstate". La primera razón de lalt características de una persona hipnotizada están en función de una alteración drástica de las funciones cognitivas debida a un cambio en el estado de consciencia. Para las teorías "nonstate" la explicación se realiza en función de estados situacionales; esto es, se comportan como lo hacen en virtud de una matriz de variables sociales (expectación, complacencia, etc.), y no porque haya alteraciones de la conciencia.
En relación con el fenómeno algésico no se ha detectado liberación de endorfinas, a lo que algunos teóricos de la hipnosis responden con una teoría neodisociativa: la analgesia hipnótica se debe a la reorganización de la jerarquía de los diferentes controles cognitivos, y asume que al menos dos de tales sistemas de control operan simultáneamente en la conciencia humana. Una definición descriptiva presenta a la hipnosis como una experiencia o condición (probablemente un estado alterado de la conciencia) caracterizada por un marcado incremento en la receptividad para la sugestión, de la capacidad para alterar la percepción y la memoria, y de la capacidad para controlar voluntariamente una variedad de funciones fisiológicas normalmente automáticas. Todos estos hechos, característicos de una función cognitiva alterada, son útiles en el control del dolor, aunque los más importantes son las distorsiones de la percepción y la capacidad de controlar funciones autónomas. En general, puede esperarse que el paciente estará confortable durante el estado hipnótico, pero no más allá; la utilización de técnicas de sugestión posthipnótica y autohipnosis, pueden conseguir un mayor margen analgésico.
Aunque las técnicas de relajación se utilizan muy rara vez como herra , mienta única en el tratamiento del dolor, si tienen su indicación dentro del arsenal de las diferentes técnicas psicológicas. Inicialmente se utilizó para reducir la tensión y ansiedad, poco después como relajación muscular progresiva (PRM) en el tratamiento de fobias y como entrenamiento autogénico
148 PEDRO GARCIA BARRENO
(AT). En la actualidad, la PRM está indicada en todas aquellas situaciones en las que el estado de tensión produce o refuerza el cuadro doloroso.
La psicoterapia se ha definido como cualquier forma de tratamiento tanto para la enfermedad mental como para situaciones de inadaptación y otros problemas de naturaleza emocional, y donde la relación entre el profesional y el paciente es un componente esencial. Las psicoterapias utilizadas en el tratamiento del dolor crónico incluyen: de soporte, dinámica, familiar y de grupo. Las bases teóricas de la primera de ellas resaltan la posibilidad real y la importancia de realizar elecciones; la psicoterapia dinámica, basada en conceptos derivados directamente del esqueleto psicoanalítico original, implica el análisis y reorganización de pensamientos y sentimientos a través de una percepción más lúcida conseguida en la relación psicoterapéutica. El dolor crónico es una situación tan problemática que suele acabar afectando a la familia del paciente, por lo que debe implicarse en los programas terapéuticos. Por último, la terapia de grupo ofrece ciertas ventajas: representa una economia temporal (más pacientes'pueden beneficiarse); permite la influencia terapéutica interpersonal, y permite un foro para un componente educativo en la terapia.
4.3. Terapéutica física. La patología musculoesquelética es la causa más frecuente de dolor e incapacidad; varias posibilidades ortopédicas ofrecen no sólo diferentes técnicas correctoras para el cuadro fisipatológico, sino también otras orientadas a aliviar el dolor asociado. Entre las últimas, técnicas no quirúrgicas (ej.: reposo, inmovilización, fisioterapia activa y pasiva) y técnicas quirúrgicas (ej.: osteotomías, artrodesis, artroplastias).
La utilización de agentes y métodos fisicos en el tratamiento del dolor se remonta a los orígenes de la cilivización. En el tratamiento del dolor crónico adquieren todo su sentido, donde la rehabilitación y la terapia ocupacional, presentan relevancia especial en combinación con técnicas psicológicas. En particular, las terapéuticas físicas especificas incluyen: la termoterapia en sus diferentes modalidades, tanto de aplicación de calor (conducción, convección y conversión), como crioterapia; la electroterapia, bien por la aplicación de corriente directa (galvánica) o corriente alterna; mecanoterapia (ej.: masaje; ejercicios isotónicos, isométricos e isocinéticos; tracción). Dentro de este capítulo deben contemplarse la radioterapia y la cirugía, que se aplicaban a situaciones oncológicas con carácter únicamente paliativo; por su parte, la quimioterapia (terapia química) y la terapia endocrina -hormonoterapia o cirugía endocrina ablativa- (terapia biológica), se orientan hacia el mismo propósito que la cirugía.
4.4. La medicina folk ha aportado una serie de métodos, algunos ingeniosos, que, adaptados al conocimiento científico occidental, aportan herramientas de apoyo indiscutibles. La acupuntura es, en principio, interesante en el tratamiento del dolor por dos razones muy simples; la primera, porque los pacientes, a menudo, reclaman la presencia, o al menos la referencia, de un acupunturista; en segundo lugar, porque ofrece, en situaciones definidas,
149 FISIOPATOlOGIA DEL DOLOR
una alternativa segura a la medicación. El término acupuntura se refiere al menos a tres aplicaciones: acupuntura clásica basada en la medicina China tradicional, la acupuntura como una forma de estimulación de puntos álgidos, y como un procedimiento de estimulación eléctrica. Algunos trabajos (62, 63) apuntan a una acción muy localizada: el estímulo de una serie de puntos cutáneos de acupuntura, a través de un bloqueo mediado por endorfinas, lograrían la analgesia de una dermatoma de referencia somatovisceral, si bien la participación de la serotonina como neurotransmisor central parece estar también implicada; hipótesis sometida a revisión, pero que hasta el momento es la única disponibles, a parte, por supuesto, del efecto placebo y del condicionante psicológico concomitante.
La relación entre nutrición, salud y enfermedad, fue un concepto preminente en la antigua Grecia. Los beneficios de la utilización del soporte nutricional a los enfermos cancerosos están de sobra comprobados; las diferentes neuropatías carenciales dolorosas (las enfermedades nerviosas periféricas más frecuentes) respaldan el interés dietético en cuadros de dolor crónico. Diferentes programas incluyen una dieta muy rica en hidratos de carbono (60%) y vitaminas,junto a una presencia moderada de grasas (25%) y una restricción protéica (15%) (76). El hecho de que la serotonina potencia la analgesia inducida por opioides (77), ha abierto un camino respecto a la manipulación de los neurotransmisores por la dieta (78).
4.5. Técnicas de neuropotenciación. Descendientes directos de la acupuntura y de las técnicas fisicas de estimulación, son las más refinadas de estimulación eléctrica de diferentes componentes del sistema nervioso. Técnicas transcutáneas y por estimulación directa mediante electrodos implantados, se aplican a nivel de los nervios periféricos, médula espinal y cerebro, aquí tanto a nivel talámico como de la sustancia gris periacueductal. Aunque el conocimiento de las bases fisiológicas es muy fragmentario, la activación de sistemas inhibidores endógenos junto a fenómenos de interferencia, parecen estar implicados.
4.6. El bloqueo analgésico regional persigue el bloqueo a diferentes niveles de la transmisión de la señal nociva, de manera temporal o permanente; en el primer caso, se utilizan anestésicos locales o, a nivel medular, también drogas opiáceas. En ambos casos, y en la mayoría de las ocasiones, mediante bombas de infusión continua, preferentemente asistidas por ordenador y autocontroladas por el propio paciente. En caso de bloqueo permanente se habla de neurolisis, que no es más que la destrucción de partes definidas de las vías de transmisión nociceptiva mediante técnicas diferentes, no realmente quirúrgicas: sustancias químicas, como alcohol, fenol o glicerina; crioterapia, o laserterapia. El lugar de actuación varía desde los nervios periféricos espinales y médula espinal (neuralgias), a los gánglios simpáticos (causalgia), o la neuroadenolisis hipofisaria (dolor canceroso).
150 PEDRO GARCIA BARRENO
4.7. Neurocirugía. Las intervenciones neuroquirúrgicas ablativas representan el recurso último en el tratamiento de casos desesperados de dolor crónico resistente a todas las alternativas precedentes. Muy rara vez realizadas en la actualidad, pues el refinamiento tecnológico de las técnicas estereotáxicas de electroestimulación, criosondas, rayos laser o haces de radiofrecuencia, han desplazado las técnicas neuroquirúrgicas más ~gresivas. Las intervenciones a nivel periférico provocan la interrupción de las vías de transmisión, ningún estímulo nocivo alcanza los centros cerebrales; las intervenciones sobre el tálamo (talamotomía) controlan tanto la percepción del estímulo como la respuesta de sufrimiento que acompaña al dolor y a la enfermedad subyacente (normalmente cáncer). Las intervenciones sobre el lóbulo frontal, leucotomía prefrontal, y las variantes de ella derivadas -cingulomotomia, innominotomía, capsulotomía subcausada- conforman el conjunto de técnicas neuroquirúrgicas conocidas como psicocirugía, minimamente practicadas, si es que lo son, en la actualidad; no son efectivas en el control del dolor, pero disminuyen los componentes de depresión, ansiedad y alteraciones del comportamiento, sin que existan cambios marcados de la personalidad.
4.8. Los programas interdisciplinares de tratamiento del dolor (79, 80) que integran múltiples modalidades y áreas de conocimiento, han sido uno de los avances más importantes en el tratamiento actual de los pacientes que sufren de dolor crónico. La orientación interdisciplinar requiere, ante todo, un papel diferente del paciente; mientras que en las terapias específicas el paciente adopta una postura pasiva, permisiva, el tratamiento multidisciplinarlo le exige una participación activa; a la vez, los diversos especialistas han de actuar de manera coordinada. La integración del equipo terapéutico con el paciente consigue un 50% de resultados positivos, a la vez que mientras se mantienen en ellos, la totalidad de los enfermos disminuyen la necesidad de administración de analgésicos mayores y las rehospitalizaciones, a la vez que mejoran la capacidad de trabajo profesional así como su integración social.
s. Experimentación Animal
5.1 Investigaci6n nociceptiva en animales
Los animales exhiben ante el estímulo nociceptivo los mismos comportamientos motores que los humanos. Los modelos animales se utilizan tanto paraverlficar la efectividad de diversas modalidades terapéuticas, como para el estudio de los procesos implicados en la transmisión de las señales nociceptivas. En este último capítulo es interesante señalar el caso del terrler pit- bul/; el animal es excesivamente sensible a sus endorfinas, de tal manera que no sólo es casi insensible al dolor, sino que desarrolla dependencia a ellas; el animal busca, de manera continua, situaciones que le aseguran una dosis de estímulos que libere, y de esta manera asegure, un nivel adecuado
151 FIS10PATOLOGIA DEL DOLOR
del neuropéptido. Tales estudios mejoran, no cabe duda, la capacidad para reducir el dolor y el sufrimiento humano y, con ello, a mejorar la calidad de vida.
Sin embargo, los científicos implicados en el estudio del proceso nociceptivo en los animales se enfrentan con un dilema muy especial: necesitan aplicar estímulos para producir aquellas respuestas (sensaciones) que todas las recomendaciones éticas para la experimentación animal prohíben. Es importante el hecho de que muchos de los estudios exigen la utilización de animales sin anestesiar y, la mayoría de ellos, utilizan métodos en los que el animal no puede escapar ni evitar el estímulo nociceptivo, si bien tales estudios se realizan dentro de los estrictos límites que amparan los estudios clínicos en humanos; por ello, se admite que estas experiencias están en concordancia con la postura ética que obliga a que los animales de experimentación no pueden exponerse a un sufrimiento mayor al que los humanos pueden tolerar. Ante todo, debe tenerse en mente que la oportunidad de realizar experiencias de este tipo -y la totalidad de la investigación experimental con animales en general-, es un privilegio otorgado por nuestra sociedad; privilegio que exige la responsabilidad de proteger los derechos de los animales (81, 82).
Con todo, el dolor sigue planteando serios problemas, a la vez que señala los límites a los avances tanto del conocimiento como de la técnica. El reto, como señala García Baca en su Elogio a la Técnica, es la superación de tales límites; ¿cuántos podrá trascender? Como ha escrito Benz (83), la era en que el médico reclame la capacidad de aplicar los conocimientos de la actual biología y de la tecnología más vanguardista, no es futuro, ya está ahí. Pero en cualquier caso, en medio de su poderío, al hombre no le podrán quitar su dolorido sentir, que dirían, a una, Garcilaso y AzorÍn.
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